Лекции - Патофизиология (нарушения углеводнодного обмена)

0 наблюдается иногда у больных с опе-

- 14 -

рациями на ЖКТ. Гипогликемия выражена больше, чем у больных с

2идиопатической гипогликемией 0.

Считают, что гипогликемия у них обусловлена кишечными, а не панкреатическими дефектами.

Давно известно, что гипогликемия после еды может быть прояв­лением инсулиннезависимого СД (II типа, диабета взрослых).

У таких больных натощак уровень глюкозы находится в пределах нормы, но рано повышается вследствие недостаточной секреции инсу­лина и отмечается поздняя гиперинсулинемия.

Из других причин гипогликемию после еды наблюдали при ожире­нии, почечной глюкозурии и различных гормондефицитных состояниях.

2Индуцированные гипогликемии 0 возникают при:

1) передозировке инсулина и других ССП;

2) приеме алкоголя;

3) врожденных дефектах метаболизма.

Более подробно остановимся на 2 алкогольной гипогликемии 0 ввиду чрезвычайной распространенности ее этиологического фактора. Вна-

чале считалось, что гипогликемию может вызвать самогон и другие

суррогаты алкоголя, но впоследствии было доказано, что этот эф­фект присущ и чистому этанолу.

2Алкогольная гипогликемия 0 распространена среди пьющих, но мало или совсем не закусывающих лиц. Синдром развивается спустя 6-24 часа после алкогольного эксцесса и поэтому запах алкоголя может не ощущаться. 2 Алкогольная гипогликемия 0 приводит к коме без пред­шествующих адренергических симптомов, что затрудняет диагностику.

Механизм развития 2 алкогольной гипогликемии 0, вероятно, заклю­чается в уменьшении продуцирования глюкозы печени из-за угнетения

алкоголем глюконеогенеза (снижение использования лактата и алани­на).

Клинические проявления гипогликемии обусловлены двумя факто­рами: 1) снижением уровня глюкозы в головном мозге (нейрогликопе­ния); 2) стимуляцией симпатоадреналовой системы.

Почему именно клетки головного мозга наиболее чувствительны к гипогликемии? Они получают энергию за счет аэробного окисления глюкозы и не способны: 1) накапливать глюкозу в значительных ко­личествах; 2) синтезировать глюкозу; 3) метаболизировать другие субстраты, кроме глюкозы и кетоновых тел. Причем, последние удов­летворяют энергетические потребности мозга в незначительной сте-

- 15 -

пени; 4) извлекают в недостаточных количествах глюкозу из внекле­точной жидкости; инсулин не способствует поступлению глюкозы из внеклеточной жидкости в нейроны.

2Нейрогликопения 0 проявляется головной болью, утомляемостью, помрачением сознания, галлюцинациями, судорогами и комой. Судоро-

ги могут быть как местными, так и генерализованными. Кроме того

могут быть локальные нарушения ЦНС, такие, как гемиплегия и афа­зия.

2Симптомы адренергической стимуляции 0 включают сердцебиение, возбуждение, потливость, дрожь и чувство голода. Они появляются

раньше, чем все прочие, предупреждая о надвигающейся коме. Прис­туп можно оборвать, приняв глюкозу или углеводсодержащую пищу. Лечение гипогликемии заключается в замедленном введении 50-70 мл 40% р-ра глюкозы, можно повторно.

Гипогликемическую кому, безусловно, определяет нейрогликопе­ния. Если вспомнить классическое определение комы как "ареактив­ного состояния, при котором пробуждение субъекта невозможно", то становится понятной и такая формулировка этого состояния как "недостаточность мозга".

Состояние, связанное с повышением уровня глюкозы в плазме вы-

ше нормы называют 2 гипергликемией 0. Чаще всего это признак сахарно­го диабета, но вы должны помнить и о том, что гипергликемия может встречаться у больных с различными видами стрессов (обширные ожо­ги тела, сепсис и т.д.). Этот феномен определяется избыточной продукцией, а также снижением утилизации глюкозы, и является следствием взаимодействия инсулина и контринсулярных гормонов (таких, как глюкагон, катехоламины, СТГ и кортизол). Транзиторная гипергликемия может развиться у здоровых лиц после приема богатой углеводами пищи, или при внутривенном введении глюкозосодержащих растворов пациентам.

Но чаще всего гипергликемия сопровождает такое заболевание как сахарный диабет.

Первое упоминание о нем относится к 600 г до н.э.: "Когда врач находит у больного сладкую мочу, он считает, что болезнь не излечима". Свою лепту внесли в изучение сахарного диабета Цельс, Аретий и Авиценна, но только в 1877 году Лансерэ предположил су­ществование причинно-следственной связи между повреждением panc­reas и развитием диабета у человека.

- 16 -

В 1889 году фон Мерингом и Минковским получен эксперименталь­ный сахарный диабет у собаки после панкреатэктомии. В 1909 году де Мейер назвал гипотетический гормон островко Лангерганса "инсу­лином", а в 1921 году Бантинг и Бест открывают этот гормон у со­бак и становятся Нобелевскими лауреатами.

История изучения диабета, инсулина, его антагонистов, а также регуляции обмена веществ организма отражает по существу историю биологии и медицины.

2Сахарный диабет 0 представляет собой хроническое нарушение всех видов обмена веществ (преимущественно углеводного), обусловленное абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью и ха­рактеризующееся стойкой гипергликемией.

Сахарным диабетом страдают около 2% всего населения Земли и с каждым годом эта цифра увеличивается.

Примерно до 1950 года сахарный диабет считался единым заболе­ванием, наследуемым одинаково. Впоследствии эти представления бы­ли пересмотрены и в 1979 году принимается следующая классификация сахарного диабета:

21. 0 2Спонтанный сахарный диабет

- тип I, или инсулинозависимый (ювенильный), возникает в ре­зультате недостаточной секреции инсулина бета-клетками.

- тип II, или инсулинонезависимый (диабет взрослых), инсулиноп­леторический, обусловлен нечувствительностью клеток к инсулину. Инсулинорезистентность вызвана различными рецепторными и постре­цепторными нарушениями. Различают следующие группы собственно ре­цепторных нарушений:

1) 2количественные 0 нарушения рецепторов инсулина:

а) усиленная деградация

б) нарушение биосинтеза рецептора

2) 2 качественные 0нарушения рецептров инсулина:

а) нарушение фосфорилирования рецептора

б) ненормальная связь рецептора с гормоном

Пострецепторные формы подразумевают нарушения во внутрикле­точных звеньях реализации гормонального эффекта (начиная с инги­бирования аденилатциклазы и понижения содержания цАМФ).

22. Вторичный диабет

- заболевания поджелудочной железы (pancreatectomia, недоста­точность функции)

- 17 -

- гормональные нарушения: избыточная секреция контринсулярных гормонов (акромегалия, синдром Кушинга)

- лекарственный

- связанный со сложными генетическими синдромами (атаксия-теле­ангиэктазия и т.п.)

23. Нарушение толерантности к глюкозе 0 (латентный диабет)

24. Диабет беременных 0 (нарушение толерантности к глюкозе во время беременности).

В настоящее время и эта классификация перестала удовлетворять клиницистов, поскольку появились новые формы сахарного диабета, например, MODY-диабет (диабет взрослого типа типа у детей).

Не удалось обнаружить единого причинного фактора, который ле­жал бы в основе этиологии спонтанного диабета. Считают, что диа­бет представляет собой гетерогенную группу расстройств с различ­ной этиологией.

Основными идентифицированными факторами являются наследствен­ность, аутоиммунные процессы, вирусные инфекции и питание.

Подробное исследование монозиготных близнецов позволило обна­ружить интересный факт: если конкордантность по диабету II типа составляет 100 %, то среди лиц, заболевших до 45 лет, она не пре­вышает 50%.Таким образом, хотя эти высокие показатели подтвержда­ют роль генетического фактора, меньшая конкордантность у более молодых людей указывает и на значение факторов внешней среды.

Недавно было показано, что предрасположенность к диабету I типа связана с локусом HLA-D на коротком плече 6-й хромосомы. Этот участок обусловливает иммунологические реакции. Повреждение генов этой области создает предрасположенность к аутоиммунной деструкции бета-клеток, вызываемой факторами внешней среды, соче­тание которых в каждом отдельном случае может быть различным.

Можно утверждать, что генетические факторы играют роль в раз­витии всех клинических форм спонтанного диабета, но каждый из них характеризуется специфическим способом наследования.

У больных инсулинзависимым сахарным диабетом часто обнаружи­ваются антитела к белкам бета-клеток, что указывает на аутоиммун­ный компонент патогенеза заболевания. Эти антитела принадлежат к классу Ig G и являются органоспецифическими.

Особый интерес из потенциальных средовых факторов развития сахарного диабета представляют вирусные инфекции. Показано, что

- 18 -

бета-клетки могут избирательно поражаться бета-тропными вирусами

типа Коксаки, Кори, эпидемического паратита и т.д.), что под-

тверждается сезонными колебаниями частоты развития сахарного диа-

бета I типа, прямой передачей сахарного диабета от человека экс-

периментальным животным и гистоморфологической картиной на пос-

мертной аутопсии.

Еще в XIX обращали внимание на частое сочетание сахарного ди­абета и ожирения. Особенно эта связь характерна для диабета II типа. У генетически предрасположенных лиц с ограниченной способ­ностью секретировать инсулин развитие ожирения создает такие пот­ребности в гормоне, которые превышают секреторную способность бе­та-клеток и приводят к развитию сахарного диабета.

Насколько неоднородна этиологическая палитра сахарного диабе­та, настолько сложен и до сих пор до конца не изучен его патоге­нез.

Основой, вокруг развертываются все звенья сахарного диабета, является дефицит инсулина. Что же это за гормон и каковы его ос­новные функции в организме?

2Инсулин 0 - филогенетически очень древняя молекула. Инсулинопо­добные вещества обнаруживаются уже у бактерий и дрожжей, что дает основание предположить возраст инсулина не менее 500 млн. лет.

У человека инсулин состоит из 2-х полипептидных цепей, обоз­начаемых как А- и В-цепи, соединенные двумы дисульфидными мости­ками. Полная молекула содержит 51 аминокислоту с молекулярной массой 5800.

Инсулин синтезируется бета-клетками в виде одноцепочечного предшественника - 2 проинсулина 0, а тот, в свою очередь, из 2 препро-

2инсулина 0. Скорость секреции инсулина колеблется от 0.25 до 1.5 Ед/час.

К стимуляторам синтеза и секреции инсулина относятся: глюко­за,манноза, лейцин, СТГ, глюкагон. Адреналин ингибирует синтез инсулина.

В нормальных островках бета-клетки составляют 60%, аль­фа-клетки - 25% (глюкагон) и дельта-клетки - 10% (соматостатин). Островок Лангерганса представляет собой маленький орган (мини-ор­ган), все клетки которого координированно отвечают на стимулы извне и собственные паракринные влияния.

2Инсулин 0 и 2 его антагонисты 0, о которых уже говорилось, контро-

- 19 -

лируют все метаболические процессы, происходящие в печени, жиро­вой ткани и мышцах. Поговорим более подробно о тех нарушениях в обмене веществ, которые инициирует дефицит инсулина при сахарном диабете.

2Углеводный обмен 0: снижается способность печени утилизировать глюкозу, резко повышается гликогенолиз и глюконеогенез (последний

за счет активации цикла Кори, связывающего его с гликолизом),

снижается активность цикла Кребса и пентознофосфатного окисления

глюкозы, зато возрастает использование глюкозы в биосинтезе гли­копротеинов и сорбитоловом пути окисления. Последние представляют альтернативные пути метаболизма глюкозы, имеющие важное значение в патогенезе осложнений сахарного диабета, о чем мы поговорим позже.

2Жировой обмен 0: сахарный диабет сопровождается значительным "опустошением" жировых депо, т.е. активацией липолиза (процесс,

который контролируется инсулинзависимой липазой). В результате

может возникнуть вторичная гипертриглицеридемия. В печени увели­чивается содержание жиров, большую часть которых она способна окислять только до уровня ацетил-К 4о 0-А. Затем двухуглеродные фраг-

менты образуют ацетоуксусную, бета-оксимасляную кислоту и ацетон.

Эти вещества и носят собирательное название 2 кетоновых тел 0. При­сутствуя в избыточных количествах, они усугубляют метаболический

ацидоз, ацетон же способствует появлению у больного характерного фруктового запаха при дыхании. На фоне повышения продукции кето­новых тел увеличивается образование ТГ в печени, что приводит к ее жировой дистрофии. Образуемые в печени ацетоацетат и бета-ок­симасляная кислота попадают в кровь и циркулируют в отношении 1:3. Они подвергаются окислению в мышечной ткани и частично ути­лизируются клетками мозга как альтернативный глюкозе энергосубс­трат.

2Белковый обмен 0: снижается синтез белка и повышается его ката­болизм, прежде всего в инсулинчувствительных тканях (мышцах). Этот процесс сопровождается потерей организмом азота, а также вы­ходом К и других внутриклеточных ионов в кровь с последующей экс­крецией К с мочей.

Таким образом, дефицит инсулина характеризуется невозмож­ностью восстановления или увеличения запасов энергетических ве­ществ в организме при потреблении пищи.

- 20 -

Симптомы и признаки диабета можно разделить на три группы:

1) непосредственно связанные с повышением уровня глюкозы в плазме

(например,полидипсия и полиурия);

2) обусловленные специфическими отдаленными проявлениями диабета (микро- и макроангиопатии, нейропатии);

3) связанные с ускорением развития или повышенной предрасположен­ностью к патологическим процессам, встречающимся в общей попу­ляции (атеросклероз, кожные и мочевые инфекции).

Если гипергликемия выражена настолько, что приводит к посто­янной глюкозурии (50-300 г/сут), то появляются "поли" признаки диабета: полидипсия, полиурия, полифагия.

Резкие колебания глюкозы в крови могут вызывать "затуманива­ние" зрения из-за изменения содержания воды в хрусталике в ответ на изменение осмоляльности плазмы.

Как бы ни были тяжелы клинические симптомы сазарного диабета, большая часть смертельных осложнений связана с одним или несколь­кими поздними проявлениями сахарного диабета:

1) 2 макроангиопатиями 0 (атеросклероз сосудов мозга, сердца, почек или сосудов нижних конечностей);

2) 2 микроангиопатией 0 (капилляры почек или сетчатки глаза);

3) 2 нейропатией 0 - нарушением проводимости периферических и/или ве­гетативных нервов.

Атеросклероз у больных сахарным диабетом развивается раньше обычного. Более того, принято считать, что сахарный диабет сопро­вождается ускоренным старением организма. Предполагают, что ате­росклероз при этом может быть усилен по крайней мере тремя путями:

1) под действием избыточного количества СТГ может усиливаться пролиферация гладкомышечных клеток;

2) повышенный синтез тромбоксана способствуют адгезии тромбоцитов и выделению митогена;

3) при диабете как одно из проявлений характерной липемии повышен уровень ЛПНП и снижению содержания ЛПВП. В результате пагубный эффект ЛПНП усиливается.

Рядом с геном инсулина обнаружен участок ДНК, состоящий из 2500 пар оснований (U-аллель), который служит постоянным генети­ческим маркером предрасположенности к атеросклерозу не только при типе II, но при типе I, а также у лиц без диабета. Таким образом, предрасположенность к атеросклерозу может быть генетической и ре-

- 21 -

ализоваться у больных сахарным диабетом чаще, чем у лиц без него.

2Микроангиопатии 0 при сахарном диабете чаще всего проявляются поражениями капилляров почек и сетчатки глаза. Поражение почек

(синдром Киммелстила-Уилсона) при сахарном диабете является осно­вной причиной смерти молодых лиц. Диабетическая ретинопатия в настоящее время в США является одной из ведущих причин слепоты (85%).

В основе этих состояний лежат биохимические изменения при са­харном диабете. Базальная мембрана клубочков при сахарном диабете содержит избыточное количество гликопротеинов. Более того, в поч­ках возрастает активность фермента глюкозилтрансферазы, ответс­твенной за модификацию гликопротеинов. Избыточное гликозилирова­ние белков (гемоглобина, альбумина и других) приводит к их повы­шенному отложению в микроциркуляторном русле, что и проявляется в виде микроангиопатии.

2Диабетическая нейропатия 0 может затрагивать деятельность прак­тически любой системы организма и имитирует многочисленные невро­логические заболевания. В процесс могут вовлекаться чувствитель­ные, двигательные и вегетативные нервы. Нейропатия может проте­кать с демиелизацией волокон или без нее. Вегетативная дисфункция при сахарном диабете, как правило, проявляется постуральной гипо­тензией, импотенцией, нарушениями функции ЖКТ и т.д.

На сегодняшний день можно только предположительно назвать па­тогенетические механизмы, определяющие развитие этого вида ослож­нений.

Несомненно, что свой вклад вносит 2 сорбитоловый 0 путь метабо­лизма глюкозы:

1) глюкоза _ 5 альдозоредуктаза . 0 сорбитол + НАДФ

2) сорбитол _ 5 сорбитолдегидро . 0 фруктоза + НАД 5. 0Н Интенсивность этого пути определяется доступностью глюкозы.

Таким образом, гипергликемия активирует эту реакцию, что приводит к накоплению сорбитола и фруктозы и тем самым к осмотическим сдвигам во внутриклеточной среде.

Последнее сопровождается гипоксией нервных клеток и нарушени­ем их функции.

Нарушение нервной проводимости при сахарном диабете может быть связано со снижением уровня миоинозитола в нервной ткани. Это циклический гекситол, синтезируемый в нервной ткани из глюко-

- 22 -

зы и необходимый для синтеза фосфолипидов клеточной мембраны.

Показано, что при сахарном диабете нарушается 2 аксоплазмати- 2ческий ток 0, т.е. транспорт белков и нейромедиаторов из тела клет-

ки по аксонам различной длинны.

Общая черта всех описанных нарушений - их исчезновение в ус­ловиях лечения сахарного диабета, по крайней мере, до развития макроморфологических изменений.

Осложнение сахарного диабета, требующее немедленной помощи и точной диагностики - 2 диабетическая кома 0. В зависимости от того,

какой метаболический компонент сахарного диабета ее определяет,

различают кетоацидотическую, гиперосмоляльную и лактацидемическую

кому.

2Кетоацидотическая кома 0 - возникает при накоплении большого количества кетоновых тел (до 3-5 ммоль/л) в крови, а затем и в

моче. Плазменная гипергликемия вызывает осмодиурез, дегидратацию,

вторичную гипоNа- и гипоКемию. У больных развивается дыхание типа

Куссмауля, гипотензия и ацидоз, от больного пахнет ацетоном. По-

тери воды составляют иногда 5-8 л, Nа 5+ 0 и К 5+ 0 - по 300-500 ммоль.

Гиперосмолярный синдром способствует отеку мозга. Сахар в крови повышается до 22-55 ммоль/л, в моче - 220-250 ммоль/л. Довольно быстро развивается депрессия ЦНС. При тяжелом кетоацидозе больные приобретают резистентность к инсулину. По-видимому, это обуслов­лено различными причинами, а именно: 1) высоким уровнем СЖК в крови; 2) высокими концентрациями антагонистов инсулина; 3) самим ацидозом.

Некоторые исследователи считают, что основной причиной инсу­линорезистентность в этих условиях служат сами ионы Н 5+ 0. Ацидоз

препятствует действию инсулина, нарушая гормон-рецепторные взаи­модействия на мембране, а также угнетает гликолиз на этаже фос­фофруктокиназы.

2Гиперосмолярная кома без кетоза 0 возникает за счет гиперглике­мии (выше 325-350 мосмоль/кг) и гипернатриемии, которая возникает вследствие неравномерной потери Nа и воды при глюкозурии. Этот вид комы проявляется беспокойством больного, делирием, мышечной гипертонией, судорогами. Смертность при этом виде комы около 40%. Наблюдается выраженный осмодиурез, глюкозурия, глюкоза в плазме увеличивается до 30-100 ммоль/л. Не сопровождается кетозом, пос­кольку наблюдается только у больных с частично сохранившимся ост-

- 23 -

ровковым аппаратом. При этом сохранившееся количеством бета-кле­ток обеспечивает выделение некоторого количество инсулина, доста­точного для торможения липолиза и предупреждения кетоза.

2Лактацидемическая кома 0 может возникать как больных с сахарным диабетом, так и без него, при других заболеваниях. При сахарном диабете лактацидоз может возникать: 1) в сочетении с кетозом; 2) в сочетании с гиперосмоляльной комой без кетоза (у 40-60% боль­ных); 3) как спонтанное нарушение обмена веществ; 4) в связи с недостаточностью кровоснабжения тканей вследствие кардиогенного, гиповолемического или септического шока.

Из-за нарушения ресинтеза гликогена из лактата и затруднением его метаболизма в цикле ТКК, содержание молочной кислоты возрас­тает в 1,5-2 раза. Клинически это проявляется глубоким затрудне­нным дыханием, дегидратацией, болями в животе.

2О гипогликемической коме 0 мы уже говорили.

Подводя итог нашей лекции, следует сказать, что нарушение ме­таболизма углеводов, помимо собственно нозологических форм, встречается практически при любой, казалось бы, никак не связан­ной с этим, патологии. Прошли времена, когда начинающему студенту можно было сказать: "Вот те физиологические факты, которые вы должны знать, чтобы стать врачом". Современная медицина содержит больше вопросов, нежели ответов. Ваша задача - интегрировать для себя основные постулаты патофизиологии и клинических дисциплин, ни одна из которых не может существовать без связи с метаболиз­мом.




8-09-2015, 21:32

Страницы: 1 2
Разделы сайта