2. Курареподобные препараты
2.1 Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Ещё в середине прошлого столетия было установлено, что вызываемое при помощи кураре обездвижение зависит от прекращения передачи возбуждения с двигательных нервов на мышцы (Клод Бернар, Е. В. Пеликан). [3),стр.257] В настоящее время это действие кураре рассматривается как результат блокирования н-холинорецепторов скелетных мышц. Это лишает их возможности взаимодействовать с ацетилхолином, являющимся медиатором нервного возбуждения, образующимся в окончаниях двигательных нервов. В качестве мышечных релаксантов применяют так же синтетические соединения, алкалоиды и их производные.
Разные миорелаксанты обладают различным механизмом действия, и в связи с особенностями влияния на процесс синаптической передачи их делят на две основные группы.
А. Недеполяризующие (антидеполяризующие) миорелаксанты (пахикураре).
К ним относятся d -тубокурарин, диплацин, квалидил, анатруксоний и другие препараты, являющиеся антагонистами ацетилхолина. Они парализуют нервномышечную передачу вследствие того, что уменьшают чувствительность н-холинорецепторов синаптической области к ацетилхолину и тем самым исключают возможность деполяризации концевой пластинки и возбуждения мышечного волокна. Соединения этой группы являются истинными курареподобными веществами.
Фармакологическими антагонистами этих соединений являются антихолинэстеразные вещества: угнетая в соответствующих дозах активность холинэстеразы, они приводят к накоплению в области синапсов ацетилхолина, который с повышением концентрации ослабляет взаимодействие курареподобных веществ с н-холинорецепторами и восстанавливает нервно-мышечную проводимость.
Б. Деполяризующие препараты (лептокураре) вызывают мышечное расслабление, оказывая холиномиметическое действие, сопровождающееся стойкой деполяризацией, то есть действуя подобно тому, как действуют избыточные количества ацетилхолина, что так же нарушает проведение возбуждения с нерва на мышцу. Препараты этой группы относительно быстро гидролизуются холинэстеразой и при однократном введении оказывают кратковременное действие. Представителем этой группы явля ется дитилин . Отдельны миорелаксанты могут оказывать смешанное действие антидеполяризующее и деполяризующее.
2.2 Показания к назначению курареподобных препаратов
Диплацин, тубокурарин и другие антидеполяризующие миорелаксанты применяют главным образом в анестезиологии в качестве миорелаксанта, вызывающего длительное расслабление мускулатуры во время операции и выключение произвольного дыхания.
В ортопедии иногда пользуются тубокурарином для расслабления мускулатуры при репозиции отломков, вправлении сложных вывихов и т.п. В психиатрической практике иногда применяют тубокурарин для предупреждения травматических повреждений при судорожной терапии шизофрении. Диплацин может применяться для уменьшения или снятия судорог при комплексной терапии столбняка. [3), стр. 260]
Мелликтин, в отличие от других антидеполяризующих миорелаксантов, оказывает блокирующее влияние на нервно-мышечную проводимость при приёме внутрь. В связи с этим препарат применяется для понижения мышечного тонуса при пирамидной недостаточности сосудистого и воспалительного происхождения, постэнцефалитическом паркинсонизме и болезни Паркинсона, болезни Литтля, арахноэнцефалите и спинальном арахноидите, а так же при других заболеваниях пирамидного и экстрапирамидного характера, сопровождающихся повышением мышечного тонуса и расстройствами двигательных функций.
Дитилин, который относится к деполяризующим миорелаксантам, при введении позволяет создавать контролируемую и управляемую релаксацию мышц. Благодаря своим свойствам, главными показаниями к применению этого препарата являются интубация трахеи, эндоскопические процедуры (бронхоскопия, эзофагоскопия, цистоскопия), кратковременные операции (наложение швов на брюшную стенку, вправление костных отломков и вывихов и др.). При соответствующей дозе и повторном введении дитилин можен применяться и для более длительных операций, однако для продолжительного расслабления мускулатуры обычно применяют антидеполяризующие миорелаксанты, которые вводят после предварительной интубации трахеи на фоне дитилина. Кроме того, препарат может быть так же использован для устранения судорог при столбняке.
2.3 Фармакокинетика и режим дозирования препаратов
По химическому строению d -Тубокурарин, диплацин, дитилин и другие являются бесчетвертичными аммониевыми соединениями ; характерным для них является наличие двух ониевых групп. В процессе поисков курареподобных веществ было установлено, что курареподобной активностью могут обладать и третичные амины. Из растений разных видов живокости (Delphinium), сем. лютиковых (Ranunculaceae)выделены алкалоиды (кондельфин, метилликаконитин и др.), являющиеся третичными основаниями , но обладающие выраженными курареподобными свойствами.
Основным представителем группы недеполяризующих мышечных релаксантов является тубокурарин-хлорид ( Tubocurarini chloridum ) . Выпускается в ампулах по 1,5 мл 1 % раствора для внутривенного введения, относится к списку А. Действие препарата развивается постепенно; обычно релаксация мышц начинается через 1 – 1½ мин, а максимум действия наступает через 3 – 4 мин. Дозы тубокурарина, так же как и других миорелаксантов, зависят от применяемого наркоза. При применении закиси азота внутривенное введение его в дозе 0,4 – 0,5 мг/кг вызывает полное мышечное расслабление и апноэ продолжительностью 20 – 25 мин. Удовлетворительное расслабление мышц брюшного пресса и конечностей продолжается в течение 20 – 30 мин после появления спонтанного дыхания. Если требуется более длительное действие, вводят тубокурарин повторно, при этом в связи со способностью к кумуляции каждая последующая доза должна быть в 1½ - 2 раза меньше предыдущей. Обычно для операции, продолжающейся 2 – 2½ часа, расходуется 40 – 45 мг препарата. При эфирном наркозе первоначальная доза тубокурарина составляет 0,25 – 0,4 мг/кг.
Диплацин ( Diplacinum ) – антидеполяризующий миорелаксант, сходный по механизму своего действия с тубокурарином. Относится к списку А и выпускается в ампулах по 5 мл 2 % расствора, который вводят внутривенно. При введении в дозе 1,5 – 2 мг/кг расслабляет мускулатуру конечностей и брюшного пресса без выключения самостоятельного дыхания. При дозе 4 – 5 мг/кг вызывает через 4 – 5 мин полное расслабление мускулатуры и апноэ продолжительностью 20 – 30 миную. После восстановления самостоятельного дыхания некоторое время ещё сохраняется расслабление мускулатуры брюшного пресса и конечностей. При необходимости удлинения эффекта вводят диплацин повторно, уменьшая дозу до ⅔ - ½ первоначальной. Всего за операцию длительностью 1½ - 2 часа расходуется 400 – 700 мг препарата (20 – 35 мл 2 % раствора). При эфирном и фторотановом наркозе доза диплацина может быть увеличена.
Квалидил ( Qualidilum ) относится к списку А и выпускается в ампулах по 1; 2 и 5 мл 2% раствора. Вводится препарат внутривенно. В дозе 1 мг/кг препарат вызывает релаксацию мускулатуры, продолжающуюся около 10 мин, с некоторым угнетением дыхания. Дозы 1,2 – 1,5 мг/кг вызывают миорелаксацию, продолжающуюся 15 – 20 мин, при этом у части больных наступает апноэ на 4 – 5 мин. Обычно эту дозу применяют в случаях, когда интубацию трахеи делают, используя дитилин. Полное расслабление мускулатуры наступает при дозах 1,8 – 2 мг/кг; апноэ при этом продолжается в среднем 17 – 25 мин. При дозе 2 мг/кг мышцы начинают расслабляться через 1½ - 2 мин, а апноэ и полная миорелаксация наступают через 2½ - 4 мин. [3), стр.261] Выход из состояния кураризации происходит постепенно: после появления самостоятельного дыхания релаксация мускулатуры сохраняется в течение 15 – 20 мин; через 25- 30 мин мышечный тонус и дыхание обычно полностью восстанавливаются. При необходимости удлинить действие квалидила вводят его повторно, уменьшая последующие дозы в 1½ - 2 раза. В общей сложности на операцию продолжительностью 1½ - 2 часа расходуется 20- - 220 мг препарата.
Мелликтин ( Melliktinum ) по химическому строению относится к третичным основаниям, выпускается в таблетках по 0,02 г (20 мг) и относится к списку А. Это один из немногих курареподобных препаратов, назначаемый внутрь. Принимают его по 0,02 г начиная с 1 раза и до 5 раз в день. Курс лечения от 3 недель до 2 мес. После 3 – 4 месячного перерыва курс лечения повторяют.
Как уже отмечалось к деполяризующим мышечным релаксантам относится дитилин ( Dithylinum ) Препарат относитя к списку А и выпускается в виде 2 % раствора в ампулах по 5 или 10 мл. Аналогичные дихлориды и дибромиды выпускаются под названиями: Листенон, Мио-релаксин, Бревидил М, Сукцинал и др . По химическому строению дитилин может рассматриваться как удвоенная молекула ацетилхолина (диацетилхолин). Он является основным представителем деполяризующих миорелаксантов. При внутривенном введении нарушает проведение нервно-мышечного возбуждения и вызывает расслабление скелетных мышц. Препарат оказывает быстрое и кратковременное действие; кумулятивным эффектом не обладает. Для длительного расслабления мышц необходимо повторное введение препарата. Быстрое наступление эффекта и последующее быстрое восстановление тонуса мышц позволяют создавать контролируемую и управляемую релаксацию мышц. Водят дитилин внутривенно. Для интубации и для полного расслабления скелетных и дыхательных мышц во время операции вводят препарат в дозе 1,5 – 2 мг/кг. Для длительного расслабления мускулатуры в течение всей операции можно вводить препарат фракционно через 5 –7 мин по 0,5 – 1 мк/кг. Повторные дозы дитилина действуют более продолжительно.
2.4 Противопоказания и побочные эффекты
Абсолютным противопоказанием для назначения миорелаксантов является миастения. Исключение составляет дитилин, фармакологические свойства которого позволяют применять его у таких больных.
Применение дитилина противопоказано у детей грудного возраста и при глаукоме (возможно резкое повышение внутриглазного давления).
Практически все препараты этой группы следует с осторожностью применять при заболеваниях печени и почек, кахексии, беременности (препараты проникают через плацентарный барьер), а так же в пожилом и старческом возрасте . Некоторые препараты (квалидил, мелликтин, анатруксоний) следует с осторожностью применять у больных с сердечно-сосудистыми расстройствами.
Необходимо помнить, что применение миорелаксантов допустимо только при наличии условий для интубации трахеи и искусственной вентиляции лёгких. При применении дитилина в малых дозах обычно самостоятельное дыхание может сохраняться, однако и в этих случаях необходимо иметь наготове все приспособления для искусственного дыхания. Кроме того, следует учитывать, что в отдельных случаях может быть повышенная чувствительность к дитилину с длительным угнетением дыхания, что может быть связано с генетически обусловленным нарушением образования холинэстеразы. Причиной пролонгации действия препарата может являться также гипокалиемия.
Антагонистами антидеполяризующих миорелаксантов являются прозерин и галантамин, которые вводят вместе с атропином. При осложнениях, связанных с повышенной чувствительностью к препарату или передозировкой препарата следует назначить кислород и медленно ввести в вену 0,5 – 1 мл 0,05 % раствора прозерина вместе с атропином (0,5 – 1 мл 0,1 % раствора). [3),стр.266] В отношении деполяризующего действия дитилина прозерин и другие антихолинэстеразные препараты не являются антагонистами, а наоборот, подавляя активность холинэстеразы, они удлиняют и усиливают его действие. В связи с этим при осложнениях на введение дитилина (длительное угнетение дыхания) прибегают к искусственному дыханию, а при необходимости переливают кровь, вводя таким образом содержащуюся в ней холинэстеразу. Кроме того, особенностью является то, что в больших дозах дитилин может вызвать «двойной блок», когда после деполяризующего действия развивается антидеполяризующий эффект. Поэтому, если после последней инъекции дитилина мышечная релаксация длительно (в течение 25 – 30 мин) непроходит и дыхание полностью не восстанавливается, прибегают к введению прозерина на фоне предварительного введения атропина (см. выше).
Таким образом, курареподобные препараты относятся к группе сильнодействующих веществ и имеют строго ограниченное применение в анестезиологической практике.
Заключение
Основными показаниями к применению препаратов группы ганглиоблокаторов являются: купирование гипертонических кризов, управляемая гипотония (операции на мозге, поджелудочной железе, селезёнке, лёгких с разделением массивных сращений, удаление сильно васкуляризованных опухолей и т.д.), отёк лёгких, острый отёк мозга. Иногда их используют при язвенной болезни желудка, спазмах кишечника, желчных путей, почечной колике. Пахикарпин может применяться для стимулирующего влияния на сократительную деятельность матки. Противопоказаны они при гипотонии различного происхождения, нарушенной функции печени и почек, некомпенсированной кровопотере, кровоизлиянии в мозг, декомпенсации сердечной деятельности и дегенеративных изменениях в центральной нервной системе. [2) стр.29]
Курареподобные средства показаны при интубации трахеи, эндоскопических процедурах, интубационном наркозе при обширных хирургических вмешательствах, репозиции костных отломков, вправлении вывихов, лечении столбняка. Мелликтин используют при заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса (спастичности) и расстройствах двигательных функций (постэнцефалитический паркинсонизм, арахноэнцефалит и др.) [2) стр.30] Недеполяризующие миорелаксанты противопоказаны при миастении. С осторожностью их применяют при сердечно-сосудистых расстройствах, беременности, нарушении функции печени и почек, глаукоме.
Изучив лекарственны препараты представленных выше групп можно сделать вывод, что перечень показаний для их назначения очень специфичен и в основном ограничен анестезиологической практикой и проведением реанимационных мероприятий. Несмотря на то, что лишь третичные амины представляется возможным применять для лечения внутренних болезней, и они не всегда являются препаратами выбора. Это объясняется наличием у курареподобных и ганглиоблокирующих средств значительных противопоказаний и побочных эффектов, а так же появлением на фармацевтическом рынке большого числа эффективных препаратов других групп, действующих более избирательно.
Список использованной литературы:
1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Уч/ Науч. Ред. А.З Байчурина. – 2 изд., перераб. и доп. – М: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 528 с.
2. Курбат Н.М., Станкевич П.Б. Рецептурный справочник врача. – 3-е изд., стереотип. – Мн.: Выш. шк., 1998. – 495 с.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2-х томах. Т.1. – 10-е изд. стер. – М: Медицина, 1985. – 624 с.
8-09-2015, 21:56