2. Фармакодинамические свойства
2. 1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Фелодипин (рис.2) является селективным к сосудам дигидропиридиновым блокатором кальциевых каналов, который снижает артериальное давление путем уменьшения периферического сопротивления сосудов. Как и другие представители этого класса фелодипин ингибирует проникновение через мембрану внеклеточного кальция. Препарат селективно расширяет соматические, но не легочные, артериолы, и не влияет на венозные сосуды. Фелодипин также селективен к гладкой мускулатуре сосудов, помимо ткани миокарда, и поэтому в терапевтических дозах не оказывает прямого воздействия на сократительную функцию сердца или проводимость [5, 7, 8, 9].
Рис. 2. Структурная формула фелодипина и метопролола
 |
|
Фелодипин ER
 |
Метопролол CR / ZOK
Метопролол (рис.2) является кардиоселективным β-блокатором, преимущественно действующим на β1-адренорецепторы сердца, а не на β2-адренорецепторы периферических сосудов и бронхов. Препарату не свойственна симпатомиметическая активность (частичная агонистическая активность) и он, но существу, не обладает мембраностабилизирующими свойствами. Конкурентный антагонизм β-адренорецепторов, вызванный метопрололом, оказывает отрицательное хронотропное воздействие на сердце, приводящее в результате к снижению сердечного выброса и систолического АД (САД) [6].
2.2. ГЕМОДИНАМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Терапевтические дозы пролонгированного высвобождения (ЕR) фелодипина или регулируемого высвобождения метопролола (СD/ZОК) дают стабильное 24-часовое снижение САД и диастолического АД (ДАД) у больных гипертензией [5,6]. При использовании комбинации препаратов величина снижения давления больше.
Также отмечается снижение общего периферического сопротивления сосудов без изменения сердечного выброса [10] и не сопровождаемое ортостатической гипотензией [11].
Комбинированное воздействие фелодипина и метопролола на гемодинамические свойства может дать дополнительный положительный эффект по сравнению с монотерапией каждым из препаратов в отдельности (табл. 4). Например, рефлекторная тахикардия, вызываемая фелодипином, может быть предотвращена метопрололом, а снижению сердечного выброса вследствие приема метопролола может препятствовать фелодипин.
Потенциальное увеличение периферического сопротивления сосудов, вызываемое β -блокаторами, может быть легко компенсировано воздействием на этот параметр блокаторов кальциевых каналов [9].
Таблица 4. Фармакодинамические свойства фелодипина
и метопролола, индивидуально и в комбинации
| Параметр | Фелодипин | Метопролол | Фелодипин/метопролол |
| Гемодинамическое действие | |||
| Артериальное давление | ↓ | ↓ | ↓↓ |
| Частота сердечных сокращений | (остр. пер.) ↑ = | ↓ | ↓ = |
| Периферическое сосудов сопротивление | ↓ | ↑ = | ↓ |
| Сердечный выброс | ↑ | ↓ | = |
| Действие на почки | |||
| Активность ренина плазмы | ↑ | ↓ | = |
| Уровень альдостерона плазмы | ↑ | = | = |
| Уровень ПНП плазмы | ↓ | = | ↓ |
| Гипертрофия сердца | |||
| Масса левого желудочка | ↓ | ↓ | ↓ |
| ПНП-предсердный натриуретический пентид; ↑ - увеличение; ↓ - уменьшение; = -без изменений | |||
2.3. ДЕЙСТВИЕ НА ПОЧКИ
Длительная антигипертензивная терапия β-блокаторами и диуретиками может привести либо к незначительному ослаблению функции почек, либо не вызвать в них никаких функциональных изменений. А блокаторы кальциевых каналов способны даже улучшить функцию почек на ранней стадии гипертензии. Дополнительное назначение фелодипина больным гипертензией, принимавших β-блокаторы (включая метопролол), способствует нормализации функции почек. Через 6 недель совместной терапии наблюдалось увеличение скорости клубочковой фильтрации, возрастание объема плазмы почек и снижение сопротивления сосудов почек; эти изменения сохранились через 1 год после проведенного курса лечения [15]. При применении каждого из препаратов в отдельности у больных гипертензией также снижается содержание микроальбумина в моче, что, однако, не ведет к изменению скорости клубочковой фильтрации или объема плазмы почек [16].
Наблюдаемые изменения в гормонах-регуляторах объема (активность ренина плазмы, альдостерона и предсердного натрийуретического пептида) не противоречили ранее отмеченному прямому натриуретическому-диуретическому воздействию фелодипина и высвобождению ренина при терапии метотопрололом (табл. 4) [12]. Блокаторы кальциевых каналов обычно более эффективны для больных с низким уровнем ренина плазмы, что часто встречается у взрослых или представителей черной расы, в то время как β-блокаторы приносят большую пользу пациентам с высоким уровнем ренина, что характерно для молодых людей и выходцев с Кавказа [9].
2.4. ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТА ПРИ ГИПЕРТРОФИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА
Эссенциальная гипертензия приводит к развитию гипертрофических изменений миокарда. Гипертрофия левого желудочка является независимым фактором риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. Успешная антигипертензивная терапия должна вести к некоторому регрессу этих структурных изменений [14].
Мета анализ 109 исследований показал, что β - блокаторы (включая метопролол) и блокаторы кальциевых каналов дают сходное снижение массы миокарда левого желудочка (8 и 8,5% соответственно) (табл. 4) [13]. Толщина задней стенки левого желудочка и перегородки в значительной и сходной степени уменьшалась у 72% пациентов в результате лечения фелодипином ЕR от 10 до 40 мг/день или при комбинированной терапии фелодипином 10-20 мг/день и метопрололом 100-200 мг/день в течение 9 месяцев [14]. Однако, абсолютной корреляции между снижением ДАД ниже 95 мм рт. ст. и сокращением массы левого желудочка не наблюдалось [14].
2.5. ДРУГИЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ
Больным сахарным диабетом 1 типа обычно более показаны β1-селективные агенты, такие как метопролол, чем неселективные β-блокаторы, поскольку вероятность того, что они замедлят восстановление сахара в крови и замаскируют первые симптомы гипогликемии, для первого рода препаратов ниже [6]. Существуют противоречивые данные о том, что блокаторы кальциевых каналов либо ослабляют, либо улучшают или вовсе не влияют на толерантность к глюкозе [17]. Предварительные факты дают основание полагать, что фелодипин, вероятно, оказывает меньшее воздействие на толерантность к глюкозе, чем метопролол. Однако, ни один из препаратов, по-видимому, не приводит к нормализации толерантности к глюкозе [14].
3. Фармакокинетические свойства
Совместное применение фелодипина и метопролола не дает существенных клинически значимых изменений фармакологических параметров [максимальная концентрация в плазме (Сmax), минимальная концентрация в плазме (Сmin), время достижения Сmax (tmax), площадь под кривой временной зависимости концентрации плазмы (AUC) и конечный период полувыведения (t 1/2)] каждого из препаратов [18].
Конструкция комбинированной таблетки фелодипин/метопролола с контролируемым высвобождением препаратов основана на принципах, используемых для монопрепаратов, а именно, фелодипина ЕR и метопролола СR/ZОК, гарантируя тем самым, что фармакокинетические свойства препаратов в комбинированной форме идентичны свойствам составляющих ее препаратов.
Каждая комбинированная таблетка содержит более 800 пилюль метопролола, помещенных внутри гидрофильной гель-образующей матрицы, содержащей фелодипин. Под действием гастроэнтерических жидкостей на поверхности таблетки образуется слой геля. Этот слой постепенно размывается, высвобождая фелодипин и пилюли метопролола. Полное разрушение таблетки с заранее предопределенной скоростью гарантирует высвобождение всего содержащегося в ней фелодипина.
С другой стороны, пролонгированное высвобождение метопролола контролируется полимерной мембраной, которая окружает каждую пилюлю; растворенное лекарство медленно высвобождается по мере проникновения жидкости через мембрану (рис.3) [9, 19].
3.1. ФЕЛОДИПИН
При оральном приеме фелодипин (в виде пролонгированной (ЕR) формы) полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта; по сравнению с традиционными лекарственными формами препарат с контролируемым высвобождением активного вещества обладает более низким значением Сmах и существенно замедленным tmах. Пища оказывает небольшое влияние на биодоступность и скорость всасывания фелодипина ЕR. Лишь 15-25% дозы системно доступно вследствие экстенсивной первой фазы метаболизма. При введении в виде обычной таблетки или микстуры препарат обладает конечным объемом распределения (Vд), равным 10л/кг. Однако в препарате с контролируемым высвобождением активной формы фазы всасывания и распределения нельзя выделить, поскольку они длятся свыше 12 часов. Фелодипин активно связывается с белками плазмы (>99%) [5].
Практически весь фелодипин преобразуется в ходе обмена веществ. На первой стадии метаболизма под действием микросомальных цитохромных ферментов печени Р-450 образуется пиридиновый аналог. Последующая трансформация, главным образом в результате окисления, приводит к образованию 10 инактивированных метаболитов, которые выводятся из организма, в основном, с мочой. Среднее значение t 1/2 для фелодипина лежит в пределах от 11 до 17 часов [5].
Рис.3. Механизм высвобождения препаратов из комбинированной таблетки фелодипин/метопролола с контролируемым высвобождением доз.
Фелодипин в
гель-образующей матрице
Пилюли метопролола
 |
Образование слоя геля после
контакта с желудочным соком
 |
Высвобождение пилюль метопролола
и субстанции фелодипина
по мере размывания геля
 |
Полимерная мембрана
 |
Ядрышко метопролола
 |
Проникновение желудочных
соков через мембрану
 |
 |
Растворенный метопролол
 |
 |
||
|
|||
 |
 |
|
 |
 |
Высвобождение раствора препарата через мембрану
3.2. МЕТОПРОЛОЛ
Более 95% оральной дозы стандартной лекарственной формы метопролола всасывается из желудочно-кишечного тракта; вследствие активной первой фазы метаболизма лишь 50% дозы является системно доступной. С другой стороны, системная доступность лекарственной формы метопролола с контролируемым высвобождением активного вещества примерно на 20-30% ниже, чем у стандартной лекарственной формы.
Это связано с более активным предсистемным расщеплением метопролола печенью, который медленно высвобождается из лекарственной формы с контролируемым высвобождением активного вещества. Как и в случае с фелодипином ЕR, лекарственная форма с контролируемым высвобождением метопролола обладает более низким Сmах и более длительным tmах, чем стандартная лекарственная форма. Совместный с лекарством прием пищи оказывает минимальное воздействие на фармакокинетическую картину лекарственной формы с контролируемым высвобождением метопролола. Vd метопролола составляет 6 л/кг; примерно 12% препарата связывается с сывороточным альбумином [6].
Метопролол активно преобразуется в ходе обмена веществ, в первую очередь по трем основным окислительным путями, с получением 4 метаболитов, не обладающих заметной фармакологической активностью. Лишь 5% орально введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде [6, 21].
3.3 КОНТРОЛИРУЕМОЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ФЕЛОДИПИНА, МЕТОПРОЛОЛА И КОМБИНАЦИИ ФЕЛОДИПИН/МЕТОПРОЛОЛА
Постоянное высвобождение индивидуальных компонентов из комбинированной таблетки гарантирует, что терапевтические концентрации как фелодипина, так и метопролола, сохраняются в организме в течение 24 часов после приема препарата [9,19].
Хотя оба компонента проявляют идентичные профили скорости высвобождения, в первые несколько часов после введения препарата высвобождение метопролола из комбинированной лекарственной формы происходит медленнее [19]. Высвобождение лекарства из комбинированной таблетки не зависит от кислотности желудка. Пища оказывает незначительное влияние на биодоступность лекарственной формы с фиксированным высвобождением доз [19].
Фелодипин и метопролол обладают сходными фармакокинетическими профилями как при введении в виде монопрепарата с контролируемым высвобождением активного вещества, так и в виде комбинации фиксированных доз (табл. 5). Коэффициент максимального размаха был рассчитан для фелодипина и метопролола (принимаемых вместе) у пациентов с легкой и средней формой гипертензии. Он составлял 84 и 65% для САД и ДАД, соответственно, указывая на то, что 84 и 65% максимального антигипертензивного эффекта сохраняется в конце курса лечения [9, 22]. Эти значения повышают минимальный коэффициент размаха на 50%, рекомендуемый Министерством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США для антигипертензивных препаратов, принимаемых один раз в день [23].
Таблица 5. Среднее значение фармакокинетических параметров после многократного приема добровольцами (п=12) дневной дозы фелодипина Е R 10мг, метопролола СR/ Z ОК 100мг и фелодипин/метопролола 10/100мг добровольцами (п=12) [19].
| Cmax (нмоль/л) | Cmin (нмоль/л) | ППК (нмоль хчас/л) | |
| Фелодипин | |||
| Фелодипин ER | 7,9 | 2,0 | 93* |
| Фелодипин/метопролол | 8,8 | 2,2 | 105 |
| Метопролол | |||
| Метопролол CR/ZOK | 159 | 95 | 2949* |
| Фелодипин/метопролол | 169 | 89 | 3363 |
| ППК = площадь под кривой зависимости концентрации от времени; Сmax=максимальная концентрация в плазме; С min =минимальная концентрация в плазме; CR/ZOK =контролируемое высвобождение/кинетика нулевого порядка; ER =пролонгированное высвобождение; *р>0,05 в сравнении с фелодипин/метопрололом. | |||
4. Фармакоэкономические характеристики
Ретроспективный фармакоэкономический анализ, проведенный в Швеции, (см. показатели эффективности в табл. 6) показал, что для лечения легкой и средней формы эссенциальной гипертензии фелодипин/метопролол более экономически выгоден, чем эналаприл [44]. Общая стоимость (средняя стоимость препарата + медицинское обслуживание на пациента) 6-ти недельного курса была примерно одинаковой в обеих группах [2379 шведских крон для фелодипин/ метопролола и 2360 шведских крон для эналаприла; в ценах 1997г.]. Однако, в расчете на снижение АД на 1 мм рт. ст. (198 шв. крон/мм рт. ст. по сравнению с 328 шв. крон/мм рт. ст.) и на число пациентов, которым удалось добиться необходимого уровня ДАД (<90 мм рт. ст.) [3776 шв. крон по сравнению с 5756 шв. крон на пациента] лечение фелодипин/ метопрололом оказалось более экономически выгодным, чем лечение эналаприлом [44].
5. Режим дозирования и прием препарата
Фелодипин/метопролол выпускается в таблетках по 5/50 и 10/100мг соответственно. Лечение следует начинать с дозировки 5/50 мг один раз в день по утрам и при необходимости увеличить до 10/100 мг в день. Таблетки следует глотать целиком, их нельзя делить или разжевывать [49].
Таблица . Обзор клинических испытаний по сравнению антигипертензивной эффективности лекарственных форм с контролируемым высвобождением фелодипина и метопролола, принимаемых в виде комбинации фиксированных доз, с аналогичными лекарственными формами, принимаемыми в виде отдельных компонентов, а также с другими антигипертензивными агентами при лечении эссенциальной гипертензии легкой и средней тяжести
| Ссылка | Длительность исследования, недель | N | Препарат | Дозировка (мг/день) | САД/ДАД | ||||||
| Исход | Окончание лечения | ||||||||||
| Сравнение лекарственных форм с контролируемым высвобождением фелодипина (ФЕЛ) и метопролола (МЕТ), принимаемых в виде комбинации фиксированных доз, с аналогичными лекарственными формами, принимаемыми в виде отдельных компонентов (ФЕЛ и МЕТ) | |||||||||||
| [34] | 12 | 58 | ФЕЛ/МЕТ ФЕЛ МЕТ |
5/50 – 10/100 5 -10 50 - 100 |
172/104 | 153/89 159**/93** 163++/94++ |
|||||
| [35] | 12 | 48 | ФЕЛ/МЕТ ФЕЛ МЕТ |
10/100 10 100 |
163/103 164/102 163/103 |
144/89 150**/91** 152+/94+ |
|||||
| [36] | 12 | 59 | ФЕЛ/МЕТ ФЕЛ МЕТ |
5/50 5 50 |
176/105 172/104 170/102 |
147/88 154++/92++ 150++/90++ |
|||||
| Сравнение с другими антигипертензивными анентами | |||||||||||
| [37] | 8 | 58 59 |
ФЕЛ/МЕТ эналаприл |
5/50 – 10/100 10 - 20 |
166/100 163/101 |
146/88 152***/94*** |
|||||
| [38] | 8 | 54 | ФЕЛ/МЕТ Капторил+гидрохлортиазид |
5/50 – 10/100 25-50 + 25 |
164/102 164/101 |
138/85 143*/88* |
|||||
| [29] | 8 | 58 | ФЕЛ/МЕТ Нифедипин ПД/атенолол |
5/50 20/50 |
164/100 164/99 |
146/85 149/89* |
|||||
| [39] | 12 | 321 321 304 |
ФЕЛ/МЕТ Эналаприл Плацебо |
5/50 – 10/100 10 - 20 |
158/101 158/101 157/101 |
141/86 146***/92*** 150***/93*** |
|||||
| [40] | 6 | 125 | ФЕЛ/МЕТ Амлодипин |
5/50 5 |
165/102 162/102 |
144/89 14789 |
|||||
Примечание: ПД – пролонгированного действия, *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001, +р<0,0002, ++р<0,0001 относительно фелодипина/метопролола
7. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ
Антигипертензивная эффективность монотерапии фелодипином ЕR или метопрололом CR/ZOK хорошо известна. Совместная терапия традиционными таблетками фелодипина и/или метопролола, принимаемыми дважды в день, также доказала свою эффективность для пациентов с гипертензией (включая пациентов старшего возраста), не реагирующих или частично реагирующих на монотерапию [10, 24-28].
Не смотря на некоторую гетерогенность критерия во всех исследованиях по оценке терапевтического эффекта фелодипин/метопролола, среднее значение ДАД на начальной стадии было идентичным. Во всех, кроме одного [29], исследованиях [включавшего 4-х недельный период активного подготовительного лечения (атенололом)], проводилась предварительная 4-х недельная подготовка плацебо. Контроль АД определялся как снижение ДАД до <90 мм рт. ст.; ответ на лечение определялся как ДАД <90 мм рт. ст. и/или снижение ДАД на >10 мм рт. ст. В большинстве исследований проводилась оценка достаточного числа пациентов (>50 на группу) в соответствующих временных пределах. В двух ранних исследованиях [30, 31] был взят недостаточный для получения значимых результатов временной интервал и, за исключением долгосрочных результатов лечения в дальнейшем эти данные рассматриваться не будут [31].
На основании ранних исследований по подбору доз [32] фелодипин и метопролол обычно назначают в начальных дозировках по 5 и 50мг/день и иногда увеличивают дозировки до 10 и 100мг/день, соответственно.
Предварительные данные исследования большой группы пациентов указывают на то, что фелодипин/метопролол эффективен для больных с недостаточно пролеченной гипертензией [недостаточная регуляция АД (п=1350) или проявление побочных эффектов (п=193)]. Комбинированная терапия вызвала АД-ответ на лечение (согласно данному выше определению) у 84,4% пациентов [33].
7.1. ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
В двойном слепом, рандомизированном, перекрестном исследовании, в котором участвовало 58 больных гипертензией с диастолическим артериальным давлением 100 мм рт. ст. Логимакс (фелодипин/метопролол, 5/50-10/100 мг), фелодипин (5-10 мг) и метопролол (50-100 мг) назначали один раз в день, измерение артериального давления проводили через 24 часа после приема препарата для оценки эффективности в интервале между приемами [34]. Если через 6 недель не удавалось достигнуть целевого уровня диастолического артериального давления (90 мм рт. ст.), дозы препарата удваивали.
Были обнаружены статистически значимые изменения артериального давления при приеме Логимакса и фелодипина или метопролола (-5,6/-3,1 и -10,2/-4,4 мм рт. ст., соответственно), с большей степенью снижения давления при лечении Логимаксом. Реакция артериального давления (определяемая как диастолическое артериальное давление 90 мм рт. ст. и/или его снижение на 10мм рт. ст. в положении лежа), была отмечена через- 12 недель терапии у 90% пациентов, принимавших Логимакс, по сравнению с 71% пациентов, принимавших фелодипин, и 64%, принимавших метопролол. Нормализация артериального давления (диастолическое артериальное давление в положении лежа
8-09-2015, 22:21