Данное исследование показывает, что Логимакс обладает большей антигипертензивной эффективностью и способностью регулировать артериальное давление без ухудшения переносимости для большего числа пациентов, чем соответствующая терапия монопрепаратами. Таким образом, Логимакс увеличивает успешность лечения артериальной гипертонии.
Во всех сравнительных исследованиях фелодипин/метопролола (табл. 6) комбинированный препарат оказался существенно более эффективным, чем плацебо [39] или каждый компонент в отдельности при монотерапии (в тех же дозировках, как и соответствующий компонент в комбинации фиксированных доз) [34 - 36].
По сравнению с другими антигипертензивными курсами лечение фелодипин/метопрололом снижает ДАД значительно в большей степени, чем монотерапия эналаприлом [37, 39], каптоприлом + гидрохлоротиазидом [38] и нифедипин/атенололом [29], но не в большей степени, чем амлодипин [40]. Степень снижения САД при комбинированной терапии существенно выше, чем при лечении эналаприлом и каптоприлом + гидрохлоротиазидом, но не выше, чем при лечении нифедипин/атенололом или амлодипином. (табл. 6). Процентное соотношение пациентов, которым удалось добиться регуляции давления при лечении фелодипин/метопрололом в сравнении с каптоприлом+гидрохлортиазидом или нифедипин/атенололом, было сходным, но существенно большим, чем при лечении эналаприлом. (табл. 6).
В обоих исследованиях, где сравнивался фелодипин/метопролол с эналаприлом, проводился подбор дозирования с увеличением дозировок препаратов в тех случаях, когда не удавалось добиться регуляции АД (согласно данному выше определению). Это требовалось в три раза меньшему числу пациентов при приеме фелодипин/метопролола (38% [39] и 40% [37]), чем при приеме эналаприла (61%) [37,39].
Следует отметить исследование, проведенное немецкими учеными (GermanMulticentreStudyGroup). Это исследование показало, что реакция на лечение Логимаксом наблюдалась у 98% пациентов, по сравнению с 79% и 82%, принимавшими фелодипин и метопролол, соответственно [19].
Компоненты Логимакса объединены в новую уникальную систему высвобождения активного вещества, обеспечивающую 24-часовую эффективность и снижающую вероятность зависимых от максимальной концентрации препарата в плазме побочных эффектов. Во всех исследованиях по оценке Логимакса измерения артериального давления проводили через 24 часа после приема препарата. Эти измерения показывают, что Логимакс, принимаемый один раз в день, сохраняет свою эффективность в интервале между приемами препарата.
7.1.1. 24-часовой амбулаторный мониторинг
Воздействие фелодипин/метопролола при 24-часовом амбулаторном мониторинге АД сравнивали с аналогичным воздействием амлодипина при двойном слепом исследовании со случайной выборкой [40]. Демографические подробности, значение АД, измеренное амбулаторно, на начальной стадии и в конце курса лечения представлены в таблице 6. Не смотря на то, что существенного различия в последнем параметре между двумя методами лечения не отмечено, степень снижения АД, измеренного в амбулаторных условиях, при применении фелодипин/метопролола была выше, чем при лечении амлодипином. Среднее значения суточного снижения АД после 6-недельной терапии составляло 14,4/9,5мм рт. ст. в группе, получавшей фелодипин/метопролол, по сравнению с 8,9/5,5мм рт. ст. в группе, получавшей амлодипин (р<0,001); в обоих исследованиях суточный ритм АД сохранялся [40].
7.2. ДОЛГОСРОЧНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ЗА ПАЦИЕНТАМИ
Пациенты, подвергшиеся фазе двойного слепого теста в 3 исследованиях [34, 35, 38] (раздел 7.1.), наблюдались в течение 1 - 2 лет (табл.7). Данные этих наблюдений показали, что оптимальный антигипертензивный эффект терапии фелодипин/метопрололом обычно достигается на первом месяце лечения и процент пациентов, у которых удалось добиться регуляции АД, превышал 90% (табл.7).
Во всех долгосрочных исследованиях допускалось увеличение дозировок в случае недостаточной регуляции АД. В конце курса регуляция АД достигалась у 49-70% пациентов приемом фелодипин/метопролола в самых низких дозировках; 23-30% - понадобилось увеличение дозировок и 7-25% пациентов при отсутствии противопоказаний [31, 41] проводилась дополнительная терапия гидрохлортиазидом (12,5-25мг/день).
Таблица 7. Краткий обзор клинических испытаний по оценке
долгосрочной антигипертензивной эффективности фелодипин/метопролола (ФЕЛ/МЕТ) для пациентов с легкой и средней формой эссенциальной гипертензии
Ссылка |
Схема исследования (длительность) | К-во исследуемых пациентов | Дозировка (мг/день) | САД/ДАДa в положении лежа | Ответ на лечение (%)в | |
| в начале лечения | в конце лечения | |||||
| Веrgеr и др. [31] | nb (1 год) |
178 | ФЕЛ/МЕТ5-10/50-100d | 165e /101e |
149e+ /89 |
79 |
| Hosie и др. [41f] | nb (1 год) nb (2 года) |
122 53 |
ФЕЛ/МЕТ5-10/50-100d ФЕЛ/МЕТ5-10/50-100d |
163/103 163/104 |
139**/86** 136**/84** |
95 94 |
| Klein и др. [42 g] | nb (1 год) | 162 | ФЕЛ/МЕТ5-10/50-100d | 172/105 | 139**/85** | 98 |
а - измерено через 24 часа после приема препарата
Ь - ДАД <90мм рт. ст. и/или уменьшение ДАД>10мм рт. ст. в конце курса лечения
с - ДАД<90мм рт. ст. в конце курса лечения
d - гидрохлортиазид по 12,5-25 мг/день был добавлен к схеме лечения, если АД плохо регулировалось после подбора
е - АД в положении сидя
f - врачебное наблюдение Dahlof и др. [35]
g - врачебное наблюдение Klein и др. [38]
АД=артериальное давление; ДАД = диастолическое артериальное давление; nb = не слепое исследование; *р<0,001 относительно начала лечения; **р<0,0001 относительно начала лечения.
7.3. ХАРАКТЕРИСТИКИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ
Исследование Logiq проводилось с целью сравнения качества жизни (НR - QOL) больных гипертензией при лечении фелодипин/метопрололом и эналаприлом. Данные эффективности препаратов опубликованы в отдельной работе [39] и представлены в табл. 6. Согласно утвержденному опросному листу (Физиологический индекс общего состояния) НR - QOL было идентичным на начальной стадии и несколько изменилось после приема фелодипин/метопролола по 5-10/50-100 мг1день (п=321), эналаприла по 10- 20мг1день (п=321) [дозы обоих препаратов увеличивали для достижения терапевтического эффекта] или плацебо (п=305). Среднее значение показателя НR - QOL до лечения фелодипин/метопрололом и эналаприлом составляло 104,3, в группе, получавшей плацебо - 103,6; через 12 недель лечения этот показатель увеличился на 1,2 в каждой группе [43].
Таким образом, результаты клинических испытаний показали, что ЛОГИМАКС:
· Эффективен для 90% пациентов (целевое диастолическое артериальное давление 90 мм рт. ст. и / или снижение на 10 мм рт. ст.)
· Более эффективен без ухудшения переносимости, чем составляющие его компоненты при традиционной монотерапии
· Обладает устойчивым антигипертензивным эффектом свыше 24 часов при дозировке один раз в день
· Имеет хороший профиль безопасности и переносимости
7. Переносимость
Переносимости обоих препаратов - фелодипина ЕR и метопролола СR/ZОК анализировалась во многих работах [5, 6]. Ниже освещаются лишь самые важные моменты, а также приводятся данные, относящиеся к комбинации фиксированных доз. Картина побочных эффектов для традиционных лекарственных форм фелодипина и метопролола, в основном, сходна с таковой для лекарственных форм с контролируемым высвобождением препарата [5, 6].
7.1. Фелодипин ЕR
Подобно другим дигидропиридиновым блокаторам кальциевых каналов фелодипин ЕR обычно дает вазодилаторные побочные эффекты. Эти побочные эффекты являются дозозависимыми, кратковременными и протекают, в основном, в легкой форме; к ним относятся (в порядке частоты проявления) периферический отек, головная боль, приливы и головокружение.
Данные ранних исследований дозовой зависимости, где проводилась оценка 602 пациентов, показывают, что скорость выведения препарата для пациентов, получавших плацебо и фелодипин по 5 и по 10 мг/день, составляла 2,5, 4,3 и 9%, соответственно. Переносимость улучшается, если дозировку титровать с начальной терапии 5 мг/день [5].
7.2. Метопролол С R / Z ОК
Большая часть побочных эффектов, вызываемых метопрололом, кратковременна, протекают в легкой форме и наблюдаются на ранних стадиях лечения. Наиболее часто отмечаются такие побочные эффекты, вызываемые β-блокаторами, как утомляемость, головная боль, головокружение, нарушение сна, тошнота и похолодание конечностей. Встречаются также и другие побочные эффекты, такие как диарея, депрессия, зуд, высыпания на коже, бронхоспазм, брадикардия. Хотя лекарственные формы метопролола с контролируемым высвобождением препарата обладают минимальным бронхосуживающим воздействием (опосредованным β2-блокадой), его не рекомендуют страдающим астмой или обструкцией дыхательных путей. Изменение лекарственной формы (т. е. наполнитель или соль метопролола) может привести к изменению картины побочных эффектов; например, побочные кожные реакции наблюдались у пациентов, принимавших метопролол СR/ZОК, вместо традиционного метопролола или метопролола с пролонгированным высвобождением активного вещества на матричной основе [6]. 7.3. ЛОГИМАКС (ФЕЛОДИПИН/МЕТОПРОЛОЛ)
Комбинированная терапия фелодипином ЕR и метопрололом СR/ZОК может оказаться несколько более успешной, поскольку каждый из агентов препятствует проявлению побочных эффектов, вызываемых другим. Например, фелодипин может свести на нет тенденцию метопролола вызывать похолодание рук и ног [36].
Результаты сравнительных исследований показывают, что общая картина побочных эффектов у пациентов, принимавших фелодипин/метопролол, аналогична картине побочных эффектов, наблюдаемой при монотерапии фелодипином и метопрололом (рис. 4) [35]. Более того, не было отмечено различий в скорости выведения препарата между 3 группами испытуемых; примерно 10% пациентов прекратили курс лечения из-за развития побочных эффектов [35]. Картины переносимости, однако, слегка отличаются друг от друга в трех испытуемых группах; большая часть побочных эффектов описываются как легкие [31, 35]. В целом, наиболее часто встречающимися побочными эффектами при приеме фелодипина и фелодипин/метопролола были периферический отек и приливы, в то время как у больных, принимавших метопролол, наиболее часто наблюдались такие побочные эффекты, как головокружение, утомляемость и респираторные инфекции. Клинически значимые изменения лабораторных параметров [36, 41] или веса тела [35, 36] пациентов не были отмечены ни в одной из трех групп испытуемых.
Отказ от приема препаратов в большинстве исследований был связан с вазодилаторными эффектами (отек, головная боль, приливы и головокружение) [38]. Встречаются также и другие побочные эффекты, такие как утомляемость [38], тошнота и рвота [35].
В долгосрочных наблюдениях (1-2 года) отмечается, что побочные эффекты проявляются большей частью на первых 3 - 6 месяцах терапии с последующим спадом их проявления [31, 41]. Чаще всего наблюдается периферический отек; реже - головная боль и головокружение [31].
7.4. ВЗАИМНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ
Фелодипин и метопролол вступают в обмен веществ под действием микросомальных цитохромных ферментов печени Р-450 (СYР) [46]. В случае метопролола - преимущественно СYР2D6 [46], а в случае фелодипина - СYРЗА4. [47]. Любой препарат, индуцирующий или ингибирующий эти изоферменты, может повлиять на концентрации фелодипина и/или метопролола в плазме. Последние данные о клинически значимых взаимодействиях СYР приведены в работе Michalets [48].
Рис. 4. Картина переносимости фелодипин/метопролола и отдельных компонентов препарата [35], CR / ZOK – контролируемое высвобождение/кинетика нулевого порядка, Е R - пролонгированное высвобождение.
8. Опыт клинического применения логимакса
Целью исследования была оценка эффективности и безопасности логимакса у больных мягкой и умеренной АГ с наличием метаболических нарушений.
Материал и методы
Логимакс был применен у 15 больных АГ (давность 10,8 ± 2,2 года), в том числе 10 женщин и 5 мужчин, в возрасте в среднем 56,7 ± 2,7 лет. Мягкая АГ (ДАД 90 – 104 мм рт. ст.) имелась у 3 больных, умеренная (ДАД 105 – 114 мм рт. ст.) - у 12 больных. Пациенты имели различные метаболические нарушения, сопутствующие АГ (табл.8).
Таблица № 8. Факторы риска, сопутствующие АГ.
| Факторы риска | Количество человек | % |
| Дислипидемия | 13 | 87 |
| Ожирение | 10 | 66 |
| Курение | 6 | 40 |
| Отягощенная наследственность | 14 | 93 |
| Менопауза | 6 | 40 |
| Повышенный уровень фибриногена | 9 | 60 |
| Повышенный уровень мочевой кислоты | 2 | 13 |
| Гипертрофия ЛЖ (n=11) | 6 | 55 |
Все больные получали логимакс один раз в сутки в течение 10-ти недель. Дозу подбирали индивидуально в зависимости от эффекта (снижение ДАД до 90 мм рт. ст. или на 10% от исходного уровня). Препарат назначали после 2-х недельного «отмывочного периода».
Критериями эффективности служили:
1. Динамика ДАД:
· Полный эффект – в покое уровень ДАД 90 мм рт. ст.;
· Частичный эффект – снижение ДАД не менее, чем на 10% от исходного;
· Недостаточный – ДАД не достигло уровня 90 мм рт. ст. и снизилось менее 10% от исходного.
2. Наличие и степень выраженности побочных эффектов.
3. Субъективная оценка больным переносимости лечения.
Изучалась центральная гемодинамика (по показателям Эхо-КГ), суточный профиль АД, лабораторные показатели, психологический статус и качество жизни пациентов.
Результаты
Гипотензивный эффект при монотерапии логимаксом был достигнут у большинства больных. При этом полный эффект отмечен у 12 больных (73,2%), частичный - у 3 (20,1%) и недостаточный - у 1 пациента (6,7%) (рис. ).
Рис. . Гипотензивный эффект на фоне терапии Логимаксом
Нами оценена динамика типов суточных кривых АД по данным 24-часового мониторирования (отдельно для систолического и диастолического АД) до и через 2 месяца лечения. В целом, лечение логимаксом, оказывает благоприятное влияние на типы суточных кривых при их определении по степени ночного снижения диастолического и систолического АД. Через 10 недель лечения процент dippers увеличивался, а процент over-dippers, non-dippers и night-peakers уменьшался (табл.9).
Таблица № 9. Типы суточных профилей АД (в %) при лечении.
| Типы СПАД | САД | ДАД | ||
| До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | |
| Dippers | 40 | 47 | 33 | 73 |
| over-dippers | 0 | 0 | 27 | 0 |
| non-dippers | 40 | 53 | 33 | 27 |
| night-peakers | 20 | 0 | 7 | 0 |
Отмечено достоверное снижение САД и ДАД как в ночное время (на 13% (p < 0,001) и 12 % (p < 0,01) соответственно), так и в период бодрствования (на 19 % (p < 0,01) и на 12 % (p < 0,01) соответственно).
 |
Рис. . Динамика АД и ЧСС на фоне терапии Логимаксом
ДАД *р < 0,05, ***р < 0,001
САД
ЧСС
Обращает на себя внимание неодинаковая динамика показателей вариабельности АД. Так у больных с нормальной исходной ВАД она не изменялась, а у больных с высокой ВАД происходило достоверное снижение вариабельности как систолического, так и диастолического АД. Стандартное отклонение САД и ДАД под влиянием лечения снизилось, дневное - на 19% (p < 0,05) и 18% (н.д.) соответственно, ночное – на 34% (p < 0,05) и 36% (p < 0,001) соответственно. Что можно расценивать как снижение степени риска поражения органов-мишеней и кардиоваскулярных осложнений.
Анализ суточных кривых АД свидетельствует о резком росте АД в ранние утренние часы. В период с 4 до 10 часов происходит подъем АД от минимальных ночных значений до дневного уровня, и именно в это время регистрируется наибольшее количество инфарктов миокарда и инсультов. Таким образом, снижение величины и скорости утреннего подъема АД сопровождается уменьшением риска поражения органов - мишеней. В нашем исследовании отмечено снижение величины утреннего подъема САД на 78% ( р < 0,001), ДАД на 70% ( р < 0,001). Также выявлено снижение скорости утреннего подъема САД на 79% (р < 0,01), ДАД на 71% (р < 0,01). Достоверно уменьшилась перегрузка давлением (индекс времени и индекс площади) как в дневное, так и в ночное время.
Существенных изменений показателей углеводного, липидного, пуринового обмена, коагулологических показателей (АЧТВ, уровня протромбина, фибриногена, вязкости крови) под влиянием терапии не наблюдалось.
Таким образом, терапия логимаксом не усугубляет имеющиеся метаболические нарушения.
Отрицательной динамики ЭКГ не зарегистрировано. Отмечено снижение ЧСС в дневное время на 11% (p < 0,05), среднесуточной на 10% (p < 0,05).
Все пациенты имели эу- и гипокинетический тип кровообращения. Отмечено достоверное увеличение фракции выброса на фоне снижения ОПСС, что свидетельствует об улучшении систолической функции сердца (табл.10).
Таблица № 10. Изменение показателей внутрисердечной гемодинамики в процессе лечения.
| Показатель | До лечения | После лечения |
| СИ, л/мин/м» | 2,8 ± 0,4 | 2,9 ± 0,3 |
| УО, мл | 80,2 ± 5,9 | 76,1 ± 4,6 |
| МО, л/мин | 5,2 ± 0,3 | 5,2 ± 0,4 |
| ОПСС, дин х с/см -5 | 2016,6 ± 151,0 | 1516,6 ± 115,6* |
| ФВ, % | 62,9 ± 2,2 | 69,5 ± 1,8* |
Примечание: р – достоверность различий показателей по сравнению с исходным уровнем: * - р < 0,05.
Исходное нарушение диастолической функции ЛЖ зарегистрировано у 36 % пациентов. Изменения трансмитрального кровотока касались как активного, так и пассивного кровотока. После завершения курса терапии логимаксом у них наблюдалась нормализация показателей диастолического расслабления и наполнения ЛЖ в 50 % случаев. Достоверных изменений индекса массы миокарда после завершения курса терапии не обнаружено.
Нами оценивался психологический статус и качество жизни пациентов в процессе лечения по тестам:
1. Качество жизни. Наиболее значимо улучшение общего благополучия, физического состояния: уменьшились головные боли (р < 0,001), головокружения (р < 0,01), утомляемость, улучшилась работоспособность (р< 0,05). Реже стало возникать чувство тревоги, депрессии. Однако не произошло достоверных изменений качества памяти, проблем в сексуальной сфере.
Таким образом, при 10-недельной терапии логимаксом достоверно улучшился суммарный показатель качества жизни с 39 до 31 баллов.
2. При анализе теста Люшера у больных гипертонической болезнью все варианты цветовых выборок были условно разделены на типичные и нетипичные профили реагирования. Типичные профили реагирования встречались у 43% больных. Нетипичные - у 57% больных. Это свидетельствует о высокой степени дезадаптации, депрессии и неучастия, негативизма, наличии пассивного протеста. Больные этой группы склонны к уменьшению своей вины, к конфликтам, уходе от решения проблем. Таким образом, наблюдается патологический тип реагирования на препятствие. В процессе лечения существенных изменений не отмечено.
3. Личностная шкала тревоги. В целом, у пациентов наблюдалась тенденция к высокому и среднему уровню личностной тревоги: 26,6 ± 2,7 баллов до лечения и 20,7 ± 1,7 после.
4. MMPI. Достоверных изменений в процессе лечения не замечено.
5. Шкала депрессии. Отмечается тенденция к снижению уровня депрессии.
6. САН. В целом по группе наблюдаются низкие показатели самочувствия, активности и настроения. В процессе лечения отмечено достоверное улучшение самочувствия пациентов, улучшение их активности и настроения.
7. Уровень субъективного контроля. Имеет место увеличению индекса здоровья (р<0,05), что говорит о повышении ответственности больного за свое здоровье и понимании, что улучшение самочувствия во многом зависит от его действий (дисциплинированности, правильности выполнения предписаний врача).
8-09-2015, 22:21