· Віртуальний скринінг комбінаторних бібліотек з використанням докінгу, молекулярної динаміки та моделювання за гомологією
· Хімічний синтез найбільш перспективних сполук
· Біологічне тестування in vitro та QSAR
· Ідентифікація пріоритетної базової структури («lead compound»)
· Оптимізація хімічних структур активних сполук
Було ідентифіковано 3 приоритетні сполуки, хімічні похідні яких є інгібіторами казеїнкінази 2 (СК2) (IC50 10–7 M). На даному етапі ми працюємо над структурною оптимізацією отриманих інгібіторів з метою підвищення їх активності.
3. Вплив стандартизації та сертифікації на якість та споживчі властивості лікарських засобів
Для проведення робіт із сертифікації виробництв лікарських засобів необхідно розробити та затвердити нормативно-правові акти, основний перелік яких наведений у додатку до Наказу Міністерства охорони здоров’я №369. Міністерство охорони здоров’я України своїм наказом зобов’язало Державний департамент розробити до 30 листопада цього року перші три нормативно-правові акти з тим, щоб вирішити з правової точки зору питання сертифікації виробництв лікарських засобів з урахуванням світового досвіду.
В основу одного з важливих документів – «Порядок надання (підтвердження) сертифікатів відповідності виробництв лікарських засобів вимогам належної виробничої практики» – мають бути покладені керівні документи системи співробітництва фармацевтичних інспекцій (PIC/S) та Конвенції фармацевтичних інспекцій (РІС), а саме: РН 4/93, РН 6/87, РН 6/91, РН 8/92, РН 7/94, PI 002–1 та інші. В документі повинні бути чітко і прозоро викладені процедура сертифікації, механізм взаємодії між Державним департаментом – органом сертифікації та виробником лікарських засобів, який подав заяву на проведення сертифікації. Технічним документом, відповідність якому підтверджується під час сертифікації, є Настанова 42–01–2001 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика». Проект порядку надання (підтвердження) сертифікатів відповідності виробництв лікарських засобів вимогам належної виробничої практики має містити як організаційно-правові аспекти процедури сертифікації, так і кваліфікаційні вимоги до інспекторів, гармонізовані з такими ЄС[3].
Наступний нормативно-правовий документ, який згідно з наказом МОЗ має розробити Державний департамент, – це «Порядок надання (підтвердження) сертифікатів лікарських засобів для міжнародної торгівлі». Цей документ грунтуватиметься на Настанові ВООЗ по застосуванню Системи сертифікації якості лікарських засобів для міжнародної торгівлі. Ця система, рекомендована ВООЗ, визнана в усьому світі.
Дуже важливим є також запланований до розроблення та затвердження «Порядок проведення експертизи проектів технологічних регламентів або відомостей про технологію виробництва лікарських засобів, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також матеріалів про внесення змін до реєстраційних документів». Цей документ дозволить гармонізувати вимоги до технологічної документації, яка є частиною реєстраційного досьє, із вимогами країн ЄС (відомості про технологічні процеси, рецептуру лікарського засобу тощо). Решта технологічної документації – інструкції, стандартні робочі методики, протоколи виробництва серій, досьє виробничих дільниць тощо мають бути наявні на підприємстві й пред’являтися під час інспектування. Розроблення та прийняття зазначеного документа дозволить вирішити низку питань, у тому числі щодо узгодження термінів дії технологічної документації та реєстраційних посвідчень. У проекті цього документа, який передано для погодження до Української організації роботодавців медичної та мікробіологічної промисловості, враховано всі надані нашими колегами пропозиції та зауваження.
Наказом МОЗ від 14.10.2002 р. №369 передбачено розроблення низки документів із стандартизації, які створюють засади національної системи та нормативно-технічного поля стандартизації лікарських засобів. Заходи щодо створення національної системи стандартизації лікарських засобів, гармонізованої з вимогами міжнародної системи стандартизації, конкретизують терміни виконання та відповідальних за реалізацію окремих запланованих пунктів.
Одна з найважливіших проблем, які стоять перед національною системою сертифікації виробництв лікарських засобів, – можливість визнання результатів інспектування та українських сертифікатів GMP в інших країнах світу. Для широкого визнання необхідним є вступ до Системи співробітництва фармацевтичних інспекцій (РІС/S), куди входять країни ЄС, а також Чехія, Румунія, Канада, Малайзія, Сінгапур та ін. Саме на виконання відповідного пункту постанови Кабінету Міністрів України від 26 вересня 2002 р. №1419 Міністерством охорони здоров’я розроблені та затверджені вищезазначеним наказом МОЗ заходи щодо вступу до Системи співробітництва фармацевтичних інспекцій.
Однією з основних вимог країн ЄС щодо імпорту лікарських засобів у розвинуті країни є постійно діюча в країні-імпортері національна система державного контролю виробників у частині додержання ними умов GMP. З 2000 р. у Державному департаменті працює постійно діюча Інспекція з належної виробничої практики, до складу якої входять висококваліфіковані фахівці. Вони пройшли відповідну підготовку під керівництвом експертів «Хітсайд/Сі-Ай-Ай» (визнаних фахівців з GMP світового рівня – Кетлін МакКормік, Стівен Феарчайлд, Майкл Хау) в рамках програми TACIS «Заснування національної інспекції з GMP» і отримали відповідні сертифікати, які підтверджують компетентність вітчизняних інспекторів у питаннях, що стосуються GMP та GDP, теорії та практики інспектування підприємств на відповідність GMP та GDP, і надають право на викладання цих стандартів. Нині завершується формування штату інспекторів найвищого фахового рівня, що є необхідною умовою вступу Національної інспекції з GMP до системи співробітництва фармацевтичних інспекцій.
Державною інспекцією з належної виробничої практики Державного департаменту відповідно до керівних документів PIC/S розроблено практично всю необхідну внутрішню документацію, в тому числі Настанову з якості, де викладено внутрішньоінспекційну політику та наведено систему забезпечення якості Національної інспекції з GMP. Розроблено та затверджено стандартні операційні методики інспектування, самоінспекції, розслідування скарг, складання звітів про інспектування, навчання персоналу, що проводить інспектування, тощо[11].
Делегація експертів ВООЗ, яка перебувала в липні цього року з офіційною місією в Міністерстві охорони здоров’я, дала попередню оцінку інспекції з GMP щодо її відповідності критеріям, які висуває ВООЗ. Оцінювалися програми інспектування, протоколи, звіти, настанова з якості, процедури навчання інспекторів, стан робіт щодо самоінспекцій, документація, система забезпечення конфіденційності тощо.
Я вважаю, що сертифікація підприємств забезпечить перехід від контролю якості лікарських засобів до систем управління та забезпечення якості лікарських засобів під час їх виробництва, збільшення експортного потенціалу шляхом створення умов для експорту вітчизняних лікарських засобів, гарантуватиме споживання якісних лікарських засобів.
4. Якість лікарських засобів різних товаровиробників
4.1 Організація матеріалів та методи дослідження
Відомо, що шлях медичного препарату від виробника до споживача досить непростий. Спочатку лікарський засіб потрапляє до Фармакологічного центру, де його всебічно вивчають, проводячи дослідження, і роблять висновок щодо його подальшої реалізації чи виробництва. Саме під час реєстрації здійснюється перевірка ефективності та безпечності медикаментів, у тому числі зразків, які зберігаються у центрі. Вимоги до якості складових медпрепаратів постійно зростають. Крім того, і до, і навіть після повного схвалення ліків та видачі дозволу на їх виробництво або ввезення до країни відділ фармацевтичного нагляду проводить дослідження засобів з метою виявлення побічних ефектів. Директор центру Віктор Чумак наголосив, що компанія, продукція якої не відповідає задекларованим під час реєстрації медичного препарату нормам, ризикує втратити місце на ринку[8].
На другому етапі Державна служба лікарських засобів та виробів медичного призначення, яка контролює забезпечення належних умов їх виробництва, зберігання та розповсюдження, розглядає заявки від підприємств та торговельних організацій і приймає рішення про дозвіл чи відмову. Періодично, за результатами перевірок, ліцензії переглядаються. Порушникам, які не дотримуються встановлених стандартів, можуть заборонити працювати у галузі фармацевтики. Так, заступник голови зазначеної вище служби Тетяна Буднікова поінформувала, що з перевірених останнім часом 366 організацій у 66 дозволи анулювали, а в 179 виявили порушення. У 86 торговельних організаціях призупинили дію ліцензії у зв'язку з недотриманням температурного режиму зберігання. До речі, понад 50% аптек мають проблеми з витяжною вентиляцією, що негативно впливає на якість препаратів. Крім того, не вистачає фахівців, які знаються на умовах зберігання ліків.
На останньому етапі працівники Державної інспекції з контролю якості лікарських засобів разом з місцевими органами виконавчої влади проводять регулярні перевірки аптек, лікувально-профілактичних закладів, стоматологічних кабінетів та косметичних салонів з метою виявлення та вилучення недоброякісних медичних препаратів.
З початку року триває перевірка діяльності санітарно-епідеміологічних служб, що відповідають за вакцинацію населення України, адже імунобіологічні препарати потребують чіткого дотримання умов зберігання. За словами Владислава Онищенка, якщо в ході перевірок виявляють порушення з ознаками злочину, матеріали передаються до правоохоронних органів. Скажімо, минулого року проти тих, хто не дотримується законодавства у сфері фармакології, було порушено 823 справи та направлено понад 1 000 повідомлень органам ліцензування про невідповідність спеціальним вимогам і рекомендації щодо дії ліцензій. Крім того, здійснено адміністративних стягнень на суму понад 240 тис. гривень. Зараз розробляються документи, які передбачатимуть запровадження більш жорстких фінансових санкцій, оскільки нині сума штрафу є несуттєвою.
Фармзавод Єльфа А.Т. бачить свою ціль у підвищенні якості та тривалості життя людини за допомогою препаратів, що випускаються та відповідають найвищим світовим стандартам[4].
Фармзавод Єльфа А.Т. – одне з найбільших фармацевтичних підприємств в Польщі та Європі. Основним предметом діяльності заводу є виробництво лікарських засобів, що здійснюється за міжнародними вимогами GMP. Фірма пропонує широкий асортимент якісних та ефективних лікарських засобів, що дозволило їй зайняти стійку позицію на вітчизняному та зарубіжному ринку. Більшість препаратів стабільно утримують високу позицію. Фармзавод Єльфа А.Т. – один з провідних експортерів вітчизняної фармацевтичної промисловості. Головні імпортери препаратів: Росія, Угорщина, Болгарія, Литва, Чехія, Україна, Білорусія, В’єтнам.
В портфелі заводу більш як 100 лікарських засобів різних фармакотерапевтичних груп та лікарських форм, в тому числі: дерматологічні, стоматологічні, гормональні, цитостатичні, кардіологічні, психотропні, андрогенні, протизапальні. Єльфа А.Т. Випускає багато лікарських форм: ампули, таблетки, драже, гелі, лосьйони, креми, мазі, емульсії. Запроваджена в суспільстві система забезпечення якості установлює та одночасно визначає дії, які впливають на якість лікувальних засобів, що випускаються так, щоб виконувались реєстраційні вимоги та вказівки GMP, а також гарантувалось виготовлення ефективних та безпечних фармацевтичних засобів найбільш високого світового ґатунку. В теперішній час система пристосовується до вимог закону «Фармацевтичне право» від 6 вересня 2001 року, які відповідають за регулювання виготовлення фармацевтичних засобів у Європейському союзі.
ВАТ «Київмедпрепарат» – одна з найбільших фармацевтичних компаній України. Заснована в 1847 році, компанія є старим підприємством хіміко-фармацевтичної промисловості України[9].
ВАТ «Київмедпрепарат» входить в трійку провідних вітчизняних фармацевтичних виробників
Випускає близько 100 найменувань дженериковых і брендових препаратів 10 АТС-класів у формі мазей, кремів, суппозиториев, пігулок і желатинових капсул.
Компанія «Ніжфарм» послідовно проводить політику концентрації зусиль по розробці, виробництву і просуванню лікарських засобів по шести терапевтичних напрямах:
1. Педіатрія
2. Гінекологія
3. Неврологія (ревматологія)
4. Гастроентерологія
5. Урологія
6. Дерматологія
Всі основні виробничі ділянки НИЖФАРМ сертифіковані відповідно до російських GMP (ОСТ 42–510–98 «Правила організації виробництва і контролю якості лікарських засобів»).
НИЖФАРМ має представництва в Україні, Казахстані, узбекистані, Латвії і дочірнє підприємство в Литві.
Не менш високоякісною продукцією забезпечують фармацевтичний ринок представництва фармацевтичних фірм інших країн. Деякі зарубіжні фармацевтичні фірми представлені ще й спільними підприємствами (наприклад, СП «Гедеон Ріхтер – Укрфарм» (Київ), СП «Б.Д. Люкс – Україна» (Одеса) або тільки спільними чи дочірніми підприємствами. Так, СП «Фармаркер Лтд» (Київ) представляє інтереси індійського підприємства «Русан фарма», а фірма «Фармаркет» (Львів) є дочірнім підприємством акціонерного товариства «Кутно-Польфа».
Система менеджменту якості (СМЯ) ВАТ «Фармак» функціонує відповідно до прийнятих Політики, Місії, Візії, системи цінностей та викладена в Посібнику з якості, що є основним документом системи якості підприємства, а також у стандартах підприємства і стандартних операційних процедурах, розроблених відповідно до вимог правил GMP і міжнародного стандарту ISO 9001:2000 [3].
СМЯ охоплює 17 процесів підприємства (процеси керівництва, ключові й підтримуючі процеси), в яких задіяні майже всі структурні підрозділи ВАТ «Фармак». Система управління процесами підприємства, до яких відносяться управління виробництвом, контроль і забезпечення якості, управління документацією, самоінспекції та ін., в даний час ефективно функціонує. Так, наприклад, постійно розробляються заходи щодо вдосконалення всіх підрозділів підприємства, регулярно проводиться навчання персоналу за спеціально розробленими програмами і тестами, включаючи правила належної виробничої практики, щорічно проводиться внутрішній аудит СМЯ у всіх підрозділах, що дозволяє відслідковувати актуальність і ефективність СМЯ, вчасно виявляти та усувати проблеми. Також щорічно органами по сертифікації проводяться оглядові аудити у відповідності до ефективності сертифікованої системи якості.
Функціонування системи якості відповідно до зазначених принципів сприяє:
успішному управлінню підприємством, підвищенню конкурентоздатності продукції, підвищенню рівня задоволеності споживачів і інших зацікавлених сторін;
впевненості у тому, що встановлені вимоги до якості продукції і процесів будуть виконані;
впевненості підприємства та інших зацікавлених сторін у здатності поставляти якісну, ефективну і безпечну продукцію;
попередженню невідповідностей по процесах СМЯ;
забезпеченню якості продукції і зниженню витрат на забезпечення якості;
чіткості і цілеспрямованості процесів управління;
залученню і погодженості дій усіх підрозділів підприємства з питань забезпечення якості продукції і процесів;
стандартизації документації та однозначного її сприйняття і розуміння всім персоналом.
Забезпечення якості включає всі питання, що впливають на якість продукції. Діюча на підприємстві система забезпечення якості лікарських засобів, що є складовою частиною загальної системи менеджменту якості підприємства, поширюється на закупівлю сировини і матеріалів, виробництво, контроль якості, продаж та ін. і передбачає сукупність організаційно-технічних заходів з метою гарантії відповідності якості лікарських засобів їх призначенню.
4.2 Результати експериментальних досліджень
Попри певні недоліки, діючу в Україні систему контролю якості лікарських препаратів визнано найкращою серед країн СНД і найбільш наближеною до європейських стандартів.
У клінічній практиці для лікування різних захворювань досить часто застосовують два і більше лікарських препаратів, що, при правильно підібраній комбінації медикаментів, підвищує ефективність комплексної фармакотерапії[8].
Теоретичні і практичні (клінічні) аспекти взаємовпливу лікарських засобів надзвичайно актуальні – за останні роки збільшилась кількість повідомлень про взаємодію медикаментів, описані випадки ускладнень, що виникають при цьому, іноді навіть зі смертельними наслідками.
Реакція взаємодії відбувається як між самими речовинами, так і між їх ефектами, тому доцільніше взаємодію ліків поділити на фізико-хімічну (фармацевтичну) та фармакологічну. Останню, у свою чергу, поділяють на фармакокінетичну та фармакодинамічну.
Фізико-хімічна взаємодія відбувається в лікарській формі, у травному тракті між препаратами, харчовими продуктами і травними ферментами, а також у плазмі чи крові з білками, ліпопротеїдами, вуглеводами, біометалами та іншими речовинами. В результаті цієї взаємодії змінюються не тільки фізичні та хімічні властивості препаратів, а й дисперсність комплексу, медикамент випадає в осад, утворюються суміші, що відволоджуються, змінюється колоїдний стан препаратів, а в окремих випадках препарат навіть інактивується.
Фізико-хімічними та квантово-хімічними проведеними дослідженнями встановлено, що властивість лікарських засобів (адреноміметики, адреноблокатори, холіноміметики, холіноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антиангінальні, антигіпертензивні, протизапальні, жарознижуючі і метаболітні препарати) утворювати комплекси з компонентами біомембрани (білки, амінокислоти, глюкозамін, фосфотидилхолін, аденілові нуклеотиди, нікотинамідні коферменти, біометали) відіграє суттєву роль у виявленні фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей медикаментів.
b-адреноблокатор вазокардин утворює комплекси з ліпідним компонентом біомембрани. Вазоактивний засіб агапурин утворює комплекси з різними компонентами біомембрани, що зумовлює його різнобічні фармакологічні властивості й застосування у клінічній практиці для лікування порушень периферичного кровообігу, зумовлених атеросклеротичними, діабетичними і запальними процесами (переміжна кульгавість, діабетична ангіопатія, облітеруючий ендартеріїт), мозкового кровообігу, ангіонейропатій (акроціаноз, хвороба Рейно), порушень кровообігу в судинах очей та внутрішнього вуха[4].
Алкалоїди, як високоефективні засоби, часто застосовуються для лікування різних захворювань і виписуються лікарями разом з іншими препаратами в порошках, мікстурах, очних краплях, примочках тощо. Серед алкалоїдів найчастіше утворюють осади папаверину гідрохлорид і хініну сульфат, тоді як кофеїн-бензоат натрію, пілокарпіну гідрохлорид, кодеїну фосфат і скополаміну гідробромід при взаємодії з іншими речовинами осади утворюють рідше.
При надходженні лікарських засобів per os можлива реакція їх не тільки між собою, але й з їжею, а також із секретом шлунка і кишок (фармакокінетична взаємодія).
Встановлено, що кальцій, який міститься в молоці, утворює комплекс із тетрациклінами і ергокальціферолом, різко зменшуючи їх лікувальні властивості. Антацидні засоби (натрію гідрокарбонат, альмагель, маалокс), зменшуючи кислотність шлункового соку, гальмують всмоктування аміназину, ацетилсаліцилової кислоти, ізоніазиду, індометацину та тетрациклінів.
Протимікробні властивості сульфаніламідів або антибіотиків значно послаблюються при застосуванні їх під час їжі. Етиловий спирт змінює резорбцію, метаболізм та фармакологічну активність антигіпертензивних, антиангінальних засобів, антикоагулянтів, снодійних, похідних фенотіазину, антигістамінних, антибактеріальних препаратів.
При попаданні у плазму крові більшість лікарських засобів зворотньо зв’язуються з альбумінами. Білки плазми крові виконують роль своєрідного депо (резервуара).
Міцність комплексу і його кінетичні властивості істотно впливають на можливість взаємодії медикаментів у процесі їх транспорту до тканин та на реакцію з рецептором. У зв’язку з цим, комплексоутворення медикаментів із білком є зворотнім процесом, котрий підлягає закону діючих мас, та є можливим витіснення однієї речовини іншою. Наприклад, бутадіон і сульфаніламідні препарати здатні витісняти неодикумарин у його комплексі з білком і значно підвищувати антикоагулянтну дію останнього.
Лікарські засоби взаємодіють і в процесі метаболізму в організмі. Відомо понад двісті препаратів, що прискорюють метаболізм фармакологічних засобів у організмі шляхом посилення (індукції) активності мікросомальних ферментів (цитохрому Р-450) печінки: фенобарбітал, дифенін, нікотинамід, кордіамін, карбамазепін, димедрол, супрастин, аміназин, мепротан, пероральні аптидіабетичні (бутамід, букарбан) і стероїдні гормональні препарати (преднізолон, тестостерон) та інші. Прискоренню метаболізму лікарських засобів сприяють кава і чай[3].
До речовин, що пригнічують активність мікросомальних ферментів печінки, збільшують тривалість дії ліків та їх токсичність, належать солі важких металів (ртуть, кадмій, свинець), алопуринол, левоміцетин,
8-09-2015, 23:06