Характеристика генных заболеваний

Наследственные нарушения обмена в эритроцитах

К этой группе относятся болезни, связанные чаще всего с укорочением срока жизни эритроцитов, а также со снижением его уровня в крови. Гемоглобин — основной белок эритроцитов. В настоящее время хорошо изучена аминокислотная последовательность и структура его молекулы. Изучение гемоглобина началось с открытия наследственного заболевания –серповидноклеточной анемии. Было показано, что молекулярная структура серповидноклеточного гемоглобина отличается от нормального.

По мере совершенствования методов электрофореза были выявлены более 400 вариантов гемоглобина и расшифрована их полная аминокислотная последовательность. Установлено, что молекула человеческого гемоглобина состоит из 4-х полипептидных цепей (α, β, γ, δ). Большинство разновидностей гемоглобина человека имеет идентичные α-цепи и различаются по остальным цепям. К каждой цепи глобина в специфическом участке присоединяется молекула небелковой природы – гемогруппы, или гемм. Четыре глобиновых цепи вместе с геммами образуют функциональную молекулу гемоглобина, которая переносит кислород из легких в ткани.

Молекула глобина состоит из 141 – 146 аминокислотных остатков, расположенных в строго определенном порядке. Последовательность аминокислот в белке называется его первичной структурой. Пространственное взаиморасположение соседних мономеров в полипептидной цепи именуется вторичной структурой, а трехмерная конфигурация белковых субъединиц – структурой третичной. Четвертичная же структура гемоглобина реализуется во взаимной организации четырех субъединиц в составе функционирующей молекулы.

У детей и взрослых преобладающим типом гемоглобина является НвА, состоящий из двух α- и двух β-цепей (aβ), α-цепи у всех гемоглобинов идентичны. α- и β-цепи различаются по многим аминокислотным остаткам. У всех взрослых есть 2-3 % гемоглобина НвА₂ . Характерная для него δ -цепь отличается от β -цепи по 10 аминокислотным остаткам. После рождения у всех детей обнаруживается также небольшое количество {меньше 1%) фетального гемоглобина НbF. γ – цепь значительно отличается от β -цепей. Синтез γ -цепей у эмбриона происходит в основном в печени и селезенке, но могут они синтезироваться и в клетках костного мозга. А β -цепи, наоборот, синтезируются главным образом в клетках костного мозга.

Все нормальные гемоглобины человека имеют идентичную трехмерную структуру, оптимальную для переноса кислорода.

Аминокислотная последовательность каждой глобиновой цепи кодируется своим геном, равно как и синтез небелковой гемогруппы.

Гены глобинов у человека образуют мультигенное семейство и расположены на хромосомах двух кластеров (Кластеры — группа генов, расположенных в определенных локусах, объединенных общими функциями.) — α -кластер занимает 25000 пар нуклеотидов в коротком плече 16-й хромосомы. Семейство γ - β - δ -генов расположено в коротком плече 11-й хромосомы (60 000 п. н.).

Все глобиновые гены имеют сходную функциональную организацию. Они содержат 3 кодирующие последовательности (зкзоны) и 2 интрона, которые транскрибируются вместе с экзонами и вырезаются в ходе процессннга. Варианты гемоглобинов возникают в результате мутаций в конкретном глобиновом гене. Эти варианты (чаще всего) отличаются одной аминокислотой в глобиновой цепи. Описано более 350 таких единичных замен. Замены аминокислот влияют на сродство молекулы гемоглобина кислорода. Нарушение же его функций ведет к возникновению заболеваний. К другим типам мутаций, изменяющим гемоглобин, относятся: делеции, дупликации, мутации сдвига рамки считывания, мутации, нарушающие процессинг РНК и др.

В результате мутаций в эритроцитах и гемоглобине возникают наследственные болезни человека – гемолитические анемии и гемоглобинопатии.

Гемолитические анемии включают заболевания, обусловленные снижением уровня гемоглобина и укорочением срока жизни эритроцитов. Кроме того, причиной болезни могут быть:

1) Нарушение мембраны эритроцитов.

2) Нарушение активности ферментов эритроцитов (ферментов, гликолиза пентозофосфатного цикла и др.).

3) Нарушение структуры или синтеза гемоглобина.

Рассмотрим кратко наиболее распространенную форму наследственной гемолитической анемии у человека.

Наследственный микросфероцитоз – гемолитическая анемия Минковского-Шоффара. Болезнь описана в 1900 г. Примерно в половине случаев она проявляется у новорожденных. Диагноз ставится в возрасте 3-10 лет. Заболевание обусловлено генетическими аномалиями эритроцитов и связано с врожденной недостаточностью липидов их оболочки. В результате повышения проницаемости мембраны в клетку проникают ионы натрия и теряется АТФ. Эритроциты принимают сферическую форму. Измененные эритроциты разрушаются в селезенке с образованием токсического белка – билирубина.

При данном заболевании отмечают желтуху, анемию, спленомегалию (разрыв селезенки), изменения скелета. Болезнь может протекать в двух формах — хронической и острой, при которой усиливается гемолиз, обусловливающий анемию.

У детей в первые месяцы жизни часто возникает "ядерная желтуха". Причина — поражение ядер головного мозга за счет высокого содержания билирубина. В более старшем возрасте высокий уровень билирубина приводит к образованию камней и развитию желчнокаменной болезни.

Для больных характерно увеличение селезенки и печени, деформация скелета; башенный череп, готическое небо, нарушенное расположение зубов.

Для диагностики заболевания исследуют кровь. Характерными признаками являются обнаружение микросфероцитов, снижение осмотической стойкости эритроцитов и др.

Тип наследования — аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью. Ген картирован на коротком плече 8-й хромосомы.

Наследственные аномалии циркулирующих белков. Гемоглобинопатии.

Гемоглобинопатии — это болезни, связанные с наследственным нарушением синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции. При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей.

Таласеемии. Данная патология обусловлена снижением скорости синтеза полипептидных цепей нормального гемоглобина А. Впервые бодазнь описана в 1925 г. Ее название происходит от греческого "Таласса" — Средиземное море. Полагают, что со средиземноморским регионом связано происхождение большинства носителей гена талассемии.

Талассемия встречается в гомо- и гетерозиготных формах. По клинической картине принято различать большую, промежуточную, малую и минимальную формы. Остановимся на одной из них.

Гомозиготная (большая) талассемня, она же — анемия Кули вызывается резким снижением образования гемоглобина НbA и увеличением количества гемоглобина F.

Клинически болезнь проявляется к концу первого года жизни ребенка. Для нее характерны монгодлоидность лица, башенный тип черепа, отставание физического развития. При данной патологии в крови больного обнаруживаются мишеневидные эритроциты с низким содержанием Нв, укороченной продолжительностью жизни и повышенной осмотической стойкостью. У больных отмечается увеличение селезенки и, реже, печени.

По тяжести заболевания выделяют несколько форм талассемии. Тяжелая талассемия заканчивается быстрой гибелью в первые месяцы жизни ребенка. При хронической — больные дети доживают до 5-8 лет, а при легких формах, больные доживают до взрослого возраста,

Серповидноклеточная анемия — наиболее часто встречаемое наследственное заболевание, вызванное изменением структуры молекулы гемоглобина. Люди, страдающие серповидно-клеточной анемией, в большинстве случаев погибают, не достигнув зрелого возраста. В условиях низкого парциального давления кислорода их эритроциты приобретают форму серпа. У родителей больного эритроциты имеют несколько измененную форму, но они не страдают анемией.

Это заболевание впервые обнаружил в 1910 г. Дж. Херрик у студента-негра, страдавшего тяжелой формой анемии. В крови больного он выявил эритроциты необычной серповидной формы. Оказалось, что это заболевание не редкое явление у американских негров (см. приложение рис. 8 ).

В 1946 г. Нобелевский лауреат Л. Полинг с коллегами провели биохимический и генетический анализ гемоглобина больных и здоровых людей и показали, что гемоглобины нормальных и серповидноклеточных эритроцитов различаются по подвижности в электрическом поле и растворимости. Оказалось, что гемоглобин у людей с признаками серповидноклеточности представляет смесь равных количеств и нормального и мутантного гемоглобина. Стало ясно, что мутация, вызывающая серповидноклеточную анемию, связана с изменением химической структуры гемоглобина.

Дальнейшие исследования показали, что в случае серповидноклеточной анемии происходит замена глютаминовой кислоты на валин в шестой паре нуклеотидов гена, кодирующего β-цепь гемоглобина человека. У гетеро-зигот измененный гемоглобин составляет 20-45 %, у гомозигот - 60-99 % общего гемоглобина.

При данной патологии отмечают бледность кожи и слизистых оболочек, желтушность. У 60% детей увеличена печень. Отмечается также шумы в области сердца и др. Болезнь протекает в виде чередования кризов и ремиссий.

Специальных методов лечения нет. Важное значение имеет предохранение больного от воздействия факторов, провоцирующих развитие болезни (гипоксия, обезвоживание, холод и др.).

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА

К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом.

Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Из поколения в поколение передаются не более 3-5 % из них. Хромосомными нарушениями обусловлены примерно 50 % спонтанных абортов и 7 % всех мертворождений. По данным 1987 г. из 1000 новорожденных 7 имели различные хромосомные аномалии.

Все хромосомные болезни принято делить на две группы.

Связанные с аномалиями числа хромосом.

В эту группу входят три подгруппы:

1.Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом.

2.Болезни, связанные с увеличением или уменьшением числа половых Х- и У-хромосом.

3.Болезни, причиной которых является полиплоидия — кратное увеличение гаплоидного набора хромосом.

Связанные со структурными нарушениями (аберрациями) хромосом.

Их причинами бывают:

1. Транслокации – обменные перестройки между негомологичными хромосомами.

2. Делеции – потери участка хромосомы.

3. Инверсии – повороты участка хромосомы на 180 градусов.

4. Дупликации – удвоения участка хромосомы.

5. Изохромосомия – хромосомы с повторяющимися генетическим материалом в обоих плечах.

6. Возникновение кольцевых хромосом (соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы).

В настоящее время у человека известно более 700 таких заболеваний, вызванных структурными нарушениями хромосом. Имеющиеся данные показывают, что около 25% приходится на аутосомные трисомии, 46% — на патологию половых хромосом. Структурные перестройки составляют 10,4%. Среди хромосомных перестроек наиболее часто встречаются транслокации и делеции.

Рассмотрим наиболее часто встречаемые хромосомные болезни.

Синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме). Данное заболевание относится к числу наиболее распространенных патологий человека. Встречается у новорожденных с частотой 1:700-800. Частота рождения детей с болезнью Дауна зависит от возраста матери и в меньшей степени от возраста отца. Риск рождения больного ребенка матерью в 40-46 лет в 16 раз выше, чем в 20-24 года. Заметных различий по частоте заболевания болезнью Дауна в разных географических и расовых популяциях (см. приложение табл. 1 и 2 ) не отмечается. Обычно трисомия по 21-й паре хромосом составляет около 95% от общего числа больных с синдромом Дауна. Примерно 4% больных страдает транслокационной формой и около 2% — мозичными. При транслокационном варианте в кариотипе наблюдается 46 хромосом, а лишняя 21-я хромосома транс-лоцирована чаще всего на хромосому из групп D или G.

Лежащее в основе синдрома Дауна нерасхождение 21-й пары хромосом происходит либо в яйцеклетке во время мейоза, либо на ранних стадиях дробления зиготы.

Соотношение больных мальчиков и девочек среди новорожденных составляет 1:1. Признаки синдрома заметны уже при рождении и позднее проявляются более четко. Больные обычно невысокого роста, отличаются слабоумием. У них характерная внешность: монголоидный разрез глаз, круглое уплощенное лицо, короткий нос, плоская переносица, эпикант (полулунная вертикальная складка у внутреннего угла глаза), маленькие деформированные уши, полуоткрытый рот га слегка высунутым языком и выступающей нижней челюстью (см. приложение рис. 9 ), (см. приложение табл. 3 ).

За счет сильной мышечной гипотонии объем движений в суставах увеличен. Дети с синдромом Дауна в первый год жизни заметно отстают в психомоторном - развитии. Они позже начинают ходить и сидеть. Нередко у них отменяются врожденные пороки сердца, характерные изменения дерматоглифики (на ладони имеется глубокая "обезьянья борозда").

Умственное развитие больных с синдромом Дауна отстает; если не применяются специальные методы обучения возможно, развитие тяжелой идиотии. Болезнь сопровождается расстройством эндокринных желез, нарушением обмена веществ, снижением иммунитета. По этой причине они часто болеют пневмонией, инфекционными заболеваниями (см. приложение табл. 4 ).

Продолжительность жизни больных ограничена. Однако с помощью специальных методов обучения, укрепления физического здоровья, правильного питания и ухода, применения лекарственных препаратов и др. ее можно значительно продлить. Многие люди с синдромом Дауна способны жить самостоятельно, овладеть несложными профессиями, создавать семьи.

Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме). Описан в 1960 г. Эдвардсом. Частота больных среди новорожденных равна 1:5000 – 1:7000. Соотношение мальчиков и девочек с синдромом Эдвардса составляет 1:3. Причины преобладания больных девочек пока не известны.

Наиболее характерными особенностями синдрома являются изменения мозгового черепа и лица, дефекты опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы и половых органов.

Внешняя картина нарушений многообразна: маленький рот, узкие и короткие глазные щели, косоглазие, низкорасположенные и деформированные уши, вывернутая нижняя губа, короткая и складчатая шея, выступающий затылок, удлиненный череп.

Отмечаются также флексорное положение кистей, аномально развитые стопы, косолапость и др. Для синдрома характерны дефекты мочевой системы, пороки сердца (см. приложение рис. 10 ).

90% детей с синдромом Эдвардса погибают до 1 года. Причиной смерти становятся пневмонии, кишечная непроходимость, сердечно-сосудистая недостаточность.

Синдромы, обусловленные внутрихромосомными перестройками

К этому типу перестроек хромосом (наряду с делениями, дупликациями и инверсиями) относятся частичные трисомии и моносомии аутосом. Обнаружение указанных хромосомных нарушений стало возможным после разработки методов дифференциальной окраски хромосом, позволяющих не только идентифицировать каждую хромосому набора, но и судить о происхождении аномальной хромосомы, ее дополнительного или утраченного участка. В настоящее время для большинства хромосом человека обнаружены частичные дупликации или делеции. Они могут затрагивать как короткое или длинное плечо хромосомы, так и одновременно оба плеча. Для многих хромосом выявлена относительная клиническая специфичность фенотипических отклонений при аутосомных частичных трисомиях или моносомиях, однако клинико-цитогенетические синдромы пока выделить не удалось.

Приведем пример синдрома, обусловленного внутрихромосомной патологией.

Синдром "кошачьего крика" связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Впервые описан Дж.Леженом в 1963 г. Признаком его служит необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки. Это связано с патологией гортани или голосовых связок. Однако с возрастом этот крик исчезает.

Клиническая картина синдрома значительно варьирует. Наиболее типичный, помимо "кошачьего крика", является умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова).

Своеобразен внешний вид больных: лунообразное лицо, микрогения (маленькие размеры верхней челюсти), эпикант (вертикальная складка кожи у внутреннего угла глазной щели), высокое небо, плоская спинка носа, косоглазие. Ушные раковины расположены низко и деформированы. Отмечаются также врожденные пороки сердца, патология костно-мышечной системы, синдактилия стоп (полное или частичное сращение соседних пальцев), плоскостопие, косолапость и др.), мышечная гипотония (см. приложение рис. 11 ).

Большинство детей умирает в раннем возрасте. Вместе с тем известны описания больных старше 50 лет. Популяционная частота синдрома "кошачьего крика" 1:40000 - 1:50000 новорожденных. Размер делеции в разных случаях различен.

Синдромы с числовыми аномалиями половых хромосом

Синдром Шерешевского-Тернера впервые описан Н.А.Шерешевским в 1925 г., а позднее, в 1938 г. Х.Х.Тернером.

Причиной болезни является нарушение расхождения половых хромосом. Болеют только женщины, у них отсутствует одна Х-хромосома (45 ХО).

Частота встречаемости синдрома 1:3000 новорожденных девочек. Отмечается, что только у 20% женщин беременность больным плодом сохраняется до конца и рождается живой ребенок. В остальных случаях происходит самопроизвольный аборт или мертворождение.

Для синдрома характерны: низкорослость, половой инфантилизм, соматические нарушения. У детей уже на первом году жизни отмечается отставание в росте, что становится наиболее четко заметно к 9-10 годам. Средний рост больных взрослых женщин составляет в среднем 135 см. У них имеются аномалии в развитии скелета: короткая шея с боковыми кожными складками, короткая и широкая грудная клетка, чрезмерная подвижность локтевых и коленных суставов, укорочение 4-5-го пальцев на руках. Характерен внешний вид больных: микрогнатия (недоразвитие нижней челюсти), эпикант, низко посаженные деформированные уши, высокое твердое небо и др. (см. приложение рис. 12 ). Нередко отмечается косоглазие, катаракта, дефекты слуха, аномалии мочевой системы (удвоение почек, мочевыводящих путей).

Важной особенностью этого заболевания является половой инфантилизм. Внутренние и наружные гениталии недоразвиты, в период полового созревания вторичные половые признаки отсутствуют или развиты слабо, недоразвиты влагалище и матка, менструаций нет, больные бесплодны. Однако в литературе существуют данные о рождении детей у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера.

В 50 % случаев больные страдают умственной отсталостью, они пассивны, склонны к психогенным реакциям и психозам.

Продолжительность жизни близка к норме. Лечение направлено на стимуляцию роста и уменьшение полового инфантилизма (длительные курсы половых гормонов и др.).

Синдром дисомии по Y-хромосоме (47, XYY) описан в 1961 г. Встречается с частотой 1 на 1000 новорожденных мальчиков.

Мужчины с набором хромосом 47 XYY не отличаются от нормы по физическому и умственному развитию. Отмечается небольшое увеличение роста – около 185 см. Иногда наблюдается незначительное снижение интеллекта, склонность к агрессивным и антисоциальным поступкам. По некоторым данным, в местах заключения мужчин с генотипом XYY в 10 раз больше, чем мужчин с нормальным генотипом.