Препараты гормонов коры надпочечников

Значение противовоспалительных свойств веществ в снижении боли обуслов­лено также и чисто механическими факторами. С уменьшением отека, инфильт­рации тканей снижается давление на рецепторные окончания, что способствует ослаблению болевых ощущений.

Центральный компонент в болеутоляющем действии данной группы препара­тов не исключен, что подтверждается на примере парацетамола, у которого периферический компонент (противовоспалительные свойства) практически отсут­ствует, а болеутоляющий эффект выражен в достаточной степени. И в данном случае имеет значение угнетение синтеза простагландинов, которые образуются в ЦНС. Очевидно, при этом нарушается только проведение болевых стимулов в афферентных путях без влияния на психический компонент боли и ее оценку.

Нестероидные противовоспалительные средства характеризуются жаропони­жающим эффектом. Последний также связан с нарушением синтеза простаглан­динов, что проявляется уменьшением их пирогенного действия на центр тепло-регуляции, расположенный в гипоталамусе. Особенно активным пирогеном является простагландин Е,.

Снижение температуры тела происходит вследствие увеличения теплоотда­чи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). Жаропонижающий эффект достаточно отчетлив только при условии применения указанных средств на фоне лихорадки. При нормотермии они практически не изменяют темпера­туру тела.

Из приведенной классификации следует, что большинство применяемых не­стероидных противовоспалительных средств относится к неизбирательным инги­биторам циклооксигеназ (табл. 26.3).

Типичными представителями этой группы являются производные салициловой кислоты (салицилаты). Из них наиболее часто используют кислоту ацетилса­лициловую (аспирин).

Таблица 26.3. Ингибирующее влияние ряда препаратов на разные типы циклооксигена­зы (ЦОГ)

* Определялись концентрации препаратов, в которых они ингибируют ииклооксигеназу на 50%. Дана примерная относительная активность веществ в отношении разных типов циклооксигеназ (опыты на ЦОГ собак).

(+) — незначительная активность. Количеством (+) обозначена разная степень ак­тивности.

Салицилаты оказывают болеутоляющее, противовоспалительное и жаро­понижающее действие. Кроме того, они влияют на функции многих систем и органов. В частности, стимулируют дыхание, что особенно четко проявляет­ся при их введении в больших дозах. Объясняется это прямым возбуждением центра дыхания, а также повышенным образованием в тканях угольной кис­лоты. Увеличение частоты и амплитуды дыхания может приводить к респира­торному алкалозу. При назначении салицилатов в терапевтических дозах на­рушение кислотно-основного равновесия ограничивается компенсированным алкалозом, так как почки быстро выделяют основные соединения (а также К⁺ и Na⁺ ), и рН нормализуется. Однако буферная емкость тканевых жидкостей при этом снижается. На сердечно-сосудистую систему салицилаты влияют мало. Лишь в высоких дозах они оказывают некоторое прямое сосудорасширяющее действие.

Салицилаты могут влиять на печень, усиливая отделение желчи. Выделитель­ную функцию почек они в целом не нарушают, угнетается лишь реабсорбция уратов и фосфатов. При применении салицилатов в больших дозах происходит увеличение экскреции мочевой кислоты (за счет уменьшения ее реабсорбции). В небольших дозах салицилаты угнетают только секрецию мочевой кислоты, и это может привести к повышению ее концентрации в крови.

На кроветворение в терапевтических дозах салицилаты не влияют. Возможна гипопротромбинемия (обычно в результате применения больших доз). Кислота ацетилсалициловая препятствует агрегации тромбоцитов, что имеет важное прак­тическое значение. Это связано с угнетением биосинтеза тромбоксана (см. гла­ву 19; 19.1).

В высоких дозах салицилаты стимулируют гипоталамус и повышают выделе­ние АКТГ и соответственно глюкокортикоидов. Однако противовоспалительное действие салицилатов этим не определяется.

Салицилаты оказывают влияние на обмен веществ. При введении их в боль­ших дозах наблюдаются уменьшение синтеза и увеличение распада аминокислот, белков и жирных кислот. При сахарном диабете салицилаты способствуют сни­жению содержания глюкозы в крови.

При введении внутрь салицилаты всасываются частично в желудке, но в ос­новном в тонкой кишке: Абсорбируются быстро и полно. Метилсалицилат хоро­шо всасывается с кожной поверхности. Легко проникают салицилаты через тка­невые барьеры. Более половины их связывается с белками крови. Химические превращения салицилатов происходят главным образом в печени. Образующие­ся конъюгаты и неизмененные Соединения выделяются почками.

Применяют салицилаты в качестве Противовоспалительных средств при лече­нии острых и хронических ревматических заболеваний, а также как анальгети-ческие средства при невралгии, миалгии, суставных болях.

Не следует злоупотреблять жаропонижающим действием салицилатов. Как из­вестно, лихорадка является защитной реакцией организма, поэтому подавление ее в большинстве случаев дает не положительный, а отрицательный результат. На­значение салицилатов с целью снижения температуры тела целесообразно толь­ко при очень высокой температуре, которая неблагоприятно сказывается на со­стоянии организма.

Побочные эффекты при назначении салицилатов проявляются преимуще­ственно диспепсическими явлениями. Так, довольно часты тошнота и рвота. Объясняется это в основном центральным влиянием веществ (на хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра) и частично раздражением слизистой оболочки желудка.

Вследствие нарушения синтеза простагландинов в слизистой оболочке желуд­ка и раздражающего действия салицилаты вызывают ее повреждение; появляют­ся изъязвления, геморрагии. При систематическом приеме кислоты ацетилсали­циловой эти явления возникают в значительном проценте случаев. Кроме того, у ряда больных отмечаются звон в ушах, ослабление слуха, аллергические реакции (ангионевротический отек, кожные высыпания, бронхоспазм и др.); в отдельных случаях бывает идиосинкразия к салицилатам.

Привыкание к салицилатам и лекарственная зависимость не развиваются.

При остром отравлении салицилатами наблюдаются нарушения со стороны ЦНС (головная боль, звон в ушах, расстройства зрения, психики), желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области), кис­лотно-основного состояния (респираторный алкалоз или метаболический аци­доз). Кроме того, возникают гипокалиемия и дегидратация тканей, приводящие к повышению содержания в крови ионов натрия. Температура тела повышается.

Если препарат полностью не всосался из пищеварительного тракта, необхо­димо сделать промывание желудка, назначить адсорбирующие средства и соле­вые слабительные (см. главу 15; 15.8). Первостепенной задачей является устране­ние нарушений кислотно-основного состояния (предварительно необходимо точно установить характер изменений), а также электролитного и водного балан­са. Выраженный ацидоз нивелируется дробным внутривенным введением раствора натрия гидрокарбоната, дегидратация — внутривенной инфузией жидкости, ги­покалиемия — калия хлоридом. Применение мочегонных (например, фуросеми-да) с растворами щелочей (натрия гидрокарбонат) способствует более энергич­ной экскреции салицилатов почками. В тяжелых случаях показаны переливание крови, гемодиализ или перитонеальный диализ. Кроме того, при гипертермии не­обходимо наружное охлаждение тела.

Хроническое отравление (салицилизм) обычно наблюдается при длительном применении салицилатов и связано с некоторой их передозировкой. В целом симптоматика аналогична отмечаемой при остром отравлении, но менее выра­жена. Кроме того, возможны кожные высыпания, геморрагии (в связи с гипопротромбинемией). Лечение хронических отравлений сводится к прекращению введения салицилатов. При наличии геморрагии целесообразно назначить вита­мин К_г В основном лечение салицилизма симптоматическое и зависит от конк­ретных проявлений токсического действия салицилатов.

К производным антраниловой (орто-аминобензойнои) кислоты относятся кислота мефенамовая (понстан, паркемед), кислота флуфенамовая (арлеф) и ряд других препаратов. Все они характеризуются выраженными противовоспа­лительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами. В эксперимен­те по всем этим видам действия они превосходят салицилаты. Однако по эффек­тивности в клинике в качестве противовоспалительных и анальгетических средств производные антраниловой кислоты примерно соответствуют кислоте ацетилса­лициловой.

Из желудочно-кишечного тракта производные антраниловой кислоты всасы­ваются хорошо. Частично связываются с белками плазмы. Из организма выделя­ются в основном почками в виде метаболитов и частично в неизмененном виде.

Применяют их для подавления процесса воспаления при хронически протека­ющих ревматических заболеваниях. Побочные эффекты в основном проявляют­ся в виде диспепсических явлений, связанных с раздражающим действием веществ и угнетением синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. Нередко возникают диарея, рвота, иногда — боли в области живота, могут быть кожные высыпания.

Кислота нифлумовая (доналгин) несколько более эффективна, чем мефе­намовая. Применяется по тем же показаниям, что и другие нестероидные проти­вовоспалительные средства.

К производным индолуксусной кислоты относится индометацин (метиндол). Основной эффект этого препарата — противовоспалительный; выражено и аналь-гетическое действие. Кроме того, у индометацина имеются жаропонижающие свойства.

Индометацин считают одним из наиболее эффективных противовоспалитель­ных средств. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. В орга­низме индометацин подвергается биотрансформации, частично выделяется в не­измененном виде. Выводится почками, а также с экскрементами.

Применяют индометацин в качестве противовоспалительного средства при рев­матоидном артрите и других хронических ревматических заболеваниях. Его ис­пользуют также при острой подагре. И в данном случае лечебный эффект связан с противовоспалительным действием, так как экскрецию мочевой кислоты ин­дометацин не повышает. С целью анальгетического и жаропонижающего действия индометацин обычно не назначают в связи с частыми побочными эффектами и высокой токсичностью.

Неблагоприятные влияния индометацина наблюдаются у значительной части больных (30—50%). Часты осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, изъязвление слизистой оболоч­ки, диарея) и ЦНС (головная боль, головокружение). Иногда отмечаются психи­ческие расстройства в виде депрессий, галлюцинаций. В ряде случаев нарушает­ся зрение. Реже побочные эффекты связаны с угнетением кроветворения (лейкопения, апластическая анемия). В целом индометацин относится к весьма токсичным препаратам.

Он противопоказан при психических заболеваниях, эпилепсии, паркинсониз­ме, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Не рекомендуется назначать его беременным женщинам и кормящим матерям.

К производным фенилуксусной кислоты относится диклофенак-натрий (ор-тофен, вольтарен). Он является одним из наиболее активных противовоспали­тельных средств. Обладает выраженными анальгетическими свойствами, а также жаропонижающей активностью.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Почти полно­стью связывается с белками сыворотки крови. Выделяется из организма с мочой и желчью, главным образом в виде метаболитов. Токсичность у диклофенак-на-трия низкая, широта терапевтического действия значительная. Препарат хорошо переносится. Может вызывать диспепсические нарушения, аллергические реакции.

Из производных фенилпропионовой кислоты в медицинской практике исполь­зуют препарат ибупрофеи (бруфен). Он оказывает выраженное противовоспа­лительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. По противовоспали­тельной активности близок к бутадиону и превосходит салицилаты.

Эффективен при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови при при­еме препарата натощак определяется примерно через 45 мин, а при приеме во время еды или после нее — через 1,5—3 ч. Выделяется ибупрофеи почками, в основном в виде метаболитов. Небольшая часть препарата выводится в неизме­ненном виде.

Применяют ибупрофеи по тем же показаниям, что и индометацин. Перено­сится он хорошо. Наиболее типичными осложнениями являются тошнота, диа­рея, боли в области живота.

К производным нафтилпропионовой кислоты относится напроксен (напро-син). Уступает по противовоспалительной активности диклофенак-натрию, но превосходит его по болеутоляющему действию. Отличается более длительным эф­фектом. В связи с этим его назначают только 2 раза в сутки. Переносится хорошо. Иногда может вызывать различные диспепсические явления, кожные аллерги­ческие реакции.

К группе оксикамов относятся пироксикам, лорноксикам, мелоксикам и др.

Пироксикам аналогичен по свойствам и применению другим неизбиратель­ным ингибиторам циклооксигеназы. При энтеральном введении всасывается хорошо. Действует продолжительно (принимают 1 раз в сутки). Метаболизирует­ся в печени. Метаболиты и небольшие количества неизмененного вещества вы­деляются в основном почками.

Производным оксикамов является также лорноксикам (ксефокам). Он от­носится к неизбирательным ингибиторам циклооксигеназы. Обладает выражен­ным болеутоляющим и противовоспалительным эффектами. Жаропонижающее действие проявляется только в больших дозах. В небольшой степени снижает аг­регацию тромбоцитов.

Быстро и полностью всасывается из пищеварительного тракта. В организме превращается в неактивные метаболиты, которые выводятся кишечником (~ 60-65%) и почками (~ 30-35%).

Назначают лорноксикам по тем же показаниям, что и другие нестероидные противовоспалительные вещества. Однако с учетом выраженной анальгетичес­кой активности этот препарат применяется в качестве болеутоляющего средства не только при воспалительных процессах (остеоартрите, ревматоидном артрите), но и в послеоперационном периоде, а также при болях, связанных с опухолями. Вводят препарат 2—3 раза в день.

Побочные эффекты: в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (дис­пепсия, боли, поражение слизистой оболочки желудка, тошнота, диарея), редко угнетение функции печени и почек.

противовоспалительное — у бутадиона. Последний заметно увеличивает выведение поч­ками мочевой кислоты (за счет угнетения ее реабсорбции), в связи с чем нашел примене­ние при подагре. У анальгина этот эффект выражен непостоянно и потому практического интереса не представляет.

Анальгин легко растворяется в воде, поэтому удобен для парентерального введения.

Все производные пиразолона хорошо и достаточно полно всасываются из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация создается через 1—2 ч. Анальгин всасы­вается быстро, действует непродолжительно. Более длительный эффект дает бутадион. Снижение его концентрации в плазме крови на 50% происходит примерно через 72 ч. Из организма вешества выделяются почками в виде метаболитов и конъюгатов и лишь в не­значительной степени — в неизмененном виде.

Применяют анальгин в качестве анальгетика при головной, зубной боли, невралгии, миалгии. При непереносимости салицилатов анальгин может быть в ограниченном коли­честве использован при ревматической лихорадке, однако при обязательном контроле со­става периферической крови. Угрожающим моментом является возможность развития агранулоцитоза, который может завершиться смертельным исходом. В связи с этим приме­нение анальгина во многих странах существенно сокращено или прекращено полностью.

Бутадион с учетом его противовоспалительной активности в основном применяют при неспецифическом инфекционном полиартрите, а также при острой подагре.

Неблагоприятные эффекты при употреблении бутадиона наблюдаются очень часто (примерно в 50% случаев). Он может вызывать диспепсические нарушения (тошнота, рвота, диарея, желудочные кровотечения), отеки (вследствие увеличения реабсорбции в почеч­ных канальцах ионов натрия и хлора), аллергические реакции (кожные реакции, артрит). Возможны тяжелые осложнения со стороны кроветворения (агранулоцитоз, апластичес-кая анемия) и печени. Поэтому в значительном числе стран его не применяют.

Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназ (ЦОГ-1 + ЦОГ-2) в неодина­ковой степени влияют на эти типы фермента. ЦОГ-1 в большей степени инги­бируют кислота ацетилсалициловая, индометацин, в меньшей — ибупрофеи, пи­роксикам и мефенамовая кислота. Примерно одинаково ингибируют оба типа циклооксигеназ — диклофенак-натрий и напроксен. Соответственно чем боль­ше ингибирование ЦОГ-1, тем чаще возникают побочные явления (изъязвле­ние слизистой оболочки желудка и кровотечения; неблагоприятное влияние на функцию почек: уменьшается клубочковая фильтрация, снижается экскреция ионов натрия и воды).

Большое внимание привлекают избирательные (преимущественные) ингибито­ры циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Они в основном угнетают активность фермента, который образуется в очаге воспаления. Поэтому такие препараты в меньшей сте­пени вызывают побочные эффекты, типичные для нестероидных противовоспа­лительных средств, неизбирательно ингибирующих циклооксигеназы (например, со стороны желудочно-кишечного тракта).

Одним из первых препаратов этого типа является целекоксиб (целебрекс). Относится к неконкурентным ингибиторам ЦОГ-2. Он в сотни раз более активно ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Обладает противовоспалительным, анальгетичес­ким и жаропонижающим эффектами. На агрегацию тромбоцитов не влияет, так как ЦОГ-2 в тромбоцитах не образуется. У целекоксиба обнаружена способность предупреждать развитие раковой опухоли и полипоза толстой и прямой кишок. Последнее отмечено и для других нестероидных противовоспалительных средств. Однако это лишь предварительные данные, требующие более тщательных ис­следований.

Вводят целекоксиб внутрь. Он хорошо всасывается. Препарат почти полнос­тью метаболизируется в печени. Выделяются метаболиты преимущественно с желчью в кишечник и в меньшей степени — почками.

Применяется при ревматоидном артрите, остеоартритах. в комплексной тера­пии при семейном аденоматозном полипозе толстой кишки.

Из побочных эффектов отмечаются аллергические реакции, поражения пи­щеварительного тракта (изъязвления слизистой оболочки, кровотечения, гастро-патия наблюдаются реже, чем при применении нестероидных противовоспали­тельных средств неизбирательного действия). Возможное нефротоксическое действие (проявляется, в частности, задержкой воды, отеками) аналогично по ха­рактеру и частоте возникновения вызываемому другими препаратами этой груп­пы (неизбирательными). Иногда отмечаются анемия, угнетение функции печени.

Препарат противопоказан при гиперчувствительности к сульфаниламидам¹ и салицилатам, а также при аллергических состояниях (бронхиальная астма, кра­пивница). Естественно, что следует иметь в виду и возможную гиперчувствитель­ность к самому целекоксибу.

Избирательные ингибиторы ЦОГ-2 привлекли большое внимание и их стали широко использовать как противовоспалительные средства. Однако, совсем не­давно были опубликованы данные о кардиотоксичности одного из таких пре­паратов — рофекоксиба, проявляющейся в повышенной частоте возникновения инфаркта миокарда. Возможно, что в основе этого лежит активация тромбообра-зования, в связи с уменьшением содержания в плазме крови простациклина. По­лученные данные послужили основанием для прекращения применения рофе­коксиба. Появились данные о кардиотоксичности еще одного ингибитора ЦОГ-2 — вальдекоксиба. Закономерен вопрос — типичен ли этот серьезный побочный эффект для всей группы избирательных ингибиторов ЦОГ-2. Судя по имеющим­ся публикациям больше оснований за то, что это касается только конкретных пре­паратов, так как для целекоксиба кардиотоксического действия пока отмечено не было. Тем не менее, осторожность при назначении таких препаратов вполне оправдана. Очевидна и необходимость более широких и тщательных исследова-

Таблица 26.2. Фармакокинетика некоторых нестероидных противовоспалительных средств при их введении внутрь

¹ Кислота ацетилсалициловая быстро превращается в организме в кислоту салициловую.

¹ Объясняется наличием сульфаниламидной группировки в структуре целекоксиба.

ний наличия кардиотоксичности у всех ингибиторов ЦОГ-2. Это касается и не­избирательных ингибиторов ЦОГ.

В качестве противовоспалительных средств при ревматоидном артрите иногда используют препараты золота (кризанол и др.). По принципу действия они существенно отличаются от указанных нестероидных противовоспалительных средств. Их эффект развивается медленно (через 2—3 мес) и сохраняется длитель­но. Применение препаратов золота ограничивают их относительно высокая ток­сичность и ряд серьезных побочных влияний (поражение почек, печени, крове­творения, аллергические реакции).

Противовоспалительным эффектом обладают также вяжущие и обволакиваю­щие средства (см. главу 1).

Препараты