Для лечения первичной дисменореи чаще всего используют спазмолитики (Но–шпа), блокаторы кальциевых каналов, неспецифические анальгетики, аналоги гонадотропин–рилизинг–гормонов и препараты магния (Магне В6 и Магне В6 форте).
Препараты, относящиеся к группе спазмолитиков, являются одними из самых востребованных и назначаемых врачами различных специальностей. Дисфункция гладкомышечных клеток внутренних органов лежит в основе как хронического, так и острого болевого синдрома, различных заболеваний органов пищеварения, мочевыводящей системы, органов малого таза [1, 2]. Наиболее частой причиной развития боли при патологии внутренних органов, имеющих слой гладкомышечных клеток, является их избыточное сокращение. Симптомы спастической дисфункции органов пищеварения встречаются в 30% случаев при отсутствии органического поражения желудка или кишечника, что обусловливает частое самостоятельное (без врачебного назначения) применение спазмолитических препаратов. Широкое применение препаратов этой группы диктует необходимость постоянно напоминать об их клинической фармакологии, особенно о свойствах и переносимости во избежание как недооценки, так и переоценки лечебных возможностей.
Важно, что, ликвидируя или предотвращая спазмы гладкой мускулатуры, спазмолитики хотя и оказывают выраженное анальгетическое действие, нормализуя функционирование органа, но при этом не вмешиваются в механизмы боли. В отличие от ненаркотических и опиоидных анальгетиков они не представляют существенной угрозы «стирания» симптоматики при тяжелом органическом поражении (маскирование картины и затруднение в верификации диагноза).
Процесс сокращения мышечной клетки определяется концентрацией ионов кальция в ее цитоплазме, попадающих из внеклеточного пространства через кальциевые (медленные) каналы клеточных мембран. Другой источник кальция – внутриклеточные депо, в большей степени представленные в гладкой мускулатуре толстой кишки и значительно меньше – в тонкой кишке, в том числе 12–перстной. Высвобождение этой фракции ионов кальция приводит к фазовому сокращению мышечной клетки [3]. Одним из наиболее распространенных медиаторов, влияющих на процесс мышечного сокращения, является ацетилхолин. При его взаимодействии с мускариновыми холинорецепторами (М–холинорецепторами) происходит открытие натриевых каналов, вход ионов натрия в клетку и, как следствие, деполяризация мембраны. Деполяризация, в свою очередь, приводит к открытию кальциевых каналов и поступлению кальция внутрь клетки, повышению его внутриклеточной концентрации и мышечному сокращению. Активация ацетилхолином М–холинорецепторов приводит к повышению тонуса, сокращению гладкомышечной клетки, а блокада – к снижению тонуса и расслаблению гладкомышечной клетки, что лежит в основе назначения в качестве спазмолитиков М–холиноблокаторов [4, 5].
Описанные выше механизмы регуляции концентрации кальция внутри мышечной клетки, которые нарушаются при патологических условиях и приводят к спазму гладкомышечных клеток внутренних органов, подразумевают наличие нескольких мишеней фармакологического воздействия [7–9]: блокада нейротропного воздействия, то есть блокирование эффекта ацетилхолина на М–холинорецептор (атропин, гиосцина бутилбромид); торможение активности ФДЭ IV (дротаверин (Но–шпа)); блокада входа ионов кальция (блокаторы кальциевых каналов); блокада выхода кальция из внутриклеточных депо (мебеверин).
Ингибиторы фосфодиэстеразы (иФДЭ). На подавлении активности ФДЭ IV основан эффект традиционных широко применяемых спазмолитиков, таких как дротаверин (Но–шпа). Таким образом, одним из необходимых условий сокращения мышечного волокна является высокая активность ФДЭ, а для расслабления – наоборот, нужна ее низкая активность. По данным экспериментальных исследований установлено около 7 различных семейств ФДЭ. Гидролиз цАМФ в клетках гладких мышц внутренних органов (матки, желудочно–кишечного тракта – ЖКТ, желчевыводящих путей, мочеточников, сосудов), а также клетках других тканей (секреторные клетки, центральная нервная система и т.д.) происходит главным образом при помощи фермента ФДЭ IV типа.
Механизм выраженного спазмолитического действия препарата реализуется за счет селективного ингибирования фосфодиэстеразы IV. Но–шпа, наряду со спазмолитическим действием на гладкую мускулатуру матки, обладает и сосудорасширяющим эффектом, улучшает кровоснабжение тканей, устраняет ишемию, что в целом способствует купированию боли при дисменорее. Важно и то, что избирательность действия ингибиторов ФДЭ отражается в реализации системных эффектов, в частности со стороны сердечно–сосудистой системы. В кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов представлена преимущественно ФДЭ III типа. Ингибирование этого изофермента повышает уровень цАМФ и внутриклеточной концентрации Са2+ в миокардиоцитах, что вызывает ряд элетрофизиологических эффектов, включая положительный инотропный эффект, и может быть причиной развития аритмий. В отличие от других ингибиторов ФДЭ (папаверина), селективность препарата Но–шпа в отношении ФДЭ IV минимизирует кардиоваскулярный эффект. Серьезных побочных эффектов, связанных с применением препарата, в проведенных исследованиях не выявлено. Общая частота побочных эффектов, в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения, не превышает 0, 9%. По сравнению с НПВП препарат имеет меньше противопоказаний и лекарственных взаимодействий, а выраженность его спазмолитического эффекта на гладкую мускулатуру матки превосходит другие спазмолитические препараты [19]. Поскольку ФДЭ IV представлена в гладкомышечных клетках по всей длине кишечника, желче– и мочевыводящих путей, то ее блокада дротаверином (Но–шпа) оказывает универсальное спазмолитическое действие, независимо от степени контракции или причины, ее вызвавшей. Дротаверин, в отличие от гиосцина бутилбромида и других миотропных спазмолитиков, обладает противоотечным и антивоспалительным эффектами (ФДЭ IV типа активно участвует в процессе развития воспаления). Терапевтическая концентрация дротаверина в плазме при приеме внутрь наблюдается в течение 45 мин. После однократного перорального приема 80 мг максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч, а биодоступность при приеме внутрь составляет 60%. Препарат хорошо проникает в различные ткани, метаболизируется (окисляется) почти полностью до монофенольных соединений, метаболиты быстро конъюгируются с глюкуроновой кислотой. Период полувыведения составляет 16 часов. Около 60% дротаверина при пероральном приеме выделяется через ЖКТ и до 25% с мочой. Наличие лекарственной формы как для энтерального, так и парентерального введения делает возможным широкое использование препарата при различной степени выраженности боли.
В связи с этим ряд исследований проводился с целью изучения эффективности и безопасности дротаверина (Но–шпа) в лечении дисменореи. В 4–летнем проспективном исследовании оценивалась эффективность использования дротаверина у 1400 пациенток с гинекологическими заболеваниями (нарушениями менструаций, воспалением органов гениталий, овуляционной болью и т.д), в том числе у 175 женщин с дисменореей. Препарат Но–шпа применялся в виде инъекций или перорально в дозе 120 мг/сут. Эффективность препарата Но–шпа у больных дисменореей была отмечена в 57, 1% наблюдений [10, 16]. Суммарная эффективность Но–шпы при различных гинекологических заболеваниях составила 81%. Следует отметить, что суточная доза препарата может составлять 240 мг.
В ретроспективном исследовании изучалась эффективность спазмолитического действия препарата Но–шпа у 358 женщин с заболеваниями репродуктивной системы (главным образом, дисменореей) [12, 17]. Препарат вводили внутримышечно или внутривенно в дозах 40 мг (65%) и 80 мг (29%). У 85% больных отмечено полное купирование боли, у 10% – частичное; у 85% пациенток эффект отмечался в течение 30 мин.
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в двух параллельных группах (протокол DOROTA) проведено сравнение эффективности и переносимости 80 мг препарата Но–шпа и 400 мг ибупрофена у 345 женщин с дисменореей, сопровождающейся сильными и умеренными болями [18]. Оба препарата показали свою эффективность. Суммарное снижение выраженности боли за 6–часовой период составило: –1, 2±1, 18 на приеме Но–Шпы, –1, 7±0, 99 на приеме ибупрофена.
В период с 1964 по 1998 г. было проведено 37 клинических исследований при участии 12 111 пациентов, пролеченных Но–шпой с частотой встречаемости нежелательных явлений в соответствии с классификацией ВОЗ лишь 0, 9% [12]. Серьезных побочных эффектов, связанных с применением Но–шпы, не было выявлено. Соотношение польза/риск при лечении препаратом Но–шпа является благоприятным. Анализ данных клинических исследований показал, что Но–шпа может быть рекомендована как эффективный и безопасный препарат для комплексной терапии первичной дисменореи, особенно при сочетании данного заболевания с патологией ЖКТ (колит) и желчевыводящих путей, распространенность которых среди пациенток с дисменореей составляет около 40% [20]. Рекомендуется назначение препарата по следующей схеме: по 120–240 мг в сутки (3 таблетки препарата Но–шпа форте по 80 мг), разделенных на 2–3 приема.
Патогенетически оправданным вариантом лечения дисменореи также является гормонотерапия. С целью лечения дисменореи гормонотерапия применяется в двух видах: комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и прогестагены. Преимущества КОК очевидны, если женщина преследует цель предохранения от беременности. Если такая цель не стоит, то препаратами выбора становятся производные прогестерона. Механизм действия комбинированных оральных контрацептивов и гестагенов при дисменорее заключается в том, что они снижают концентрацию эстрогенов, уменьшают митотическую активность клеток и их количество, препятствуют пролиферации эндометрия, вызывают секреторную трансформацию эндометрия, снижают локальный уровень простагландинов в эндометрии и сократительную активность миометрия. Под влиянием прогестерона снижается выработка простагландинов не только в эндометрии, но и в структурах центральной нервной системы и других тканях. Тормозящее действие прогестерона на сократительную активность миометрия обусловливает уменьшение или исчезновение болезненных маточных сокращений. Дополнительным фактором является нормализующее действие прогестерона на тонус вегетативной нервной системы. Обсуждается также влияние прогестерона на содержание в крови вазопрессина: снижение уровня вазопрессина при введении препаратов прогестерона может рассматриваться как один из механизмов положительного действия прогестагенов. В настоящее время существуют две большие группы гестагенов, используемых в гинекологии: производные прогестерона и 19–нортестостерона [21]. Натуральный прогестерон малоэффективен при пероральном приеме, так как быстро разрушается при прохождении через желудочно–кишечный тракт. Аналог прогестерона – дидрогестерон – является структурным ретроизомером натурального прогестерона; препарат применяется перорально. Производные 19–нортестостерона являются сильными гестагенами, но при этом обладают в разной степени выраженной андрогенной, эстрогенной, анаболической активностью. Однако не следует забывать, что все гормональные препараты обладают целым рядом побочных эффектов и противопоказаний. Учитывая то, что при проведении плацебо–контролируемых исследований некоторые больные чувствовали улучшение на фоне плацебо, что указывает на участие корковой регуляции в данном процессе, по–видимому, имеет смысл назначать многокомпонентное лечение. В частности, витамин B6, который нормализует корково–гипоталамические взаимоотношения. Витамин B6 назначают по 50–100 мг перорально в течение 3–4 мес. ежедневно, во время менструации дозу увеличивают до 200 мг [21].
Эффективна и психотерапия, воздействующая на реактивный компонент боли. Использование психо– и нейротропных препаратов, транквилизаторов и наркотических средств рекомендуется только после консультации психоневролога и психиатра, чтобы не осложнить течение заболевания. Поскольку дисменорею можно рассматривать как эмоционально–болевой стресс, патогенетически оправданно в целях уменьшения боли применять антиоксиданты, в частности, витамин Е по 150–200 мг в сутки перорально, за 3–4 дня до менструации.
Весьма важным в лечении дисменореи является использование природных и физических факторов. При генитальном эндометриозе используются сочетанный электрофорез йода и магния (предпочтительнее диадинамическими и синусоидальными модулированными токами) и радонотерапия. При тазовом перитонеальном процессе могут быть назначены ультразвуковая физиотерапия, грязелечение. При первичной дисменорее, появившейся вскоре после менархе, рекомендуются диадинамотерапия, гальванизация зоны «воротника» по Щербаку, эндоназальная гальванизация и ароматические ванны. Все вышеуказанные методы назначаются курсами по 2–3 цикла, начиная с первого дня менструации на протяжении 5–7 дней.
Таким образом, подбирая лечение отдельно взятой пациентке с дисменореей, врач должен руководствоваться индивидуальными особенностями протекания менструального цикла у данной больной, выраженностью и продолжительностью болей, фактами наличия или отсутствия сопутствующих гинекологических заболеваний, психоэмоционального состояния пациентки. Лечение должно быть направлено на патогенез заболевания и улучшение качества жизни пациенток.
Список литературы
1. Прилепская В.Н. Дисменорея // Гинекология.– 2000.– Т.1.–С. 34–39.
2. Уварова Е.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в комплексе лечебных и профилактических воздействий у больных с первичной и вторичной дисменореей // РМЖ.– 2005.–Т. 17 (13).– С. 1146–1150.
3. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков: Руководство для врачей.– Фолиант, 2000.– С. 250–260.
4. Сасунова Р.А., Межевитинова Е.А. Современный взгляд на терапию первичной дисменореи // Гинекология.– 2009–Т. 11.–С. 60–62.
5. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Нурофен в лечение первичной дисменореи // РМЖ.– 2002. – Т. 7 (10).–С. 34–37.
6. King A.E., Critchley H.O., Kelly R.W. The NF–kappa B pathway in human endometrium and first trimester deciduas // Mol. Hum. Reprod –2001. – Vol. 7.–P. 175–183.
7. Epifanova O.I. Effects of hormones on the cell cycle. The cell cycle and cancer. Baserga R., ed. – New York: M. Dekker, 1971.– P.145 .
8. Srivastava K.C. Pr staglandins and platelet function // S .Afr. J .Sci –1978.–Vol. 74.–P. 290.
9. Tabibzadeh S. Human endometrium: an active site of cytocine production and action // Endocr. Rev.– 1991.– Vol. 12.– P. 272–290.
10. Sugino N., Karube–Harala A., Taketani T. et al. Withdrawal of ovarian steroids stimulates prostaglandine F2α production through nuclear factor kappa B activation via oxygen radicals in human endometrium stromal cells: potential relevance to menstruation // J. Reprod. Dev.– 2000.– Vol. 50.– P. 215–225.
11. Kelly R.W., King A.E., Critchley H.O. Cytokine control in human endometrium // Reproduction.– 2001.–Vol. 21 (1).– P. 3–19.
12. Возовик А.В., Бажукова Н.Н. Дисменорея у подростков // Репродуктивное здоровье детей и подростков.– 2008.– Т. 5.– С. 40–42.
13. Chan W.Y., Dawood M.Y., Fuchs F. Relief of dysmenorrheal with the prostaglandin synthetase inhibitor ibuprofen: effect of prostaglandin levels in menstrual fluid // Am. J. Obstet. Gynecol.– 1979.– Vol. 135.– P. 102.
14. Уварова Е.В., Гайнова И.Г. Применение линдинета в комплексе лечения девочек–подростков с дисменореей // Гинекология. – 2005. –Т. 4.– С. 206–209.
15. Nelson A.L. Contraceptive technology.– USA, 1998.–С. 95–141.
16. Czinkan T., Szabo S. Evaluation of no–spa in the treatment of obstetric and gynecological cases // Med. Univ. –1971.–Vol. 22 (Suppl 4).– P. 189–192.
17. Maklari L., Tury P. No–spa in the oxyological practice for the treatment of abdominal spastic conditions and acute cardiovascular cases // Ther. Hung. –1989.– Special iss.– P. 3–20.
18. Debski R., Niemiec T., Mazurec M., Debska M. Comparative efficacy and tolerability of drotaverine 80 mg and ibuprofen 400 mg in patients with primary dysmenorrhea protocol DOROTA // Ginec. Pol.– 2007.– Vol. 78.– P. 933–938.
19. Елизаветина Г.А. Рациональный подход к выбору спазмолитиков для купирования абдоминальной боли // Эффективная фармакотерапия.– 2011.– Т.1.– С. 67.
20. Уварова Е.В., Таточенко Н.М., Гайнова И.Г., Кудрякова Т.А. Лечение дисменореи у девушек препаратом Логест // Гинекология.– 2001.–Т. 3 (3).– С. 99–101.
21. Леонова М.В. Клиническая фармакология Но–шпа. Методическое пособие. – М., 2011.
9-09-2015, 00:42