ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ
Любое вещество, фильтрующееся через клубочковые мембраны [все молекулы с относительной молекулярной массой (ОММ) меньше 10 000 (лекарственные средства) и некоторые вещества с ОММ до 50000] и не реабсорбирующееся полностью в почечных канальцах, оказывает в разной мере выраженное мочегонное действие, так как экскретируется с изоосмотическим эквивалентом воды. В качестве мочегонных средств используют неэлектролиты с небольшой ОММ.
Осмотические диуретики действуют главным образом в проксимальных канальцах, в которых они уменьшают реабсорбцию воды. Концентрация натрия в канальцевой жидкости становится меньше, и между канальцевой и интерстициальной жидкостью устанавливается высокий концентрационный градиент. Вследствие этого в проксимальных канальцах и восходящем колене петли нефрона реабсорбируется меньше натрия, поэтому нарушается осмотический градиент между корковым и мозговым веществом. Некоторое количество натрия, поступающего в дистальные канальцы, обменивается на калий. В результате увеличивается объем мочи в соот ветствии с нагрузкой, создаваемой осмотическим диуретиком, при этом потери натрия и калия также увеличиваются.
Избыток глюкозы (ОММ 198) в моче при сахарном диабете увеличивается. Это служит примером патологическо го осмотического диуреза. При диабетическом кетоацидозе ее выведение сопровождается большими потерями натрия и воды, что обусловливает гиповолемию, гипоперфузию и аци доз.
Применение. Осмотические диуретики используют для: 1) быстрого снижения внутричерепного или внут риглазного давления в результате повышения осмо тического давления в крови, что сопровождается поступлением жидкости из тканей в кровь. Последующее усиление диуреза не относится к первичной причине их терапевтического эффекта;
2) поддержания достаточного объема мочи, например в редких случаях перед операцией у больных с желтухой, у которых высок риск острого некроза канальцев. Основной недостаток этих препаратов заключается в том, что у больных с тяжело протекающим заболеванием почек моча может не образовываться даже при осмотической нагрузке и тогда гипертонический раствор вызывает увеличение внутрисосудистого объема жидкости с развитием сердечной недостаточности и отека легких.
Из осмотических диуретиков используют маннитол и мо чевину.
Маннитол (ОММ 182), шестиатомный спирт, фильтруется в клубочках, но мало реабсорбируется в канальцах. Его назначают для внутривенного введения или приема внутрь. В последнем случае он вызывает осмотическую диарею,
Мочевина (ОММ 60). После приема мочевины увеличива ется ее профильтрованное количество. Уровень ее в крови повышается, но это само по себе не имеет существенного клинического значения. Внутривенное введение мочевины в виде 30% раствора способно временно с н и з и т ь в н у т р и ч е р е п н о е д а в л е н и е, но при этом требуется тщательный контроль как за применением препарата, так и за состоянием больного. Очевидно, неразумно использовать мочевину у больных с почечной недостаточностью.
КСАНТИНОВЫЕ ДИУРЕТИКИ
Фармакологические свойства ксантиновых производных (теофиллин, теобромин и кофеин) обсуждаются в других раз делах. Эти препараты оказывают слабое мочегонное действие и с этой целью не применяются. Они ингибируют всасывание натрия, хлора и воды в почечных канальцах и несколько повышают диурез. Теофиллин [в виде аминофиллина (эуфиллин)] используют для усиления клубочковой фильтрации вследствие его действия на сердце, в результате чего увели чивается почечный кровоток.
ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ
Карбоангидраза ускоряет реакцию между двуокисью углерода и водой с образованием угольной кислоты:
CO2 + H2 0 = H2 CO3 + Н+ + НСОз-
которая без фермента протекает медленно. Эта реакция лежит в основе процесса образования кислоты и секреции щелочи. В больших количествах карбоангидраза содержится в слизистой оболочке желудка, поджелудочной железе, в тка нях глаза и почках. В клетках проксимальных канальцев почек она обеспечивает продукцию ионов водорода, которые в канальцевой жидкости обмениваются на натрий, что приводит к его сохранению в организме. Угольная кислота, образованная в канальцевой жидкости из водородных ионов и бикарбоната, метаболизируется карбоангидразой на внутрен ней поверхности канальцевых клеток. Ингибирование карбо ангидразы приводит к уменьшению количества ионов водоро да, поэтому натрий и бикарбонат остаются в канальцевой жидкости. В результате в моче повышается уровень натрия бикарбоната и она приобретает щелочную реакцию. Увели чение экскреции натрия ведет к усилению диуреза. Более того, повышение градиента натрия в дистальных канальцах, в которых он обменивается на калий, сопровождается поте рями последнего. Толерантность развивается быстро, так как длительная потеря бикарбонатов сопровождается метаболи ческим ацидозом, в результате чего и без участия карбоангидразы в канальцевую жидкость поступает достаточное количество водородных ионов. В этот период диурез прекращается, поэтому ингибиторы карбоангидразы эффективны только при лечении прерывистыми курсами; в качестве салуретиков они не имеют клинической ценности. Однако в медицине они не утратили полностью своего значения.
Во-первых, они понижают внутриглазное давление. Это действие не связано с мочегонным эффектом, так как тиази ды могут даже несколько повышать внутриглазное давление. Образование внутриглазной жидкости – процесс активный, для него необходимы ионы бикарбоната, которые обеспечива ются карбоангидразой. Ее ингибирование сопровождается уменьшением образования внутриглазной жидкости и сниже нием внутриглазного давления. Это действие местное и не зависит от изменений кислотно-основного равновесия в дру гих средах организма. Толерантности к этому эффекту не развивается.
Во-вторых, ингибиторы карбоангидразы используют для профилактики острой высотной болезни. Это состояние раз вивается у неадаптированных лиц на высоте, превышающей 3000 м, особенно при быстром подъеме на нее и высоком напряжении. Симптомы могут варьировать по выраженности от тошноты, слабости и головной боли до отека мозга и легких. На большой высоте гипервентиляция в ответ на снижение напряжения кислорода уменьшается вследствие развива ющегося алкалоза. Применение ингибитора карбоангидразы обосновано, так как возникающий при его использовании метаболический ацидоз усиливает активность дыхательного центра, что позволяет поддерживать достаточное напряжение кислорода. При исследовании двойным слепым методом у альпинистов, принимавших ацетазоламид, симптоматика, связанная с кислородной недостаточностью и снижением атмосферного давления, была менее выражена, чем у принимавших плацебо.
Ацетазоламид (Диамокс) выпускается по 250 мг для приема внутрь и по 500 мг для инъекций. Используется довольно часто. Препарат легко всасывается в кишечнике и элиминируется только почками. Его t, составляет 3ч. Он накапливается в эритроцитах.
При острой застойной глаукоме ежедневно в несколько приемов принимают по 250–1000 мг препарата, но не менее 250 мг одномоментно. Для профилактики острых нарушений состояния при подъемах на большую высоту рекомендуется на ночь принять 500 мг его в медленно высвобождающей форме. Ацетазоламид используют также при эпилепсии и периодическом параличе. Побочные эффекты встречаются нечасто. Изредка развиваются парестезии, сонливость, лихорадочное состояние, сыпи и дискразия крови. Препарат не рекомендуется применять у больных с печеночной недостаточностью, так как иногда он может провоцировать развитие комы. Могут образовываться камни в мочевыводящей системе, что, возможно, обусловлено уменьшением растворимости кальция мочи, так как уровень цитрата в ней снижается.
Ингибирование карбоангидразы вне почек не сопровождается существенными изменениями в организме. Так, не сколько снижается секреция кислоты в желудке, но клини ческого значения это не имеет.
Дихлорфенамид (Даранид) близок к ацетазоламиду.
КАТИОНООБМЕННЫЕ СМОЛЫ
Явление ионного обмена было открыто в середине XIX века, когда было высказано предположение о возможности, потерь аммония из натуральных удобрений. Было установле но, что при прохождении раствора сульфата аммония через колонку с почвой на ее дно осаждается кальция сульфат. Это явление вызвало удивление, так как электролитическая дис социация солей в те времена была еще не известна. Катионо обменные смолы можно использовать для выведения катионов (например, натрия, калия) из содержимого кишечника. Не будучи диуретиками, они вошли в клиническую практику вначале как часть длительно действующих диуретиков и средств для предупреждения отеков. Затем они были заменены современными препаратами. В настоящее время их ис пользуют в основном при гиперкалиемии.
Смолы представляют собой агрегаты больших нерастворимых молекул, несущих фиксированные отрицательные заряды, которые могут обратимо связывать катионы. Положительно заряженные ионы могут обмениваться с катионами в жидкой окружающей среде в соответствии с их природным сродством, которое для катионов уменьшается в следующем порядке: CawMgoKoNH4)NawH.
Одна из основных сложностей в применении ионообменных смол состоит в отсутствии специфичности, а в клинических условиях, как правило, требуется устранить только строго определенные ионы.
При гиперкалиемии можно использовать внутрь или в клизмах смолу полистирена сульфоната. Она препятствует всасыванию калия, не только поступающего с пищей, но и секретируемого. слизистой оболочкой кишечника (обычно он реабсорбируется в нем). Смолу, высвобождающую натрий (Резониум А), не назначают больным с почечной или сердечной недостаточностью, так как у них может увеличиться количество натрия в организме. Высвобождающая кальций смола (Кальция резониум) может вызвать гиперкальциемию, поэтому ее не назначают при множественной миеломе, метастатической карциноме, гиперпаратиреозе и саркоидозе. Обычно доза препарата составляет 15 г в течение 3–4 дней при приеме внутрь и 30г для ректального введения. Желательно, чтобы препарат, введенный в виде клизмы, задерживался в прямой кишке в течение 9ч, что часто не представляется возможным.
ПРИМЕНЕНИЕ ДИУРЕТИКОВ
Выбор препарата. Обычно желательно, чтобы больной принимал препараты внутрь, чему удовлетворяют тиазидовые диуретики, однако петлевые диуретики с более коротким периодом действия имеют свои преимущества. При необходимости получить быстрый и выраженный эффект можно назначить для приема внутрь фуросемид или буметанид, а в срочных ситуациях их вводят внутривенно или внутримышечно. Спиронолактон применяют только в комбинации с другими диуретиками, когда они недостаточно эффективны. Выбор диуретика может зависеть от высокого уровня солей мочевой кислоты в сыворотке.
Комбинирование диуретиков. Не рационально комбинировать два диуретика, близких по структуре. Сочетание препаратов разной структуры, как правило, обеспечивает аддитивный эффект или они потенцируют действие друг друга. Однако при лечении мощнодействующими диуретиками, такими как фуросемид, буметанид или этакриновая кислота, не требуется использование других препаратов, хотя в сочетании с ними можно назначать триамтерен, амилорид или спироно лактон как для уменьшения потерь калия, так и для усиления натрийуреза при их длительном применении. При гипераль достеронизме используют спиронолактон.
Терапевтическая эффективность. Мощнодействующие петлевые диуретики вызывают настолько выраженный диу рез, что эффективны при остром отеке легких, но при лечении ими может наступить коллапс вследствие быстрой потери большого объема внеклеточной жидкости.
Поскольку больные могут бесконтрольно принимать препараты внутрь, не исключено развитие передозировки. Ранними ее признаками бывают постуральные явления в форме головокружения (гипотензия), связанные с уменьшением объема крови и повышением в ней мочевины в результате снижения скорости клубочковой фильтрации, затем нарушается электролитное равновесие.
Измерение массы тела больного – самый простой метод контроля за эффективностью лечения диуретиками. Контроль за потреблением жидкости и ее экскрецией более трудоемок и менее точен.
Ограничение приема соли. При задержке натрия в организме в нем задерживается и вода, поэтому один из способов устранения отеков заключается в ограничении приема натрия. Клинически эффективные диуретики увеличивают экскрецию натрия, но при ограничении его приема с пищей произойдет только мобилизация отечной жидкости, Уменьшение количества потребляемого натрия было важной частью лечения до введения в практику принимаемых внутрь диуретиков. При нормальном питании человек получает около 10г натрия хлорида в день (в 1г его содержится около 17ммоль натрия). Если соль не добавляется в пищу, то количество натрия хлорида уменьшается до 2–5 г/сут. Это, как правило, обеспечивает достаточно низкое поступление натрия, но иногда приходится назначать специальную диету с ограни чением соли до 1г/сут. Чрезвычайно строгая бессолевая диета переносится плохо и не необходима. Потребление воды обычно не ограничивают, если только не развивается гипо натриемия.
Лечение больных с отеками
Устранение отеков осуществляется не только с помощью диуретиков. Важно, чтобы при этом была достаточной клу бочковая фильтрация, так как диуретики действуют в почечных канальцах и при достаточной продукции первичной мочи Они менее эффективны.
Отеки сердечного происхождения развиваются, когда сер дечный выброс настолько низок, что перфузия почек стано вится недостаточной. Количество внеклеточной жидкости увеличивается вследствие нарушения почечной гемодинамики. Уменьшить количество внеклеточной жидкости можно, увеличив выведение натрия с помощью диуретиков или снизив потребление натрия с пищей. Для усиления почечного кровотока с целью повышения мочеобразования можно исполь зовать дофамин. Лечение должно быть направлено как на снижение потребности организма в повышении скорости кровотока, так и на повышение эффективности работы сердца.
Потребности организма могут быть снижены при соблюдении больным постельного режима, а иногда при воздействии на основное заболевание, например на гипертиреоз (хирургическое или медикаментозное лечение), анемию (переливание крови, медикаментозное лечение), при хирургической коррекции коронарного кровотока (артериовенозное шунтирование) или снижении периферического сопротивления с помощью сосудорасширяющих средств.
Почечные отеки развиваются при таких хронических заболеваниях, при которых обратное развитие патологического процесса маловероятно. Отеки при нефротическом синдроме обусловлены потерями альбумина и снижением онкотического давления плазмы (коллоидное или осмотическое), в результате чего внутрисосудистый объем жидкости уменьшается, так как она переходит в интерстициальную ткань, при этом стимулируется ренин-ангиотензин-альдостероновая си стема с последующей задержкой натрия.
Основным терапевтическим принципом должно быть ограничение потребления натрия и уменьшение его задержки в организме с помощью диуретиков. Снижение реабсорбции натрия в почечных канальцах с помощью диуретиков эффективнее при незначительно измененной клубочковой фильтрации. Однако мощно действующие диуретики, например фуросемид, буметанид или этакриновая кислота, могут оказывать действие при низкой клубочковой фильтрации. Комбинированное применение фуросемида с метолазоном особенно эффективно при низкой скорости клубочковой фильтрации, но безопасность этой комбинации определяется строгим контролем за больным.
Спиронолактон можно использовать для потенцирования действия петлевых диуретиков,устранения вторичного гиперальдостеронизма и сохранения калия, потери которого могут увеличиваться.
Могут потребоваться глюкокортикоидные гормоны и иммунодепресса нты.
При развившейся острой почечной недоста т о ч н о с т и не ясна необходимость в применении диурети ков, но в качестве профилактических средств они, несомненно, ценны. В этом случае применяются мощно действующие петлевые диуретики, а осмотические мочегонные средства не рекомендуются, так как в случае, если почки не способны фильтровать мочу, у больного в кровотоке остается гипертонический раствор.
При остром нефрите в большинстве случаев лечение диуретиками не требуется, так как выздоровление, как правило, наступает спонтанно, но при развитии отека легкого их необходимо назначать, особенно фуросемид.
Асцит и отеки при поражении печени обусловливаются портальной гипертензией в сочетании со снижением коллоидного осмотического (онкотического) давления и гипопротеинемии, провоцирующей гиперальдостеронизм, как и при нефротических отеках. Кроме того, в почках происходит перераспределение кровотока из коркового слоя в мозговой, что способствует задержке натрия. Цель лечения состоит в ограничении приема натрия с пищей и уменьшении реабсорбции с помощью диуретиков. Для того чтобы диурез был не форсированным, петлевые диуретики применяют в сочетании с антагонистом альдостерона. При выраженном диурезе могут развиться гипонатриемия, гипокалиемия и гипохлоремический алкалоз с исходом в печеночную кому.
При выраженном асците показан абдоминальный пара центез, что позволяет быстрее удалить ее. Асцитическая жидкость содержит большие количества белка, и повторный парацентез может усиливать гипопротеинемию, поэтому, если это возможно, его следует избегать. Необходимо пытаться ограничить накопление жидкости применением диуретиков и ограничением потребления соли.
Рефрактерные отеки. Иногда отеки прогрессируют, несмотря на применение диуретиков, особенно часто в терминаль ных стадиях заболевания, когда гомеостаз значительно нарушен. Однако при этом следует помнить о'некоторых важных моментах.
1. Постельный режим способствует почечному кровотоку, в результате чего может повыситься эффективность диуретиков.
2. Строгое соблюдение диеты с ограничением соли может также повысить эффективность диуретиков.
3. При снижении уровня натрия в плазме необходимо oграничить потребление жидкости.
4. Иногда необходимо повышать дозу фуросемида до 2–3 г/сут и дополнительно использовать спиронолактон в суточной дозе до 300 мг, разделенной на несколько приемов (либо назначают комбинацию фуросемида с метолазоном).
5. Отсутствие реакции на диуретик может быть обусловлено его недостаточным всасыванием вследствие отека слизистой оболочки кишечника или введения препарата в отечные ткани, из которых всасывание затруднено. Внутривенный путь введения наиболее предпочтителен. Кроме того, фуросемид можно вводить внутривенно медленно, длительно в дозах, обеспечивающих мочегонный эффект, без риска развития глухоты.
6. Некоторые больные с сердечной недостаточностью начинают реагировать на мочегонные средства после внутривенного введения дофамина.
Изменение реакции мочи
Иногда возникает необходимость изменить реакцию мочи с помощью лекарственных средств. Показания для этого представлены далее.
Ощелачивание мочи способствует: а) повышению элиминации ацетилсалициловой кислоты и других салицилатов, фенобарбитала и гербицидов (производных феноксиацетата); б) предотвращению образования камней из солей мочевой кислоты и цистина и снижению риска кристаллурии при лечении сульфаниламидами; в) уменьшению раздражения воспаленных мочевыводящих путей; г) ингибированию роста некоторых микроорганизмов, например кишечной палочки.
Ощелачивания мочи можно добиться внутривенным введением гидрокарбоната
8-09-2015, 20:59