Бензойну кислоту і її солі використовують як харчові консерванти в кількості 0,1-0,2% у більшості країн світу. Вони сильно діють на дріжджі, особливо в кислому середовищі. Як консерванти лікарських препаратів бензойна кислота і її натрієва сіль використовуються для цукрового і лікарського сиропів, емульсій риб'ячого жиру і вазелінового масла, суспензій з антибіотиками та ін. Ці консерванти вводяться в масу для желатинових капсул. В основному вони використовуються при виготовленні лікарських форм для внутрішнього застосування.
Сорбінова кислота - білий дрібнокристалічний порошок зі слабким дратівним запахом і слабокислим смаком, погано розчинний у воді (0,15%), добре розчинний в оліях (0,6-1%) і спирті.
Уперше сорбінова кислота отримана в 1859 р. в результаті лужного гідролізу полісахаридів, виділених із плодів горобини - звідси і її назва. У плодах горобини кислота знаходиться у формі Б-лактону, названого парасорбіновою кислотою, вміст якого складає приблизно 1%.
Зараз її синтезують найчастіше шляхом взаємодії кротонового альдегіду з малоновою кислотою в присутності тугідину.
Сорбінова кислота дозволена в ряді країн світу для консервування харчових продуктів. Вона менш токсична, ніж звичайно застосовувані кислоти-консерванти, і не шкідлива для людини навіть у великих кількостях. Сприяє підвищенню імунобіологічної активності організму, має сильну фунгіцидну активність. Використовується для консервування розчинів (0,1%), цукрового й іншого сиропів (0,7%) іноді в сполученні з натрію бензоатом. Дозволена до застосування для консервування гідрофільних і емульсійних основ (0,2%). У даний час, крім сорбінової кислоти, промисловістю випускаються її калієва і кальцієва солі. Кальцієва сіль (на відміну від калієвої) погано розчинна у воді.
Складні ефіри параоксибензойної кислоти (парабени). У медичній практиці найбільше застосування одержали метиловий і пропіловий ефіри, прийняті як консерванти багатьма закордонними фармакопеями (США, Швеції, Великобританії, Німеччини та ін). Вони мають значно меншу токсичність, ніж багато інших консервантів. Це білі кристалічні речовини без запаху і смаку. Парабени погано розчинні у воді, розчинні в оліях і дуже добре - в органічних розчинниках. Через кращу розчинність метиловий ефір частіше застосовується у водних розчинах, а бутиловий - в олійних.
Однак парабени мають істотні недоліки: невелика розчинність у воді, інактивація великою кількістю речовин (наприклад, неіоногенними поверхнево-активними речовинами), слабка спороцидна дія. Парабени нерідко подразнюють і алергізують шкіру (особливо в людей, що реагують на параароматичні сполуки).
Однак парабени завдяки цілому ряду позитивних властивостей широко застосовуються в косметичній, харчовій і фармацевтичній промисловості нашої країни і за рубежем.
Солі четвертинних амонієвих сполук (ЧАС) - це синтетичні речовини з високою поверхневою активністю і бактерицидною дією. З цієї групи речовин за рубежем найбільше широко застосовується бензалконію хлорид, що представляє суміш хлоридів алкілдиметилбензиламонію. Бензалконію хлорид-кристалічна речовина білого кольору, дуже добре розчинний у воді; водні розчини його безбарвні, стійкі до змін температури, рН середовища.
У концентрації 1: 10000 його застосовують майже у всіх закордонних країнах переважно для консервування очних крапель, крапель для носа, де потрібна відсутність подразнюючої дії і швидкий бактерицидний ефект. Цей консервант сполучний з багатьма лікарськими речовинами, за винятком срібла нітрату, сульфатіазолу натрію, кислоти борної. Він має значну бактеріостатичну і фунгістатичну активність. З інших похідних четвертинних амонієвих сполук використовують бензетонію хлорид у концентрації 1: 4000 для консервування очних крапель і в концентрації 1: 10000 - 1: 20000 для ін'єкційних розчинів, а також цетилпіридинію хлорид для консервування очних крапель (1: 5000).
Сполукою цієї групи, що представляє значний інтерес, є вітчизняний препарат - додецилдиметил-бензиламонію хлорид (ДМДБАХ), що на відміну від закордонного препарату являє собою індивідуальну речовину з додециловим радикалом (С12Н25). За нешкідливістю, антимікробною активністю і стабільністю ДМДБАХ значно перевершує бензалконію хлорид. Це жовтувато-білий порошок з ароматичним запахом, дуже добре розчинний у воді, спирті, ацетоні; у концентрації 0,01% дозволений для консервування мазевих основ. При консервуванні очних крапель ДМДБАХ витримує стерилізацію (100 і 120 °С) і зберігає активність більше півтора років.
Таким чином, як хімічні консерванти для лікарських форм можуть застосовуватися різноманітні речовини. Однак універсального консерванта, який міг би використовуватися для будь-яких фармацевтичних продуктів, не існує. При вирішенні питання про те, який же консервант придатний для даного лікарського препарату, варто враховувати сумісність його з іншими компонентами, перевіряти
його активність саме в цьому лікарському препараті, а також враховувати всі інші вимоги, які висуваються до речовин, що підлягають консервації.
Необхідно відзначити, що розчини лікарських речовин, які мають сильну бактерицидну дію, не мають потреби в стерилізації. До таких речовин відносяться: гексаметилентетрамін, аміназин, дипразин, коларгол, протаргол, імізин, ртуті дихлорид, калію перманганат (0,1% і більше) та ін.
4. Апірогенність лікарських форм. Відсутність домішків. Стабільність та ізотонічність
 |
ВІДСУТНІСТЬ МЕХАНІЧНИХ ДОМІШОК.
Всі ін'єкційні розчини не повинні містити яких-небудь механічних домішок і повинні бути зовсім прозорими. До числа включень, що можуть міститися в ін'єкційному розчині, відносяться частки пилу, волокна матеріалів, використовуваних для фільтрування, і будь-які інші тверді частки, що можуть потрапити в розчин з посуду, у якій він готується. Головна небезпека наявності в ін'єкційному розчині твердих часток - можливість закупорки судин, що може викликати смертельний результат у випадку, якщо закупореними виявляться судини, що харчують серце чи довгастий мозок.
Для звільнення від механічних забруднень ін'єкційні розчини піддають фільтруванню. В аптечних умовах для фільтрування ін'єкційних розчинів найбільше часто застосовують подвійний складчастий фільтр із щільного фільтрувального папера з грудочкою гігроскопічної вати чи мікропористі фільтри. Складання паперового фільтра повинне вироблятися за допомогою шпателя на чистому листі папера, по можливості без дотику рук. Необхідно завжди мати в запасі готові фільтри.
При фільтруванні через подвійний складчастий фільтр першу частину фільтрату, у якій можуть міститися механічні домішки, збирають спочатку в підсобну стерильну склянку, з якої потім знову переливають на фільтр. Фільтрують розчин до повної відсутності в ньому механічних домішок.
У разі потреби фільтрування значних кількостей розчинів для ін'єкцій користуються також фільтрувально-вакуумними установками різної конструкції. Фільтруючою поверхнею в них часто служить скляний фільтр № 4. Застосовуються також фільтрувальні установки карусельного типу продуктивністю 5-8 л рідини в годину і фільтри Конєва, розроблені в Харківському науково-дослідному хіміко-фармацевтичному інституті.
Керамічні свічі працюють під вакуумом.
Свічі вимагають акуратності в роботі; найменша тріщина робить їх непридатними. Через один фільтр можна пропускати тільки однойменні розчини. Унаслідок такої дії фільтрів як засмоктування мікробів усередину свічі необхідне їхнє періодичне очищення-стерилізація сухим жаром при 150-170 °С протягом 1 год.
На відміну від фільтрування для видалення з ін'єкційного розчину механічних домішок основна дія ультрамікропористих перегородок фільтрів, що стерилізують, полягає не в механічній затримці, а в адсорбції мікроорганізмів на великій поверхні, утвореної стінками фільтра.
Хімічні методи стерилізації. Стерилізацію хімічним шляхом здійснюють, впливаючи на мікрофлору хімічними речовинами, що знищують її. Такі хімічні речовини називають антимікробними. Основна вимога до антимікробних речовин, застосовуваним для стерилізації ін'єкційних розчинів, - їхня повна нешкідливість для організму людини.
Хімічну стерилізацію, як і механічну, застосовують для розчинів, що містять термолабільні лікарські речовини. У фармацевтичній практиці з цією метою використовують наступні речовини.
Нипагин - метиловий ефір параоксибензойной кислоти, малорозчинний у воді (0,25% при 20 °С) і дає гарні результати вже в концентрації 0,05%. Застосовується в концентрації 0,25%, у якій його бактерицидність перевищує бактерицидність фенолу в 2,6 рази.
Ніпазол - пропиловый ефір параоксибензойной кислоти, малорозчинний у воді (0,03% при 20 °С). Бактерицидність у 5 разів вище, ніж нипагина. Через малу розчинність у воді рекомендується застосовувати 0,07% розчин суміші-7 частин нипагина і 3 частин нипазола.
Хлорбутанолгідрат (хлоретон) - безбарвна кристалічна речовина з запахом камфори. Застосовується в концентрації до 0,5%.
Трикрезол - метилфенол (суміш усіх трьох ізомерів), що володіє більшою бактерицидністю, чим фенол, і при цьому значно меншою отруйністю. Застосовується в концентрації до 0,3%.
Антимікробні речовини ні в якому разі не можна вводити до складу ін'єкційних ліків довільно. Це робиться тільки за згодою лікаря і по відповідній прописі. На сигнатурі повинні бути зазначені найменування і кількість використаного антимікробного засобу.
Газова ("холодна") стерилізація. Цей вид хімічної стерилізації заснований на застосуванні летючих дезінфікуючих речовин, що видаляються легко зі стерилізуючого об'єкту шляхом слабкого чи нагрівання вакууму. Застосовується для стерилізації чуттєвих до нагрівання лікарських речовин. На практиці використовуються дві речовини - окис етилену і Р-пропіолактон. Їхня антимікробна дія заснована на спонтанному гідролізі, що безпосередньо діють на мікроорганізми.
Метод стерилізації окисом етилену в суміші з вуглекислим газом був включений у Фармакопею США видання 1965 р. і Британську фармакопею видання 1963 р. Рідкий окис етилену кипить при 107 °С, зберігається в стабільних балонах, легко загоряється, має подразнюючу дію на шкіру. У концентрації 0,5 мг на 1 моль окис етилену стає нешкідливої для людини. Для ще більшого зменшення шкідливого впливу застосовується в суміші з вуглекислим газом (9 + 1 частина). Окис етилену використовують для стерилізації як термолабільних речовин, так і інструментів, апаратури, пластмас, перев'язних матеріалів. Обробку здійснюють у спеціальних апаратах з камерами, де по черзі створюють вакуум і тиск, після чого роблять 2-4-кратну обробку стерильним повітрям. Для стерилізації розчинів досить 400-500 мг окису етилену на 1 л при 20 °С; тривалість експозиції 6 год. Для стерилізації розчинів Р-пропіолактоном застосовують 0,2% об'ємну концентрацію газу при 37 °С протягом 2 год.
СТАБІЛЬНІСТЬ. Стабільністю, чи стійкістю, ін'єкційних розчинів (як і інших ліків) називається незмінність властивостей лікарських речовин, що містяться в них.
Стабільність ліків для ін'єкцій досягається строгим дотриманням асептичних умов їхнього готування, підбором оптимальних умов (температура, час) стерилізації, застосуванням припустимих антимікробних засобів, що дозволяють досягати необхідного ефекту стерилізації при більш низьких температурах, і, нарешті, використанням стабілізаторів - речовин, що підвищують хімічну стійкість лікарських речовин в ін'єкційних розчинах. З 165 офіційних (ДФХ) ін'єкційних розчинів 62 (близько 40%) вимагають уведення стабілізаторів для використання інших способів збільшення стабільності.
Стабілізація розчинів речовин, що легко окислюються. До таких речовин відносяться лікарські речовини, що мають у своїй молекулі спиртові, фенольні, карбонільні радикали, аміногрупи й інші функціональні групи з рухливим атомом водню. Під впливом кисню повітря вони легко окислюються, викликаючи розкладання лікарської речовини.
З метою стабілізації розчинів подібних речовин використовують антиоксиданти - речовини, що окислюються значно легше лікарських речовин і попереджують тим самим окислювання останніх. До їхнього числа відносяться натрію сульфіт, натрію бісульфіт, натрію метабісульфіт, ронгаліт, тіосечовина, аскорбінова кислота, параамінофенол, дигідрат двохнатрієвої солі етилендиамінтетраоцтової кислоти (трилон Б), інозитфосфорна кислота, унітіол.
Натрію сульфіт застосовують для стабілізації ін'єкційних розчинів аскорбінової кислоти і стрептоциду; натрію парааміносаліцилат, натрію метабісульфіт - для стабілізації розчинів адреналіну, норадреналіну гідрохлориду, ерготалу, новокаінаміду, ронгаліт - для стабілізації розчину етазолу-натрію; унітіол - для стабілізації розчину тіаміну броміду.
Стабілізація розчинів глюкози. При стерилізації розчинів глюкози для ін'єкцій, особливо в лужному склі, відбуваються окислювання, полімеризація і карамелізація глюкози. Спостерігається пожовтіння, а іноді і побуріння розчинів. Серед продуктів розкладання глюкози виявляються глюконова кислота, сліди оцтової, мурашинової кислот в альдегіду, у тому числі отруйний - оксиметилфурфурол.
Для стабілізації розчинів глюкози використовують стабілізатор, запропонований Вейбелем і складається із суміші 0,26 м натрію хлориду і 5 моль 0,1 н. розчину соляної кислоти на 1 л розчину глюкози.
Для прискорення роботи рекомендується застосовувати заздалегідь приготовлений розчин стабілізатора, отриманий по прописі: 5,2 м натрії хлориду, 4,4 моль розведеної хлористоводневої кислоти (8,3%) і води для ін’єкцій до 1 л. Такого розчину стабілізатора до розчину глюкози додають 5% незалежно від її концентрації. Роль хлористоводневої кислоти в стабілізаторі - нейтралізація лужності скла і зменшення внаслідок цього небезпеки карамелізаціі глюкози.
 |
Стабілізація розчинів солей. До цієї групи лікарських речовин відносяться солі алкалоїдів і інших азотистих основ, у тому числі синтетичних, що мають у водяних розчинах нейтральну чи слабкокислу реакцію. Як стабілізатор таких розчинів використовують, як правило, 0,1 н. розчин хлористоводневої кислоти, що пригнічує гідроліз зазначених лікарських речовин у розчині. Водяні розчини солей слабких кислот і сильних основ (натрію нітрит, кофеїн-бензоат натрію, натрію тіосульфат і ін) легко гідролізуються, здобуваючи слабколужну реакцію. У зв'язку з цим для пригнічення реакції гідролізу потрібно збільшити рН середовища, що досягається додаванням необхідної кількості лугу-зазвичай 0,1 н. розчину їдкого натру.
АПІРОГЕННІСТЬ. Апірогенністю називається відсутність в ін'єкційних розчинах продуктів іметаболізму мікроорганізмів - так званих пірогених речовин, чи пірогенів. Своя назва пірогени (від лат. руг - жар, вогонь) одержали за здатність викликати підвищення температури при введенні в організм.
Пірогені речовини добре розчинні і легко проходять крізь фільтри, величина пор яких перевищує 50 нм. Величина ж самих пірогенів складає 1-50 нм. Вони дають позитивну реакцію на вуглець з реактивом Моліша. Для їхнього повного руйнування необхідно автоклавування при 120 °С на протязі декількох годин.
Відповідно до вимог ДФХ ін'єкційні розчини не повинні містити пірогених речовин. Для забезпечення цієї вимоги ін'єкційні розчини готують на апірогенній воді для ін'єкцій (чи оліях) з використанням медикаментів і інших допоміжних речовин, що не містять пірогенів.
ІЗОТОНІЧНІСТЬ. Особливу групу ін'єкційних розчинів складають ізотонічні, тобто розчини з осмотичним тиском, рівним осмотичному тиску рідин організму: плазми крові, слізної рідини, лімфи і т.д. Ці рідини мають постійний осмотичний тиск, що у нормі тримається на рівні 7,4 атм. При введенні в організм ін'єкційного розчину осмотичний тиск рідин порушується в результаті зрушення осмотичної рівноваги.
Оболонки клітин, що складають фізіологічні рідини, у стані життєдіяльності мають властивість напівпроникності, тобто, пропускаючи воду, у той же час не пропускають розчинені в ній речовини. При введенні розчину з великим осмотичним тиском (гіпертонічний) у результаті різниці осмотичних тисків вода виділяється з контактуючих з розчином клітин, що приводить до їх зморщенню. Уведення розчину з невеликим осмотичним тиском (гіпотонічний) викликає розбухання клітин, унаслідок чого відбувається розрив клітинної оболонки. Два явища супроводжуються сильними болючими відчуттями і становлять небезпеку для організму. Щоб уникнути зазначених несприятливих явищ варто вводити в організм розчин з тиском, рівним осмотичному тиску рідин організму-ізотонічний розчин.
 |
Для приготування ізотонічних розчинів лікарських речовин необхідно попередньо зробити відповідні розрахунки. Один зі способів розрахунку ізотонічної концентрації заснований на законі Вант-Гоффа, за допомогою якого можна розраховувати ізотонічну концентрацію розчину розведеного неелектроліту (недисоційована речовина).
Залежність між осмотичним тиском, концентрацією і температурою такого розчину можна виразити рівнянням Клапейрона, що може бути застосоване до розведених розчинів унаслідок того, що за законом Вант-Гоффа розчинені речовини поводяться аналогічно газам і тому до них з достатнім наближенням застосовні газові закони:
РV = пRТ,
де Р - осмотичний тиск плазми крові (7,4 атм); V - обсяг розчину в л; n - число грам-молекул розчиненої речовини; R - газова постійна (0,082 атм / л); Т - абсолютна температура тіла в °K.
Отже, для того щоб приготувати ізотонічний розчин будь-якого неелектроліту, варто взяти 0,29 г / моль цієї речовини на 1 л розчину.
Наприклад, ізотонічна концентрація розчину коразолу, що має молекулярну масу 138,17, дорівнює 0,29-138,17 = 40, тобто на 1 л розчину варто взяти 40 м коразолу (~4% розчину). Ізотонічна концентрація розчину глюкози, що має молекулярну масу 180, дорівнює 0,29-180 = 52,2, тобто на 1 л розчину потрібно взяти 52,2 м глюкози (5% розчин). До недисоційованих речовин відносяться також гексаметилентетрамін, сахароза, бемегрід і ін.
При розрахунку ізотонічної концентрація електролітів у рівняння Клапейрона вводять поправочний множник, що називається ізотонічним коефіцієнтом. Для розчинів електролітів, дисоційованих цілком, він дорівнює 0,156, для розчинів слабкодисоційованих електролітів - 0,2. Так, ізотонічна концентрація розчину натрію хлориду, що маємолекулярну масу 58,5, буде дорівнює 0,156*58,5 = 9,1, тобто на 1 л розчину варто взяти 9,1 м натрію хлориду (0,9% розчин). Ізотонічна концентрація хініну дигідрохлориду, що має молекулярну вагу 397,36, дорівнює 79,4, тобто на 1 л розчину необхідно взяти 79,4 м хініни дигідрохлориду (~8% розчин).
Більш універсальним і точним методом розрахунку ізотонічних концентрацій розчинів є фармакопейний метод, заснований на використанні так званих ізотонічних еквівалентів лікарських речовин по натрію хлориду, докладно описаний у ДФХ.
Ізотонічні концентрації можуть бути визначені й інші методи, наприклад кріоскопічним, заснованим на порівнянні констант депресії температури замерзання плазми крові і розчинів відповідних лікарських речовин.
5. Практична частина
Рецепт № 1
Візьми:Розчин Натрію хлориду 0,9% -100 мл
Простерилізуй!
Видай. Познач: Для в / в крапельного введення.
Recipe: Solutionis Natrii chloridi 0.9% -100 ml
Sterelisa!
Da. Signa: Для в / в крапельного введення.
Фармацевтична експертиза рецепту.
Згідно наказу МОЗ України № 360 рецепт виписується на рецептурному бланку-форми № 1, який оформлений кутовим штампом ЛПЗ, підписом і особистою печаткою лікаря, який виписав рецепт.
Термін дії рецепту - до 1 місяця.
Перевірка доз:
Не проводиться,оскільки ЛР загального списку. НОВ не встановлені.
Висновок:ЛФ може бути виготовлена.
8-09-2015, 21:51