Тромбоэмболии легочной артерии

Лечение

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — это окклюзия главного ствола легочной артерии или ее ветвей различного калибра тромбом, пер­вично образовавшимся в венах большого круга кровообращения либо в правых полостях сердца и принесенным в сосудистое русло легких током крови.

1. Неотложная помощь на догоспитальном этапе

1.1. Обезболивание

Внутривенно струйно в 10-15 мл изотонического раствора натрия хлорида вводятся:

• 1-2 мл 0.005% раствора фентанила (оказывает обезболивающее дейст­вие) с 2 мл 0.25% раствора дропервдола (оказывает нейролептическое действие) — метод нейролептанальгезии; при систолическом артери­альном давлении ниже 100 мм рт. ст. вводится 1 мл дроперидола;

• 1-2 мл 2% раствора промедола или 1 мл 1% раствора морфина или 3 мл 50% раствора анальгина с 1 мл 2% раствора промедола.

Перед введением анальгина необходимо выяснить переносимость его в прошлом.

Обезболивание предупреждает развитие рефлекторного болевого шо­ка. Морфин наряду с обезболивающим эффектом вызывает увеличение глубины и урежение частоты дыхания; таким образом одышка, столь ха­рактерная для ТЭЛА, уменьшается. Дроперидол благоприятно влияет на микроциркуляцию, уменьшает спазм легочных артерий и артериол, успо­каивает больных.

1.2. Введение гепарина внутривенно

Вводится 10,000-15,000 ЕД гепарина в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Гепарин ингибирует факторы свертывания крови (тромбин, факторы IX, X, XI, II), потенцирует действие антитромбина III. Кроме антикоагулянтного действия, гепарин предотвращает вторичный тромбоз легочной артерии дистальнее и проксимальнее эмбола, снимает спазм легочных ар­териол и бронхиол, обусловленный действием тромбоцитарного серотонина, гистамина, уменьшает агрегацию тромбоцитов, предупреждает распро­странение венозного тромботического процесса, являющегося источником ТЭЛА.

Гепарин препятствует также образованию фибрина, что особенно важно, поскольку венозные тромбы в значительной степени состоят из фибриновых нитей и захваченных ими эритроцитов.

1.3. Внутривенное введение эуфиллина

Вводится 10 мп 2.4% раствора эуфиллина в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно, очень медленно (в течение 5 мин). При систолическом АД ниже 100 мм рт. ст. эуфиллин не вводится.

Внутривенное вливание эуфиллина снимает бронхоспазм, уменьшает легочную гипертензию, купирует спазм легочной артерии.

1.4. Купирование коллапса

Внутривенно вводится 400 мл реопалиглюкина со скоростью 20-25 мл в минуту (большая скорость введения обусловлена резко выраженной гипотензией).

Реополиглюкин (реомакродекс) — 10% раствор низкомолекулярного декстрана, снижает адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов, уве­личивает объем циркулирующей крови, повышает артериальное давление. Больным с высоким ЦВД введение реополиглюкина противопоказано.

Внутривенно капельно вводится 2 мл 0.2% раствора норадреналчна в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида с начальной скоростью 40-50 капель в минуту (в дальнейшем скорость уменьшают до 10-20 капель в минуту) или 0.5 мг ангиотензинамида в 250 мл 0.9% раствора натрия хлори­да (скорость введения та же).

Норадреналин и ангиотензинамид повышают АД, вызывая спазм ар­терий, артериол (т.е. повышая периферическое сопротивление). Норадре­налин увеличивает также сердечный выброс.

При сохраняющейся артериальной гипотензии вводится внутривенно 60-90 мг преднчзолона.

Если позволяют условия, то вместо норадреналина лучше вводить внутривенно капельно допамин, так как он увеличивает сердечный выброс при введении со скоростью 5-17 мкг/кг в минуту, не ухудшает церебраль­ную и коронарную перфузию (методику введения см. далее). При сохра­няющемся коллапсе скорость введения повышается.

1.5. Экстренная помощь при развитии опасных для жизни синдромов

При выраженной острой дыхательной недостаточности производится. эндотрахеалъная интубация и ИВЛ любым аппаратом с ручным приводом. При невозможности проведения ИВЛ применяется ингаляционная кисло­родная терапия.

В случае наступления клинической смерти осуществляется непрямой массаж сердца, продолжается ИВЛ; при невозможности проведения ИВЛ производится искусственное дыхание "изо рта в рот”.

При массаже сердца давление, создаваемое в правом желудочке, рас­тягивает эластичную стенку легочной артерии и Часть крови, минуя цен­трально расположенный эмбол, попадает в дистальное сосудистое русло легких, что приводит к частичному восстановлению легочного кровотока.

В то же время непрямой массаж сердца может оказаться неэффектив­ным в связи с возможностью фрагментации крупных тромбов и усилением эмболизации.

При эмболии основного ствола или главных ветвей легочной артерии практически мгновенно наступает клиническая смерть и оказание помощи начинается сразу с приемов реанимации — массажа сердца и дыхания "изо рта в рот". Но в этой ситуации клиническая реанимация оказывается, как правило, неэффективной.

При развитии аритмий проводится антиаритминеская терапия в зави­симости от вида нарушения ритма.

При желудочковой пароксизмальной тахикардии и частых желудочко-вых экстрасистолах вводится внутривенно струйно лидокаин — 80-120 мг (4-6 мл 2% раствора) в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида, че­рез 30 мин — еще 40 мг (т.е. 2 мл 2% раствора).

При суправентрикулярной тахикардии, суправентрикулярных экстра­систолах вводится внутривенно 2-4 мл 0.25% раствора шоптина (финоптина) в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида. Изоптин вводится быстро под контролем АД.

При суправентрикулярных тахикардиях, суправентрикулярной или желудочковой экстрасистолии, а также при желудочковой пароксизмаль­ной тахикардии можно применить кордарон — 6 мл 5% раствора в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорид внутривенно медленно.

После купирования болевого синдрома, острой дыхательной недоста­точности, коллапса больной немедленно госпитализируется в отделение интенсивной терапии и реанимации. Транспортировка осуществляется на носилках со слегка поднятым головным концом.

2. Оказание стационарной помощи

В отделении интенсивной терапии и реанимации производится кате­теризация подключичной вены в связи с необходимостью вливать в вену тромболитические и другие средства, а также измерять центральное веноз­ное давление.

В ряде случаев удается наладить внутривенное введение лекарствен­ных средств в кубитальную вену путем обычной ее пункции.

2.1. Тромболитическая терапия

Тромболитическая терапия является основным лечебным мероприя­тием и должна осуществляться немедленно.

Тромболитическая терапия эффективна при применении ее в первые 4-6 ч от начала заболевания и показана прежде всего при массивной тром­боэмболии, т.е. окклюзии крупных ветвей легочной артерии. При назначе­нии тромболитической терапии после 4-6 ч от начала заболевания эффек­тивность ее сомнительна.

Тромболитическая терапия противопоказана в следующих ситуациях:

• ранние (до 10 дней) сроки после травмы или операции;

• сопутствующие заболевания ,при которых велик риск развития гемор­рагических осложнений (язвенная болезнь в фазе обострения, некор­ригируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инсульт и Др.);

• при использовании стрептокиназы или ее ацилированных комплексов с плазминогеном или стрептодеказы — недавно (до 6 месяцев) пере­несенные стрептококковые инфекции или проведенное лечение пре­паратами, получаемыми из продуктов жизнедеятельности р-гемолитического стрептококка;

• активный туберкулезный процесс;

• варикозное расширение вен пищевода;

• исходная гипокоагуляция;

• геморрагические диатезы любой этиологии.

2.1.1. Активаторы плазминогена

Стрептокиназа (стрептаза, целиаза, авелизин, кабикиназа) — непря­мой активатор плазминогена, получен из культуры р-гемолитического стрептококка С. ,

Методика лечения стрептокиназой. В 100-200 мл изотонического рас­твора натрия хлорида растворяется 1,000,000-1,500,000 ЕД стрептокиназы и вводится внутривенно капельно в течение 1-2 ч. Для предупреждения ал­лергических реакций рекомендуется внутривенно ввести 60-120 мг предни-золона предварительно или вместе со стрептокиназой.

Существует вторая методика лечения стрептокеназой, которая счита­ется более рациональной (С. Рич, 1996). Вначале вводят внутривенно 250,000 ME (это обеспечивает нейтрализацию циркулирующих в крови ан­тистрептококковых антител у большинства больных, не перенесших в не­давнем прошлом стрептококковой инфекции). Для профилактики аллерги­ческих осложнений перед введением стрептокиназы вводится преднизолон в дозе 60-90 мг. При отсутствии выраженных аллергических реакций (резкого повышения температуры тела, непроходящего озноба, крапивни­цы, бронхоспазма) введение стрептокиназы продолжается в дозе 100,000 ЕД/ч. Продолжительность введения стрептокиназы зависит от клиниче­ского эффекта и составляет 12-24 ч.

Стрептодеказа — иммобилизованная на водорастворимом декстране стрептокиназа. Препарат обладает продленным действием. Период полу­распада стрептодеказы достигает 80 ч, что позволяет вводить препарат од­нократно в виде болюса. Постепенное высвобождение фермента из ком­плекса с декстраном обеспечивает значительное повышение фибринолитической активности крови в течение 3-14 суток без заметного снижения плазменных концентраций фибриногена и других факторов свертывания системы крови.

Методика лечения стрептодеказой. Общая доза стрептодеказы состав­ляет 3,000,000 ЕД. Предварительно 1,000,000-1,500,000 ЕД препарата разво­дят в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят внутривенно в виде болюса 300,000 ЕД (3 мл раствора), при отсутствии побочных реак­ций через 1 ч вводят остальные 2,700,000 ЕД препарата, разведенные в 20-40 мл изотонического раствора натрия хлорида, в течение 5-10 мин. По­вторное введение стрептодеказы возможно не ранее чем через 3 месяца.

В настоящее время выпускается стрептодеказа-2, более эффективная, чем стрептодеказа.

Урокиназа — фермент, непосредственно превращающий плазминоген в плазмин. Впервые обнаружен в моче человека, содержится также в кро­ви. Его получают из культуры клеток почек человеческого эмбриона.

Урокиназу вводят внутривенно струйно в дозе 2,000,000 ЕД в течение 10-15 мин (растворив в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида). Можно ввести 1,500,000 ЕД в виде болюса, затем 1,000,000 ЕД в виде инфузии в течение I ч.

Наиболее популярна следующая методика введения урокиназы: в те­чение первых 15-30 минут вводят внутривенно 4400 ЕД/кг массы тела больного, затем в течение 12-24 ч продолжают введение в дозе 4400 ЕД/кг/ч с коррекцией дозы по результатам контрольных определений ТВ и концентрации фибриногена. При лечении урокиназой аллергические реак­ции бывают значительно реже, чем при лечении стрептокиназой.

Актилизе (алтеплаза) — рекомбинантный тканевой активатор плазми-ногена, идентичен человеческому тканевому активатору плазминогена, не обладает антигенными свойствами и не вызывает аллергических реакций. Препарат выпускается во флаконах, содержащих 50 мг активатора плазми­ногена, кроме того, прилагается флакон с растворителем. Вводится внутри­венно капельно 100 мг в течение 2 ч.

Проурокиназа — одноцепочечный урокиназный активатор плазмино­гена, полученный рекомбинантным методом, вводится внутривенно ка­пельно в дозе 40-70 мг в течение 1-2 ч. При осложнении тромболитической терапии кровотечением необходимо прекратить введение тромболитика и переливать внутривенно свежезамороженную плазму, а также ввести внут­ривенно капельно ингибитор фибринолиза трасилол в дозе 50 тыс. ЕД.

Разработана методика введения тромболитиков в подключичную вену и легочную артерию.

2.1.2. Введение активированного плазмина

Фибринолизин (плазмин) — это выделенный из плазмы человека и ак­тивированный in vitro трипсином плазминоген (профибринолизин). Раствор фибриолизина готовят из порошка непосредственно перед введением, чтобы избежать потери активности во время хранения при комнатной температуре.

Фибринолизин вводят внугривенно капельно — 80,000-100,000 ЕД в 300-400 мл изотонического раствора натрия хлорида, при этом в раствор добавляют гепарин — 10,000 ЕД на 20,000 ЕД фибринолизина. Скорость вливания — 16-20 капель в минуту.

2.2. Антикоагулянтная терапия

Лечение гепарином начинается сразу после установления диагноза ТЭЛА (при отсутствии противопоказаний), если не проводится тромболи-тическая терапия, или через 3-4 ч после ее окончания. Адекватная доза гепарина подбирается индивидуально. Оптимальной считается доза, при которой время свертывания крови и АЧТВ удлиняются в 2 раза по сравне­нию с исходными. Наиболее распространенной методикой гепаринотера­пии является следующая: сразу вводят внутривенно струйно 10 тыс.* ЕД ге­парина, а затем начинается постоянная внутривенная инфузия 1-2 тыс. ЕД гепарина в час в течение 7-10 дней. Rich (1994) рекомендует вводить сразу 5000-10,000 ЕД гепарина внутривенно струйно, затем — постоянная инфу­зия 100-15 ЕД/кг/мин. Если АЧТВ более чем в 2-3 раза выше исходного, скорость инфузии гепарина уменьшается на 25%.

Реже проводится лечение гепарином в виде инъекций под кожу жи­вота 5-10 тыс. ЕД 4 раза в сутки.

За 4-5 дней до предполагаемой отмены гепарина назначают непрямые антикоагулянты (антивитамины К) — фенилин до 0.2 г/сут или пелентан до 09 г/сут. Адекватность дозы непрямых антикоагулянтов контролируется путем определения протромбинового времени.

2.3. Купирование боли и коллапса

Производится так же, как на догоспитальном этапе, но кроме внутри­венного вливания реополиглюкина для борьбы с коллапсом применяется внутривенное капельное вливание допмина.

Допмин (допамин) — стимулирует pi-рецепторы миокарда, а также а-рецепторы сосудов. В зависимости от скорости вливания и дозы препарат оказывает преимущественно кардиотоничсское или сосудосуживающее действие. При резком снижении АД допмин вводится внутривенно капельно при постепенном повышении скорости вливания от 10 до 17-20 мкг/кг в минуту.

Методам иедевия допмина. 4 мл (160 мг) препарата растворяется в 400 мл реополиглюкина. Таким образом, в 1 мл полученного раствора бу­дет содержаться 400 мкг допмина, а в I капле— 20 мкг. Если масса тела больного равна 70 кг, то скорость вливания 10 мкг/кг в минуту будет соот­ветствовать 700 мкг в минуту, т.е. 35 капель в минуту. Скорость вливания 70 капель в минуту будет соответствовать 20 мкг/кг в минуту.

Следовательно, регулируя число капель в минуту, можно регулиро­вать дозу допмина, поступающего в вену, в зависимости от уровня АД.

При скорости вливания 5-15 мкг/кг в минуту препарат оказывает преимущественно кардиотоническое действие.

2.4. Снижение давления в малом круге кровообращения

Для снижения давления в малом круге кровообращения рекоменду­ются внутривенные инъекции папаверина гидрохлорида или ношпы по 2 мл каждые 4 ч. Препараты снижают давление в легочной артерии и уменьша­ют спазм в легочных артериолах, бронхах. Однако возможно и снижение давления в большом круге, поэтому лечение папаверином (ношпой) про­изводится под контролем АД в плечевой артерии. Следует помнить также о возможном парезе мочевого пузыря при введении больших доз папаверина.

Высшая суточная доза папаверина парентерально составляет 600 мг, т.е. 15 мл 2% раствора.

Кроме того, вводится внутривенно капельно эуфиллин — 10 мл 2.4% раствора на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида. Эуфиллин снижает давление в легочной артерии, вызывает бронходилатирующий эф­фект. Эуфиллин вводится под контролем АД. При уровне систолического АД ниже 100 мм рт. ст. от введения эуфиллина следует воздержаться.

2.5. Длительная кислородная терапия

Ингаляции увлажненного кислорода через носовые катетеры являют­ся важнейшим компонентом терапии на стационарном этапе.

2.6. Антибиотикотерапия

Антибиотикотерапия назначается при развитии инфаркт-пневмонии.

2.7. Хирургическое лечение

Экстренная эмболэкгомия абсолютно показана при тромбоэмболии легочного ствола или его главных ветвей при крайне тяжелой степени на­рушения перфузии легких, сопровождающейся резко выраженными гемо-динамическими расстройствами: стойкой системной гипотонией, гиперто­нией малого круга кровообращения (систолическое давление в правом же­лудочке 60 мм рт. ст. и выше, конечное диастолическое — 15 мм рт. ст.).

При проведении консервативной терапии вероятность выживания больных очень мала, 75% таких больных погибают в острой стадии заболе­вания,

Оптимальным методом хирургического лечения является эмболэкго­мия в условиях искусственного кровообращения.

3. Профилактика

Профилактика ТЭЛА заключается в своевременном расширении по­стельного режима в послеоперационном периоде, диагностике и лечении тромбофлебита вен нижних конечностей.

Больным с сердечной недостаточностью, тучным, со злокачественны­ми новообразованиями, оперированным на органах малого таза и забрюшинного пространства, после аллопротезирования тазобедренного сустава в целях профилактики флеботромбозов нижних конечностей и ТЭЛА ре­комендуется вводить подкожно гепарин 5 тыс. ЕД 2 раза/сут, начиная с вечера, предшествующего оперативному вмешательству, до конца периода наибольшего риска флеботромбоза (7-10 дней).

В последние годы для профилактики флеботромбоза предлагается ис­пользовать низкомолекулярные гепарины.

Препараты низкомолекулярного гепарина содержат фракцию с моле­кулярной массой 3000-9000 дальтон и обладают относительно большой ак­тивностью ингибирования в отношении фактора Ха. Это приводит к более выраженному антитромботическому эффекту. В тоже время препараты низкомолекулярного гепарина весьма незначительно инактивируют тром­бин, меньше влияют на проницаемость сосудов и реже вызывают тромбо-цитопению, чем обычный нефракционированный гепарин, что обусловли­вает значительно меньший риск кровотечений.

Рекомендуемые дозы низкомолекулярных гепаринов для профилакти­ки тромбозов глубоких вен:

• эноксмарин (клексан, ловенокс) — 40 мг (или 4000 ME) 1 раз в день или 30 мг (3000 ME) 2 раза в день;

• фраксипарин (надропарин) - 0.3 мл (или 3075 ME) в течение 3 дней, а с 4 дня 0.4 мл (или 4100 ME) 1 раз в день;

• далыпепарин (фрагмин) — 5000 ME 1 раз в день или 2500 ME 2 раза в день;

• ревипарин (кливарин) — 0.25-0.5 мл (или 1750-3500 ME) 1 раз в день.

Применение гепарина уменьшает риск не летальной ТЭЛА на 40%, летальной — на 60%, тромбоза глубоких вен — на 30%.

В последние годы получил распространение метод хирургической профилактики ТЭЛА с помощью имплантации зонтичного фильтра в инфраренальный отдел нижней полой вены. Эта операция показана:

• при эмбологенных тромбозах ялеокавального сегмента, когда невоз­можно выполнить эмболэктомию;

• при повторной эмболии в систему легочной артерии у больных с не­известным источником эмболии;

• при массивной ТЭЛА.

Все больные, перенесшие ТЭЛА, должны находиться под наблюдени­ем не менее месяцев для своевременного выявления хронической легоч­ной гипертензии, которая развивается в 1-2% случаев вследствие механиче­ского препятствия кровотоку в малом круге кровообращения.

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — это окклюзия глав­ного ствола легочной артерии или ее ветвей различного калибра тромбом, первично образовавшимся в венах большого круга крово­обращения либо в правых полостях сердца и принесенным в сосу­дистое русло легких током крови.

Этиология

Тромбоз глубоких вен голени

Тромбоз глубоких вен голени — очень частая причина ТЭЛА. Он часто со­провождается воспалительным процессом — тромбофлебитом, что значительно увеличивает риск развития ТЭЛА. Часто имеет место тромбоз одновременно глубоких и поверхностных вен голени.

Тромбоз в системе нижней полой вены

Согласно данным В. Б. Яковлева (1995), тромбоз в системе ниж­ней полой вены является источником эмболии в легочную артерию у 83.6% больных. Как правите, эмболы возникают из формирую­щихся (не связанных со стенкой сосуда) тромбов подколенно-бедренного и бедренно-подвздошно-кавального сегментов (Г. П. Шо­рох, А. А. Баешко, 1995). Мобилизации этих тромбов и отрыву фраг­мента способствует повышение давления в системе глубоких вен (сокращение мышц нижних конечностей, дефекация, напряжение мышц брюшного пресса).

Первичный тромботический процесс может локализоваться в подвздошных венах (общей, наружной или внутренней), из которых фрагмент тромба далее попадает в нижнюю полую вену и затем — в легочную артерию.

По данным Rich (1994), 50% случаев тромбоза глубоких вен подвздошно-бедренного сегмента осложняются ТЭЛА, тогда как при тромбозе глубоких вен голени — до 5%.

Воспалительные заболевания органов и вен малого таза в ряде случаев осложняются тромбозом и ТЭЛА.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

У 45-50% больных с ТЭЛА имеются заболевания сердечно-сосу­дистой системы, чрезвычайно предрасполагающие к развитию тром­бов и эмболий в легочной артерии. Такими заболеваниями являются:

• ревматизм, особенно в активной фазе, с наличием митрального стеноза и мерцательной аритмии;

• инфекционный эндокардит;

• гипертоническая болезнь;

• ишемическая болезнь сердца (обычно трансмуральный или субэндокардиальный инфаркт миокарда);

• тяжело протекающие формы неревматических миокардитов;

• кардиомиопатии.

Злокачественные новообразования

Рецидивирующие тромбофлебиты верхних и нижних конечнос­тей часто наблюдаются при злокачественных новообразованиях (паранеопластический синдром) и могут являться источником ТЭЛА. Наиболее часто это бывает при раке поджелудочной железы, лег­ких, желудка.

Генерализованный септический процесс

Сепсис в ряде случаев осложняется тромбозом, который обыч­но является проявлением гиперкоагуляционной фазы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Указанное обсто­ятельство может послужить причиной ТЭЛА.

Тромбофилические состояния

Тромбофилическое состояние — это повышенная склонность орга­низма к внутрисосудистому тромбообразованию, что обусловлено нарушением регуляторных механизмов системы гемостаза. Тромбо­филическое состояние (или «тромботическая болезнь») может быть врожденным или приобретенным.

Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром — симптомокомплекс, в основе ко­торого лежит развитие аутоиммунных реакций и появление анти­тел к фосфолипидам, присутствующим на мембранах тромбоци­тов, клеток эндотелия, нервной ткани. При антифосфолипидном синдроме наблюдается повышенная склонность к тромбозам раз­личных локализаций. Это обусловлено тем, что антифосфолипидные антитела подавляют синтез простациклина клетками сосудис­того эндотелия, стимулируют синтез фактора Виллебранда, проко-агулянтную активность, ингибируют гепаринзависимую активацию антитромбина III и гепариноопосредованное образование антитром­бин Ш-тромбинового комплекса, усиливают синтез фактора акти­вации тромбоцитов.

Факторы риска

Факторы риска, предрасполагающие к развитию венозных тром­бозов и ТЭЛА:

• длительный постельный режим и сердечная недостаточность (в связи с замедлением тока крови и развитием венозного застоя);

• массивная диуретическая терапия (обильный диурез приводит к дегидратации, увеличению показателей гематокрита и вязкости крови);

• полицитемия и некоторые виды гемобластозов (в связи с большим содержанием в крови эритроцитов и тромбоцитов, что приводит к гиперагрегации этих клеток и формированию тромбов);

• длительный прием гормональных контрацептивов (они повыша­ют свертываемость крови);

• системные заболевания соединительной ткани и системные васкулиты (при этих заболеваниях наблюдается повышение сверты­ваемости крови и агрегации тромбоцитов);

• сахарный диабет;

• гиперлипидемия;

• варикозное расширение вен (создаются условия для стаза венозной крови и формирования тромбов);

• нефротический синдром;

• постоянный катетер в центральной вене;

• инсульты и травмы спинного мозга;

• злокачественные новообразования и химиотерапия по поводу рака

Патогенез

По данным В. Б. Яковлева (1988), источник эмболии локализует­ся в 64.1% случаев в венах нижних конечностей, в 15.1% — в тазовых и подвздошных венах, в 8.8% — в полостях правого сердца. При ТЭЛА развиваются следующие патофизиологические механизмы.

Острая легочная гипертензия

Значительное повышение давления в легочной артерии являет­ся важнейшим патогенетическим фактором ТЭЛА и связано с рос­том сопротивления легочных сосудов. В свою очередь высокое со­противление легочных сосудов обусловлено следующими факторами:

• уменьшением общей площади поперечного сечения и емкости легочного сосудистого русла в связи с обструкцией легочной артерии тромбом;

• генерализованным спазмом прекапилляров и артериол в системе легочной артерии вследствие альвеолярной гипоксии и гипоксемии;

• высвобождением серотонина из агрегатов тромбоцитов в тромбах и эмболах; серотонин вызывает спазм легочной артерии и ее ветвей;

• нарушением во взаимоотношениях между эндотелиальными вазодилатирующими и сосудосуживающими факторами в сторону преобладания последних. Эндотелием продуцируются биологи­чески активные вещества, регулирующие тонус сосудов, в том числе легочной артерии — простациклин, эндотелиальный рас­слабляющий фактор и эндотелины.

Простациклин — простагландин, являющийся метаболитом арахидоновой кислоты. Он обладает значительным сосудорасширяю­щим и антиагрегационным действием.

Эндотелиальный расслабляющий фактор продуцируется интактным эндотелием, является азота оксидом (NO), стимулирует гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках сосудов, повышает в них содержание циклического гуанозинмонофосфата, расширяет сосу­ды и понижает агрегацию тромбоцитов.

Эндотелины продуцируются эндотелием сосудов, в том числе и легочных, а также бронхиальным эндотелием (Gruppi, 1997) и вы­зывают значительную вазоконстрикцию и повышение агрегации тромбоцитов. При ТЭЛА снижается продукция простациклина и эндотелиального расслабляющего фактора, и значительно активиру­ется синтез эндотелинов, что приводит к спазму легочной артерии и ее ветвей и, следовательно, к развитию легочной гипертензии.

Перегрузка правых отделов сердца

Тромбоэмболия крупных ветвей легочной артерии сопровожда­ется резким повышением давления в легочной артерии, что создает значительное повышенное сопротивление изгнанию крови из пра­вого желудочка. Это приводит к развитию острого легочного серд­ца, которое может быть компенсированным (без признаков правожелудочковой недостаточности) или декомпенсированным (острая правожелудочковая недостаточность).

При массивной эмболии (75% и более) сопротивление в систе­ме легочной артерии повышается настолько значительно, что пра­вый желудочек не в состоянии его преодолеть и обеспечить нор­мальный сердечный выброс. Это способствует развитию артериальной гипотензии (при одновременном повышении центрального веноз­ного давления).

Альвеолярная гипоксия и артериальная гипоксемия

При ТЭЛА может развиваться умеренная альвеолярная гипок­сия, которая обусловлена:

• бронхоспазмом в зоне поражения (в связи с рефлекторными влияниями на бронхиальную мускулатуру, а также вследствиевыделения медиаторов бронхоспазма — лейкотриенов, гиста-мина, серотонина);

• спадением респираторных отделов легкого в патологическом оча­ге (в связи с

отсутствием перфузии и нарушением продукции альвеолярного сурфактанта).

Насыщение артериальной крови кислородом при ТЭЛА, как пра­вило, снижено — развивается артериальная гипоксемия. Она обус­ловлена внутрилегочным шунтированием неоксигенированной кро­ви справа налево в области поражения (в обход системы легочной артерии), а также уменьшением перфузии легочной ткани.

Рефлекторные влияния на сердечно-сосудистую систему

ТЭЛА вызывает развитие ряда патологических рефлексов, отри­цательно влияющих на сердечно-сосудистую систему. Это легочно-коронарный рефлекс (спазмирование коронарных артерий), легочно-артериальный рефлекс (расширение артерий и падение артериального давления, иногда вплоть до коллапса), легочно-кардиальный рефлекс (развитие выраженной брадикардии, в тяжелых случаях возможна даже рефлекторная остановка сердца).

Снижение сердечного выброса

Снижение сердечного выброса в значительной степени опреде­ляет клиническую симптоматику ТЭЛА. Оно обусловлено механи­ческой обструкцией легочного сосудистого русла и уменьшением вследствие этого притока крови к левому желудочку, чему способствует также и снижение функциональных резервов правого желу­дочка. Большую роль в снижении сердечного выброса играет также рефлекторное падение артериального давления.

Уменьшение сердечного выброса сопровождается снижением кро-вотока в жизненно важных органах — головном мозге, почках, а также в коронарных артериях и нередко развитием шока.

Классификация

Классификация ТЭЛА представлена в табл. В зависимости от локализации эмболического процесса выделя­ют следующие клинико-анатомические варианты ТЭЛА:

а) массивная — при которой эмбол локализуется в основном ство­ле или главных ветвях легочной артерии;

б) эмболия долевых или сегментарных ветвей легочной артерии;

в) эмболия мелких ветвей легочной артерии, которая чаще бывает двусторонней и, как правило, не приводит к смерти больных.

В зависимости от объема выключенного артериального русла раз­личают малую (объем выключенного русла 25%), субмаксимальную (объем выключенного русла до 50%), массивную (объем выключен­ного русла легочной артерии более 50%) и смертельную (объем вык­люченного русла более 75%) ТЭЛА.

Клиническая картина

Наиболее характерным субъективным проявлением заболевания является внезапно возникающая боль за грудиной разнообразного ха­рактера. У 42-87% больных наблюдается острая кинжальная боль за грудиной. При эмболии основного ствола легочной артерии возника­ют рецидивирующие загрудинные боли, обусловленные раздраже­нием нервных аппаратов, заложенных в стенке легочной артерии. В некоторых случаях массивной ТЭЛА резкая боль с широкой ирра­диацией напоминает таковую при расслаивающей аневризме аорты.

При эмболии мелких ветвей легочной артерии боли могут отсут­ствовать или быть завуалированы другими клиническими проявле­ниями. В целом продолжительность боли может варьировать от не­скольких минут до нескольких часов.

Иногда наблюдаются боли стенокардитического характера, со­провождающиеся ЭКГ - признаками ишемии миокарда в связи с уменьшением коронарного кровотока вследствие снижения ударно­го и минутного объемов. Определенное значение имеет и повыше­ние АД в полостях правого сердца, что нарушает отток крови по тебезиевым и коронарным венам.

Могут наблюдаться резкие боли в правом подреберье, сочетающи­еся с парезом кишечника, икотой, симптомами раздражения брю­шины, связанные с острым застойным набуханием печени при правожелудочковой недостаточности или развитием массивных инфарктов правого легкого.

При развитии в последующие дни инфаркта легкого отмечаются острые боли в грудной клетке, усиливающиеся при дыхании и кашле, они сопровождаются шумом трения плевры.

Вторая важнейшая жалоба больных — одышка. Она является отражением синдрома острой дыхательной недостаточности. Ха­рактерно внезапное возникновение одышки. Она бывает различ­ной выраженности — от ощущения нехватки воздуха до очень вы­раженных проявлений.

Жалобы на кашель появляются уже на стадии инфаркта легкого, т.е. 2-3 сутки после легочной эмболии; в это время кашель сопро­вождается болями в грудной клетке и отхождением кровавой мок­роты (кровохарканье наблюдается не более, чем у 25-30% больных).

Оно обусловлено кровоизлиянием в альвеолы вследствие градиента между низким давлением в легочных артериях дистальнее эмбола и нормальным — в концевых ветвях бронхиальных артерий. Жалобы на головокружение, шум в голове, шум в ушах — обусловлены прехо­дящей гипоксией мозга, при тяжелой степени — отеком мозга. Сер­дцебиение — характерная жалоба больных с ТЭЛА. Частота сердеч­ных сокращений может быть более 100 в минуту.

Общее состояние больного тяжелое. Типичен бледно-пепельный оттенок кожи в сочетании с цианозом слизистых оболочек и ногте­вого ложа. При тяжелой массивной эмболии — выраженный чугун­ный цианоз верхней половины тела. Клинически можно выделить несколько синдромов.

1. Синдром острой дыхательной недостаточности — объективно проявляется одышкой, преимущественно инспираторной, проте­кает она как «тихая одышка» (не сопровождается шумным дыхани­ем). Ортопноэ, как правило, отсутствует. Даже при выраженной одышке такие больные предпочитают горизонтальное положение. Число дыханий свыше 30-40 в 1 минуту, отмечается цианоз в соче­тании с бледностью кожных покровов. При аускультации легких можно определить ослабленное дыхание на пораженной стороне.

2. Умеренный бронхоспастический синдром — выявляется доволь­но часто и сопровождается сухими свистящими и жужжащими хри­пами, что является следствием бронхо-легочного рефлекса. Тяже­лый бронхоспастический синдром бывает довольно редко.

3. Синдром острой сосудистой недостаточности — проявляется выраженной артериальной гипотензией. Это характерный признак ТЭЛА. Циркуляторный шок развивается у 20-58% больных и обычно связан с массивной легочной окклюзией. Артериальная гипотензия обусловлена блокадой легочного кровотока вследствие окклюзии магистральных ветвей легочной артерии, приводящей к резкой ост­рой перегрузке правого сердца, резкому уменьшению притока кро­ви к левому сердцу с падением сердечного выброса. Падению АД способствует также легочно-сосудистый рефлекс. Артериальная ги­потензия сопровождается выраженной тахикардией.

4. Синдром острого легочного сердца — возникает в первые мину­ты заболевания и обусловлен массивной или субмассивной ТЭЛА. Этот синдром проявляется следующими симптомами:

• набухание шейных вен;

• патологическая пульсация в зпигастральной области и во II меж-реберье слева от грудины;

• тахикардия, расширение правой границы сердца и зоны абсо­лютной сердечной тупости, акцент и раздвоение II тона над легочной артерией, систолический шум над мечевидным отрос­тком, патологический правожелудочковый III тон;

• повышение ЦВД;

• сравнительно редко развивается отек легких;

• болезненное набухание печени и положительный симптом Плеша (надавливание на болезненную печень вызывает набухание шейных вен);

• характерные ЭКГ-изменения (см. раздел «Инструментальные исследования»).

5. Синдром острой коронарной недостаточности наблюдается у 15-25% больных и проявляется сильными загрудинными болями, экстрасистолией, реже — фибрилляцией или трепетанием пред­сердий, пароксизмальной предсердной тахикардией, снижением ST книзу от изолинии по горизонтальному и ишемическому типу в отведениях I, II, V^ одновременно с отрицательными зубцом Т.

6. Церебральный синдром при ТЭЛА характеризуется общемозго­выми или преходящими очаговыми нарушениями и обусловлен в первую очередь церебральной гипоксией, а при тяжелой степени — отеком мозга, мелкоочаговыми кровоизлияниями в вещество и обо­лочки мозга.

Церебральные расстройства при ТЭЛА могут проявляться в двух вариантах:

• синкопальном (по типу глубокого обморока) с рвотой, судоро­гами, брадикардией;

• коматозном.

Кроме того, могут наблюдаться психомоторное возбуждение, ге-мипарезы, полиневриты, менингеальные симптомы.

7. Абдоминальный синдром наблюдается в среднем у 4% больных, обусловлен острым набуханием печени. Печень при пальпации уве­личена, болезненна, часто наблюдаются острые боли в правом под­реберье, рвота, отрыжка, что симулирует острое заболевание верх­него этажа брюшной полости.

8. Лихорадочный синдром — повышение температуры тела, возни­кающее обычно с первых часов заболевания — характерный симптом ТЭЛА. У большинства больных отмечается субфебрильная температу­ра без ознобов, у меньшей части больных — фебрильная. Общая дли­тельность лихорадочного периода составляет от 2 до 12 дней.

9. Легочно-плевральный синдром (т.е. инфаркт легкого и плевро­пневмония или инфаркт-пневмония) развивается через 1-3 суток после эмболии. Клинические проявления синдрома следующие:

• кашель и боли в грудной клетке на стороне поражения, усили­вающиеся при дыхании;

• кровохарканье;

• повышение температуры тела;

• отставание при дыхании соответствующей половины грудной клет­ки, уменьшение экскурсии легкого на больной стороне;

• укорочение перкуторного звука над участком инфаркта легкого;

• при наличии инфильтрации легочной ткани — усиление голосового дрожания, появление бронхофонии, дыхание с бронхи­альным оттенком, мелкопузырчатые хрипы, крепитация;

• при появлении сухого плеврита прослушивается шум трения плевры, при появлении экссудата — исчезают шум трения плев­ры, голосовое дрожание и бронхофония, появляется выражен­ный тупой звук при перкуссии.

10. Иммунологический синдром развивается на 2-3 неделе, прояв­ляется уртикароподобными высыпаниями на коже, пульмонитом, рецидивирующими плевритами, эозинофилией, появлением в кро­ви циркулирующих иммунных комплексов;

Инструментальные исследования

Электрокардиография

В острой стадии (3 суток - 1 неделя) наблюдаются глубокие зуб­цы S₁, 0_III; отклонение электрической оси сердца вправо; смещение переходной зоны к V₄-V₆; остроконечные высокие зубцы Р во II, III стандартных отведениях, а также в avF, V₁; подъем сегмента ST кверху в III, avR, V₁-V₂ и смещение книзу в I, II, avL и V_5-6; зубцы Т_ІІІ, avF, V_1-2 снижены или слабо отрицательны; высокий зубец R в отведении avR.

В подострой стадии (1-3 недели) зубцы Т_ІІ,ІІІ, avF, V_1-3, постепен­но становятся отрицательными.

Стадия обратного развития (до 1-3 мес.) характеризуется посте­пенным уменьшением и исчезновением отрицательного Т и возвра­щением ЭКГ к норме.

Изменения ЭКГ при ТЭЛА необходимо дифференцировать с ЭКГ-проявлениями инфаркта миокарда. Отличие ЭКГ изменений при ТЭЛА от изменений ЭКГ при инфаркте миокарда:

• при нижнедиафрагмальном инфаркте миокарда патологические зубцы Q появляются в отведениях II, III, avF; при ТЭЛА пато­логические Q_III, не сопровождаются появлением патологических Q_II, продолжительность зубца Q в отведениях III, avF не превы­шает 0.03 с; в этих же отведениях формируются терминальные зубцы R (г);

• изменения сегмента ST и зубца Т во II отведении при нижнеди­афрагмальном инфаркте миокарда обычно имеют ту же карти­ну, что и в отведениях III, avF; при ТЭЛА эти изменения во II отведении повторяют изменения I отведения;

• для инфаркта миокарда не характерен внезапный поворот элек­трической оси сердца вправо.

В некоторых случаях при ТЭЛА развивается блокада правой нож­ки пучка Гиса (полная или неполная), возможны нарушения сер­дечного ритма (мерцание и трепетание предсердий, предсердная и желудочковая экстрасистолия).

Селективная ангиопульмонография

Метод является «золотым стандартом» в диагностике ТЭЛА; ха­рактерны следующие ангиопульмонографические признаки:

• увеличение диаметра легочной артерии;

• полное (при окклюзии главной правой или левой ветви легочной артерии) или частичное (при окклюзии сегментарных артерий) от­сутствие контрастирования сосудов легкого на стороне поражения;

• «размытый» или «пятнистый» характер контрастирования сосу­дов при множественной, но не полной обтурации долевых, а также сегментарных артерий;

• дефекты наполнения в просвете сосудов при наличии единич­ных пристеночных тромбов;

• деформация легочного рисунка в виде расширения и извитости сегментарных и долевых сосудов при множественном пораже­нии мелких ветвей.

Рентгенография грудной клетки

При отсутствии инфаркта легкого при ТЭЛА рентгенологичес­кие методы исследования могут быть недостаточно информативны­ми. Наиболее характерными признаками ТЭЛА являются:

• выбухание легочного конуса (проявляется сглаживанием талии сердца или выступанием второй дуги за левый контур) и расши­рение тени сердца вправо за счет правого предсердия;

• увеличение контуров ветви легочной артерии с последующим обрывом хода сосуда (при массивной ТЭЛА);

• резкое расширение корня легкого, его обрубленность, деформация;

• локальное просветление легочного поля на ограниченном участ­ке (симптом Вестермарка);

• появление дисковвдного ателектаза легкого на пораженной стороне;

• высокое стояние купола диафрагмы (в связи с рефлекторным смор-шиванием легкого в ответ на эмболию) на стороне поражения;

• расширение тени верхней полой и непарной вен; верхняя по­лая вена считается расширенной при увеличении расстояния между линией остистых отростков и правым контуром средос­тения более 3 см;

• после появления инфаркта легкого выявляется инфильтрация легочной ткани (иногда в виде треугольной тени), чаще распо­ложенная субплеврально. Типичная картина инфаркта легкого обнаруживается не ранее второго дня и лишь у 10% больных.

Вентиляционно-перфузионное сканирование легких

Вентиляционно-перфузионное сканирование легких предпола­гает последовательное выполнение перфузионного и вентиляцион­ного сканирования с последующим сопоставлением результатов. Для ТЭЛА характерно наличие дефекта перфузии при сохраненной вен­тиляции пораженных сегментов легких.

Табл. Классификация ТЭЛА (Ю. В. Аншелевич, Т. А. Сорокина, 1983)

Форма ТЭЛА Уровень поражения Течение заболевания

1. Тяжелая Легочный ствол, главные ветви Молниеносное

a.pulmonalis (сверхостров)

2. Среднетяжелая Долевые, сегментарные ветви Острое

3. Легкая Мелкие ветви Рецидивирующее

Клиническая картина ТЭЛА определяется числом и калибром обтурированных сосудов, темпами развития эмболии, степенью возникающей при этом непроходимости русла легочной артерии. Вы­деляют 4 основных варианта клинического течения ТЭЛА: острейшее («молниеносное»), острое, подострое (затяжное), хроническое ре-цидивирующее.

1. Острейшее «молниеносное» течение наблюдается при одномо-ментной полной закупорке эмболом основного ствола или обеих главных ветвей легочной артерии.

Тяжелейшие клинические симптомы связаны с глубокими на­рушениями жизненно важных функций (коллапс, острая дыхатель­ная недостаточность, остановка дыхания, нередко фибрилляция желудочков), заболевание протекает катастрофически быстро и за несколько минут приводит к смерти. Инфаркты легких в этих случа­ях, как правило, не обнаруживаются (не успевают развиться).

2 Острое течение (у 30-35% больных) — наблюдается при быстро нарастающей обструкции (обтурации) главных ветвей легочной ар­терии с вовлечением в тромботический процесс большего или мень­шего числа долевых или сегментарных ее разветвлений. Развитие ин­фаркта легких для этого варианта не типично, но встречается.

Острое течение ТЭЛА продолжается от нескольких часов до не­скольких дней (максимально 3-5 дней). Характеризуется внезапным началом и бурным прогрессирующим развитием симптомов дыха­тельной, сердечно-сосудистой и церебральной недостаточности.

3. Подострое (затяжное) течение — наблюдается у 45-50% боль­ных при эмболии крупных и средних внутрилегочных ветвей ле­гочной артерии и часто сопровождается развитием множествен­ных инфарктов легких. Заболевание продолжается от одной до нескольких недель. Острые проявления начального периода не­сколько ослабевают, заболевание принимает медленно прогрес­сирующий характер с нарастанием правожелудочковой и дыха­тельной недостаточности. На этом фоне могут возникать повторные эмболические эпизоды, характеризующиеся обострением симп­томов или появлением признаков инфаркта легкого. Нередко на­ступает летальный исход — внезапно от повторных эмболий ос­новного ствола или главных ветвей либо от прогрессирующей сердечно-легочной недостаточности.

4. Хроническое рецидивирующее течение (наблюдается у 15-25% боль­ных) с повторными эмболиями долевых, сегментарных, субплев­ральных ветвей легочной артерии, клинически проявляется рецидивирующими инфарктами легких либо рецидивирующими плевритами (чаще двусторонними) и постепенно нарастающей ги-пертензией малого круга с развитием правожелудочковой недоста­точности. Рецидивирующие ТЭЛА чаще возникают на фоне сердеч­но-сосудистых заболеваний, злокачественных новообразований, после операций на органах брюшной полости.

Тяжелая форма ТЭЛА регистрируется у 16-35% больных. У боль­шинства из них в клинической картине доминируют 3-5 вышепе­речисленных клинических синдромов с предельной их выражен­ностью. Более чем в 90% случаев острая дыхательная недостаточность сочетается с шоком и аритмиями сердца. У 42% больных наблюдаются церебральный и болевой синдромы. У 9% больных возможен дебют ТЭЛА в виде потери сознания, судо­рог, шока. Продолжительность жизни от начала клинических про­явлений может составить минуты — десятки минут.

Среднетяжелая форма наблюдается у 45-57% больных. Клиническая картина менее драматична. Наиболее часто сочетаются: одышка и тахипноэ (до 30-40 в минуту), тахикардия (до 100-130 в минуту), уме­ренная артериальная гипотензия. Синдром острого легочного сер­дца наблюдается у 20-30% больных. Болевой синдром отмечается чаще, чем при тяжелой форме, но выражен умеренно. Боль в груди сочетается с болью в правом подреберье. Выраженный акроцианоз. Клинические проявления продолжаются несколько дней.

Легкая форма с рецидивирующим течением (15-27%). Клиника мало выражена и мозаична, ТЭЛА часто не распознается, протекая под маской «обострения» основного заболевания, «застойной пневмонии». При диагностике этой формы нужно учитывать сле­дующие клинические признаки: повторные немотивированные об­мороки, коллапсы с ощущением нехватки воздуха; преходящую пароксизмальную одышку с тахикардией; внезапно возникшее чувство давления в груди с затрудненным дыханием; повторную «пнев­монию неясной этиологии» (плевропневмонию); быстро преходя­щий плеврит; появление или усиление симптомов легочного сер­дца, не объяснимое данными объективного исследования; немотивированную лихорадку. Значение этих симптомов возрас­тает, если они наблюдаются у больных с застойной сердечной недостаточностью, злокачественными опухолями, после опера­ций, при переломах костей, после родов, инсультов, при выяв­лении признаков флеботромбоза.

Диагностика

Диагностика ТЭЛА осуществляется с учетом следующих обстоятельств.

1. Внезапность появления вышеперечисленных синдромов: ост­рой дыхательной недостаточности, острой сосудистой недостаточ­ности, острого легочного сердца (с характерными ЭКГ- проявлениями), болевого синдрома, церебрального, абдоминального (болезненная застойная печень), повышения температуры тела, в дальнейшем появление инфаркта легкого и шума трения плевры.

2. Наличие заболеваний, перечисленных в разделе «Этиология», а также предрасполагающих факторов.

3. Данные инструментальных методов исследования, свидетель­ствующие в пользу ТЭЛА.

4. Наличие признаков флеботромбоза конечностей:

• болезненность, локальное уплотнение, покраснение, местный жар, отечность;

• болезненность и уплотнение икроножных мышц, асимметричный отек стопы, голени (признаки глубокого венозного тромбоза голеней);

• выявление асимметрии окружности голени (на 1 см и более) и бедра на уровне 15 см над надколенником (на 1.5 см и более);

• положительный тест Ловенберга — появление болезненности ик­роножных мышц при давлении манжетой сфигмоманометра в диапазоне 150-160 мм рт.ст. (в норме болезненность появляется при давлении выше 180 мм рт.ст.);

• появление боли в икроножных мышцах при тыльном сгибании стопы (симптом Хоманса);

• выявление тромбоза глубоких вен нижних конечностей с помо­щью радиоиндикации с фибриногеном, меченым ¹²⁵I и ультра­звуковой биолокации;

• появление холодной зоны на теплограмме.

При возможности применения современных методов исследова­ния (вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких и опре­деления содержания в крови D-димера) можно для диагностики ТЭЛА воспользоваться следующим диагностическим алгоритмом.

Прогноз

При обширной ТЭЛА на фоне выраженных нарушений сердечно­сосудистой и дыхательной систем летальность может превышать 25%. При отсутствии выраженных нарушений этих систем и величине ок­клюзии легочной артерии не больше 50%, исход заболевания благо­приятен.

Вероятность рецидивов ТЭЛА у больных, не получавших антикоагулянтную терапию, может составить около 50%, причем до по­ловины рецидивов могут привести к летальному исходу. При своев­ременной правильно проведенной антикоагулянтной терапии частота рецидивов ТЭЛА может снижаться до 5%, причем летальные исхо­ды наблюдаются лишь у 1/5 больных.