Общая характеристика природных соединений, используемых в качестве лекарственных веществ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

1. Общая характеристика, свойства и способы получения алкалоидов

Алкалоиды — азотсодержащие органические основания, встречающиеся чаще всего в растениях и, как правило, обладающие активным биологическим действием.

Алкалоидсодержащие растения издавна применялись в народной медицине. В конце XVIII в. ряд ученых (Фуркруа, Бомэ, Дерозн) предпринимали попытки извлечения алкалоидов из растений. В 1804 г. французский фармацевт Сеген выделил из опия неочищенный морфин. Немецкий фармацевт Сертюрнер в 1806 г. получил морфин в чистом виде и изучил его свойства.

Одним из первых русских исследователей алкалоидов хинной корки был Ф.И. Гизе. В 1820 г. хинин был изучен французскими химиками Пельтье и Кавенту, которыми открыты в 1818 г. также алкалоиды стрихнин и бруцин.

В последующие годы были проведены широкие исследования в области алкалоидов, в результате которых выделены кофеин, никотин, кониин, атропин, кодеин и др. Большая заслуга в этом принадлежит отечественным ученым. В 1842 г. A.A. Воскресенский открыл алкалоид теобромин, в 1847 г. Ю.Ф. Фритче выделил гармин.

Важная роль в установлении структуры алкалоидов принадлежит созданной А.М. Бутлеровым теории химического строения органических соединений. Работая вместе со своим учеником А.Н. Вышнеградским над исследованием алкалоидов, выделенных из коры хинного дерева, A.M. Бутлеров установил наличие хинолина в молекуле хинина, а А.Н. Вышнеградский высказал гипотезу о том, что все алкалоиды являются производными пиридина и хинолина. Несмотря на то что эта гипотеза оказалась не совсем верной, она способствовала открытию новых алкалоидов и разработке способов синтеза производных пиридина. Первый синтез алкалоида кониина был осуществлен в России в 1881 г. С этого времени начинается следующий этап в исследовании алкалоидов — разработка методов их синтеза.

Несмотря на значительный вклад русских ученых в исследование химии алкалоидов, производство их в России практически не осуществлялось до начала Первой мировой войны, а потребность покрывалась за счет импорта. Только в 1915 г. А.Е. Чичибабиным совместно с В.М. Родионовым, Н.Г. Пацуковым и другими было налажено промышленное производство алкалоидов опия, тропановых, пуриновых и некоторых других алкалоидов. В 1917 г. в России был пущен первый алкалоидный завод.

Новое направление в области химии алкалоидов создано А.П. Ореховым (1881-1939). На базе открытого в 1928 г. алкалоидного отдела ВНИХФИ он организовал исследование растений, произрастающих в нашей стране, на содержание алкалоидов. Основываясь на материалах ежегодных ботанических экспедиций, руководимых П.С. Массагетовым, А.П. Орехов вместе с учениками исследовал более 1500 видов растений и выявил более 250 алкалоидоносных растений. В 1936 г. сессия АН СССР констатировала, что в результате этих исследований наша страна стала мировым центром по изучению алкалоидов.

Многих последователей насчитывает школа, созданная акад. А.П. Ореховым. Его ученики P.A. Коновалова, Н.Ф. Проскурнина, Г.П. Меньшиков, Л.М. Уткин, A.C. Садыков, С.Ю. Юнусов открыли и изучили целый ряд новых алкалоидов. В Институте химии растительных веществ АН Узбекистана в результате фундаментальных исследований флоры Средней Азии обнаружено 1912 видов алкалоидоносных растений, определена химическая структура более 100 алкалоидов. Крупнейшие исследования в области установления химической структуры и синтеза алкалоидов выполнены школой проф. Московского института тонкой химической технологии H.A. Преображенского (1896-1968). Им впервые осуществлен в 1933 г. оригинальный синтез пилокарпина, синтезированы алкалоиды эметин, цинхонамин, курарин и др.

К настоящему времени известно несколько тысяч различных алкалоидов, некоторые из них представляют собой ценнейшие ЛВ или служат источниками их получения.

Большинство алкалоидов являются третичными (реже — вторичными) аминами. Основания алкалоидов представляют собой бесцветные или слабо окрашенные в желто-бурый цвет твердые, иногда жидкие (никотин, анабазин и др.), горькиена вкус вещества. Они растворимы в органических растворителях (спирт, эфир, бензол и др.) и, как правило, практически нерастворимы или мало растворимы в воде.

Соли алкалоидов — белые кристаллические вещества, растворимые в воде, как правило, практически нерастворимые или мало растворимые в органических растворителях. Некоторые соли алкалоидов (например, папаверина гидрохлорид) растворимы в хлороформе, большинство растворимы в этаноле.

Наличие атома азота в молекуле обусловливает основные свойства алкалоидов. Алкалоиды — довольно слабые основания. Наиболее сильные основные свойства проявляет кодеин (К— 9 Ю^-7 ), наиболее слабые — кофеин {К— 4,1 10~¹⁴ ).

Физические и химические свойства алкалоидов обусловливают способы их выделения из растений, разделения суммы алкалоидов на отдельные компоненты, а также способы качественного и количественного анализа.

Алкалоиды содержатся в растениях в относительно малых количествах (от 1-2% до тысячных долей процента). Очень редко, например в коре хинного дерева, их количество достигает 10-15%. В растениях алкалоиды находятся в виде солей различных органических кислот — лимонной, щавелевой, малоновой, янтарной, уксусной и др., реже — неорганических кислот — серной, фосфорной. Обычно в растении находится не один, а несколько сходных по химическому строению алкалоидов, число их может достигать 20 и более.

Для извлечения алкалоидов из предварительно высушенного и измельченного растительного сырья используют три способа. Один из них основан на отгонке с водяным паром оснований алкалоидов, имеющих температуру кипения ниже 100°С. В двух других способах алкалоиды извлекают экстракцией либо в виде солей, либо в виде оснований. Соли алкалоидов экстрагируют водой или спиртом после подкисления сырья органическими или минеральными кислотами. Полученный экстракт сгущают в вакууме при температуре не выше 30-40°С, чтобы не допустить разложения алкалоидов. Недостаток такого способа состоит в том, что вместе с алкалоидами извлекается большое количество сопутствующих веществ (углеводы, белки, смолы, дубильные вещества и т.д.).

Для извлечения алкалоидов в виде оснований сырье предварительно обрабатывают растворами аммиака или щелочи. Затем экстрагируют основания органическими растворителями (хлороформом, дихлорэтаном, бензолом и т.д.). В данном способе извлекается меньшее количество сопутствующих веществ.

Очистку суммы алкалоидов, полученных в виде солей или оснований, проводят, последовательно переводя соли в основания, а основания в соли. Этот процесс повторяют несколько раз, извлекая основания алкалоидов органическими растворителями, а соли — подкисленной водой. Более современные методы выделения и очистки алкалоидов основаны на применении хроматографии. В качестве сорбентов применяют оксид алюминия, силикагель, ионообменные смолы, целлюлозу и др. Через них пропускают растворы солей алкалоидов, а затем осуществляют десорбцию (выделяя основания алкалоидов). Выделенные из растительного сырья или синтезированные алкалоиды применяют в медицинской практике в виде оснований или солей.

2. Витамины, кофермены и антивитамины, применяемые в качестве лекарственных веществ

2.1 Общая характеристика

Витамины представляют собой группу веществ различной химической структуры, необходимых в малых количествах для нормальной жизнедеятельности организма. Ряд витаминов входят в состав ферментных систем и являются своеобразными биологическими катализаторами химических или фотохимических процессов, происходящих в живой клетке (тиамин, рибофлавин, пиридоксин, пантотеновая кислота и др.).

В 1912 г. польский ученый К.Функ предложил термин «витамины», что означало «амины, необходимые для жизни». Этот термин сохранился до настоящего времени, но он не отражает химической сущности данной группы веществ. Хотя многие витамины и являются азотсодержащими соединениями, но только некоторые из них представляют собой амины.

Большой вклад в исследование витаминов внесли отечественные ученые. Эти исследования проводились в лабораториях, возглавляемых A.B. Палладиным, М.Н. Шатерниковым, Б.А. Лавровым, Л.А. Черкесом.

Первыми в области создания методов синтеза витаминов были ученые ВНИХФИ. Здесь разработаны способы синтеза аскорбиновой кислоты, тиамина, токоферола, пиридоксина, никотиновой и фолиевой кислот. Работали в этой области такие ученые, как О.Ю. Магидсон, М.Я. Крафт, К.А. Чхиквадзе и др. Научные исследования сочетались с организацией промышленного производства витаминов.

В 30-х гг. был создан Всесоюзный трест витаминной промышленности «Союзвитаминпром». В эти же годы Ленинградский научно-исследовательский институт пищевой промышленности был реорганизован во Всесоюзный научно-исследовательский витаминный институт (ВНИВИ). На первом этапе деятельности во ВНИВИ исследовались способы получения витаминных концентратов из доступных растительных ресурсов. В годы Великой Отечественной войны на основе тех же источников был организован выпуск ряда витаминов и разработаны способы витаминизации пищевых продуктов. Это позволило избежать в годы войны тяжелых авитаминозных заболеваний.

К 40-50-м гг. нашими и зарубежными учеными были изучены практически все известные витамины и установлены их биокаталитические функции, которые осуществляются после превращения витаминов в коферменты. Большая потребность в витаминах вызвала необходимость решения такой важной проблемы, как разработка полного химического синтеза витаминов в промышленных условиях. Эта проблема успешно решалась в послевоенный период учеными ВНИВИ и других институтов.

В развитии исследований по синтезу витаминов активное участие принимали Московский институт тонкой химической технологии, Институт органической химии АН СССР, Институт биохимии АН УССР и др. В результате совместных усилий ученых и практических работников были разработаны промышленные схемы синтеза многих витаминов, которые внедрены в производство. В результате исследований зависимости между химической структурой и витаминной активностью синтезированы аналоги витаминов.

Широким спектром фармакотерапевтического действия обладают ряд коферментов. Они имеют низкую токсичность, являются «родственными» для человеческого организма и используются в качестве средств метаболической терапии. К числу таких коферментных ЛВ относятся кофермент тиамина — кокарбоксилаза, коферменты витамина В> — рибофлавина мононуклеотид и флавинат, кофермент пиридоксина — пиридоксальфосфат, кофермент витамина В12 — ко б а мами д. Новый препарат убинон, полученный на основе исследования коферментов, — кардиотропное и гепатопротекторное средство.

Проведенные исследования позволили установить существование для каждого витамина одного или нескольких антивитаминов. Они, как правило, отличаются от соответствующих витаминов структурой какой-либо одной функциональной группы (табл. 10.1).

Витамины и антивитамины

У некоторых антивитаминов строение значительно отличается от витаминов. Примером могут служить антивитамины нафтохинонов (неодикумарин, фенилин). Антивитамины в биокаталитических реакциях проявляют себя как конкурентные ингибиторы. Сущность их действия втом, что они образуют своеобразные псевдоферменты, которые подавляют действие истинных ферментов или вытесняют витамины из ферментных систем. Это обусловило применение антивитаминов в качестве ЛС для лечения ряда заболеваний.

2.2 Методы получения и биологической оценки витаминов

Источником промышленного получения витаминов служит растительное и животное сырье, а также микроорганизмы. Так, витамин С можно получать из плодов шиповника, комплекс витаминов Р — из отходов чайной промышленности, витамины группы О — из природных стеринов, витамин А — из рыбьих жиров, витамин Е — из растительных жиров.

Чрезвычайно перспективны синтетические методы получения витаминов. Они разработаны для витаминов С, А, Е, Э, В:, Вг, РР и др. Преимущества этих методов заключаются в сравнительно невысокой стоимости исходного сырья, высоких выходах конечных продуктов. Одним из важных этапов синтеза витаминов является разделение смесей синтезированных геометрических и оптических изомеров с целью выделения биологически активных форм. Ряд сложных по химической структуре витаминов (например, кобаламины, менахиноны) выделяют как побочный продукт при микробиологическом синтезе антибиотиков.

В настоящее время осуществляется производство нескольких сотен наименований ЛФ, содержащих витамины, ферменты, коферменты и их производные (таблетки, драже, водные и масляные растворы, инъекционные растворы, сиропы, лиофилизированные препараты).

В производстве витаминов используются методы биотехнологии, тонкого органического синтеза, фотохимические и каталитические процессы. Особенность производства витаминов, ферментов и их производных заключается в многостадийное™, большом разнообразии исходного сырья, использовании периодических процессов.

Модификации химической структуры различных витаминов привели к созданию таких новых ЛВ, как фосфотиамин, бенфотиамин, оксикобаламин, видехол, дигидротахистерол, дипромоний, метотрексат, пиридитол. Создание новых ЛС на основе витаминов и ферментов расширяет область их использования в медицинской практике. Наряду с применением в качестве профилактических и лечебных средств для коррекции гиповитаминозов и при патологических процессах, связанных с утилизацией витаминов, созданные ЛС все шире используют при самых различных заболеваниях. Так, например, оригинальные высокоэффективные препараты пантогам применяют в детской психоневрологии, пикамилон — средство для лечения нарушений мозгового кровообращения, астенических и депрессивных расстройств, бензофлавин — применяют для лечения атеросклероза, ишемической болезни сердца и др.

В Российской Федерации широкие исследования витаминов ведутся в научно-производственном объединении «Витамины». Здесь создаются новые эффективные ЛС на основе витаминов и коферментов. Разрабатываются поливитаминные комплексы и другие ЛФ.

Создаются и другие объединения. Так, в апреле 1991 г. в Москве на базе ЦНИИКВИ образовано малое научно-производственное предприятие «Ретиноиды». Здесь объединили свои усилия ученые-химики, фармакологи, морфологи, биохимики, иммунологи, провизоры, технологи, клиницисты. Предприятие специализируется в области исследования ретинолов и различных их производных, создания новых Л Ф.

Для качественной и количественной оценки витаминов в природных источниках используют как биологические, так и физико-химические методы. Принцип оценки биологической активности заключается в том, что животных (крыс, голубей, морских свинок) переводят на диету, содержащую белки, жиры, углеводы, минеральные соли и все витамины, кроме исследуемого. Затем устанавливают, какое количество испытуемого витамина может излечить или предохранить животное от авитаминоза. Параллельно проводят аналогичное испытание со стандартным препаратом.

Активность витаминов устанавливают в так называемых интернациональных или международных единицах (МЕ), которые представляют собой условное количество стандартного препарата в миллиграммах или микрограммах (/). За одну единицу принято считать минимальное количество витамина, излечивающее или предохраняющее животное от авитаминоза. Количество, соответствующее 1 МЕ у витаминов, различно. Например, 1 МЕ витамина А соответствует 0,344у аксерофтола ацетата, а для витамина Э — 0,025/эргокальциферола.

Биологический метод оценки активности витаминов очень трудоемок, точность его сравнительно невелика. Поэтому для испытания подлинности и количественного определения витаминов обычно используют физические, химические и физико-химические методы.

3. Гормоны и их синтетические аналоги

Гормоны — биологически активные вещества, продуцируемые железами внутренней секреции в очень малых количествах. Они регулируют все жизненно важные процессы, протекающие в организме. Только половые гормоны оказывают влияние более чем на 120 функций организма.

Исследования последних десятилетий открыли новую страницу в области химии и перспектив применения гормонов. Синтезированы гормоны гипофиза, ряд гипоталамических гормонов. Некоторые из них (рифатироин, соматостатин) рекомендованы для клинического применения. Открыты морфиноподобные гормоны (энкефалины, эндорфины), гормоны памяти и сна. Это один из путей создания новых анальгетиков, не вызывающих привыкания.

Чрезвычайно актуальными оказались исследования нейрогормонов, имеющих пептидную структуру. Разработаны методы синтеза этих гормонов и их многочисленных структурных аналогов. Оказалось, что некоторые из них могут воздействовать на сердце, проявляя медиаторные или модуляторные функции. Это создало предпосылки применения гормонов как средств, предупреждающих развитие таких тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, как атеросклероз и инфаркт миокарда.

Одно из крупнейших достижений в области химии гормонов — установление химической структуры и осуществление синтеза инсулина. Эти исследования выполнены в ряде лабораторий мира, в том числе и в нашей стране. Они имеют пока лишь теоретический интерес, так как выход конечного продукта очень мал, а затраты на выполнение синтеза огромны. Поэтому используют иные способы получения инсулина, в т.ч. на основе животного сырья и использования методов генной инженерии.

Важное значение для жизнедеятельности организма имеют тканевые гормоны, или кинины. Они формируются не в железах внутренней секреции, а в различных точках организма, там, где их влияние в данный момент необходимо. Кинины имеют пептидную структуру. Они регулируют основные биохимические и физиологические процессы в организме и оказывают влияние на многие его функции. Это явилось предпосылкой использования некоторых кининов в медицине и ветеринарии.

Современные исследования лекарственных средств животного происхождения выполняются в нескольких направлениях. Наибольший интерес вызывает изучение компонентов органов и тканей, представляющих собой по химической структуре белки, гликозаминогликаны и нуклеиновые кислоты. Они отличаются широким спектром действия. В настоящее время номенклатура ЛС, выделенных из органов и тканей животных и применяемых в медицинской практике, значительно расширилась за счет использования пептидных биорегуляторов (цитомединов). Получены .'!(' из вилочковой железы, простаты, трахеи, сосудов и других органов животного сырья.

4. История создания, классификация, способы получения и анализа антибиотиков

4.1 Предпосылки открытия и исследования антибиотиков

Антибиотиками называют вещества, продуцируемые микроорганизмами, высшими растениями, животными тканями в процессе их жизнедеятельности и обладающие способностью оказывать на микроорганизмы, простейшие, некоторые вирусы избирательное бактериостатическое или бактерицидное действие. Способность антибиотиков проявлять бактериостатическое или бактерицидное действие в отношении болезнетворных микроорганизмов, не оказывая при этом токсического действия на организм человека, используют для лечения различных заболеваний. Известно, что такого рода ЛВ относятся к числу химиотерапевтических средств.

В основе действия антибиотических веществ лежит антибиоз, т.е. явление антагонизма микроорганизмов, открытое впервые Л.Пастером в 80-х гг. XIX в. Сущность этого явления заключается в том, что одни микроорганизмы выделяют в окружающую среду различные вещества, способные подавлять рост и размножение других микроорганизмов.

Первые антибиотики были выделены из различных штаммов плесени. Весьма примечательным является тот факт, что плесень еще вX-XIвв. применялась Авиценной и в народной медицине Азербайджана для лечения гнойных ран.

Первое исследование плесениPénicillium notatumсвязывают с именем английского микробиолога А. Флеминга, который в 1928 г. обнаружил ее антибиотические свойства в отношении золотистых стафилококков. Однако А. Флемингу не удалось выделить в чистом виде антибиотик, названный им пенициллином. Только X. Флори и Дж. Чейн в 1940 г. разработали способ выделения пенициллина из культуральной жидкости.

Заслуга в создании пенициллина в нашей стране, разработки способов его получения из различных штаммов плесени принадлежат З.В. Ермольевой, которая в 1942 г. получила вместе с Т.И. Балезиной отечественный препарат — пенициллин-крустозин ВИЭМ. Эти исследования проводились в годы Великой Отечественной войны и внедрялись в практику госпиталей.

Так последовательное накопление научных фактов и экспериментального материала привело к величайшему открытию XX в. — созданию принципиально нового ЛВ. Начиная с 1939 г. исследования в области антибиотиков развиваются бурными темпами. В 1942 г. наши ученые Г.Ф. Гаузе и М.Г. Бражникова


8-09-2015, 22:31