РАЗДЕЛ IV
ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
4.1. Общая характеристика психотропных препаратов
Под психотропными препаратами понимают лекарственные средства, оказывающие преимущественное действие на центральную нервную систему и психические процессы.
Отличительной особенностью психотропных препаратов является их специфическое положительное влияние именно на психические функции (в отличие от других лекарственных веществ, у которых воздействие на ЦНС и психические процессы является побочным, зачастую – второстепенным).
Психотропные препараты объединяют широкий круг веществ различного строения и химической природы, оказывающих влияние на психические функции, эмоциональное состояние и поведение. Многие из них нашли применение в качестве ценных лекарственных средств не только в психиатрической и неврологической, но и в общесоматической медицине (хирургия, онкология и др.) для лечения и профилактики психических расстройств пограничного уровня.
4 .1.1. Из истории изучения психотропных препаратов
Многие вещества, применяемые в настоящее время в качестве психотропных препаратов, известны с глубокой древности и широко использовались в народной и традиционной медицине. Это относится в первую очередь к продуктам растительного (женьшень и лимонник как тонизирующие средства, валериана, пустырник, пассифлора и др. как успокаивающие), а также животного происхождения (панты оленя, марала ). С незапамятных времен известно психостимулирующее действие чая и кофе, хотя в чистом виде кофеин и сопутствующие ему алкалоиды были выделены только в XIX столетии.
В религиозных и культовых обрядах с давних пор широко применяли различные галлюциногены: индейцы Центральной Америки – мескаль ; народы Юго-Восточной Азии – опий, гашиш , марихуану ; народы Севера – некоторые виды мухоморов ; в европейских странах – белену, дурман, белладонну .
В течение нескольких столетий в медицине используются препараты опия как обезболивающие средства. По-видимому, еще со времен Парацельса было известно седативное (успокаивающее) действие бромидов , которые позднее получили широкое применение в клинике и в некоторых физиологических исследованиях (так, в лабораториях И. П. Павлова бромиды наряду с кофеином использовались для изучения процессов возбуждения и торможения в центральной нервной системе).
Тем не менее, систематическое изучение психотропных препаратов началось лишь в первой половине XX века. Так, история создания психотропных средств, купирующих депрессивные состояния, началась с применения фенамина (амфетамина), который был внедрен в клиническую практику в конце 30-х гг. в качестве лекарственного средства, улучшающего настроение у больных с эндогенной депрессией. Однако первый серьезный прорыв в этой области был связан с обнаружением психостимулирующего и эйфоризирующего действия производных гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК), широко применявшихся в это время в химиотерапии туберкулеза. Дальнейшие исследования в этом направлении привели к созданию первого истинного антидепрессанта – ипрониазида , явившегося родоначальником группы антидепрессантов – ингибиторов моноаминооксидазы, вытеснивших фенамин.
В конце 40-х – начале 50-х гг. клиницисты установили, что препараты лития , которые раньше использовались с совершенно иными целями (лечение подагры и почечно-каменной болезни), обладают способностью купировать острое маниакальное возбуждение у психически больных и предупреждать аффективные приступы.
В 1946 г. Альперн и Дюкро обратили внимание на препарат фенотиазин , который ранее применялся как антисептическое и противогельминтное средство. Было установлено, что некоторые производные фенотиазина обладают ярко выраженными психотропными свойствами. Они обладают седативным эффектом, усиливают действие наркотических, снотворных, болеутоляющих и местноанестезирующих веществ. На сегодняшний день препараты фенотиазинового ряда составляют значительную часть психотропных препаратов, относящихся к классу нейролептиков. Одним из первых нейролептических препаратов, не потерявших своего значения до настоящего времени, является аминазин , синтезированный Шарпентье в 1952 г.
В 1957 г. были открыты первые антидепрессанты (ипрониазид, имипрамин ); несколько позднее обнаружили транквилизирующие свойства мепробамата и производных бензодиазепина . Кстати, сам термин транквилизаторы (от лат. tranquillare – делать спокойным, безмятежным) вошел в медицинскую науку также в 1957 г.
В 60-е годы, благодаря большим успехам в области химии органических соединений, были синтезированы и прошли апробацию уже несколько десятков психотропных препаратов, и Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) предприняла первые попытки систематизации этих лекарственных средств. Одна из самых первых классификаций была предложена Дилеем и Деникером в 1961 году. Согласно этой классификации все психотропные препараты делят на 4 основных класса: 1) психолептические средства , которые оказывают успокаивающее, затормаживающее действие; 2) психоаналептики , обладающие возбуждающим, стимулирующим, психоэнергизирующим действием; 3) психодислептики (вещества, которые обладают психозомиметическим (психоделическим) действием, т. е. способностью продуцировать психоз, и которые позднее были исключены из числа психотропных препаратов) и 4) нормотимики (тимоизолептики, тиморегуляторы), способные выравнивать настроение и предотвращать развитие очередных обострений при фазно протекающих психозах.
В 1967 г. Конгресс психиатров в Цюрихе предложил разделить психолептические препараты на две группы: а) нейролептики , применяемые преимущественно при тяжелых нарушениях деятельности ЦНС (психозах), и б) транквилизаторы , используемые при менее выраженных нарушениях функций ЦНС, главным образом при неврозах с состоянием психического напряжения и страха. Аналогично, психоаналептики были поделены на группу антидепрессантов и группу психостимуляторов (психотоников).
Выдвинутые в 60-х гг. классификации неоднократно пересматривались, и на сегодняшний день выделяют уже 7 – 8 классов психотропных препаратов.
В 1972 г. Гиургеа синтезировал препарат пирацетам , который открыл принципиально новые возможности медикаментозного воздействия на центральную нервную систему, положив начало группе ноотропных препаратов .
Разработка, синтез и апробация новых медикаментозных препаратов достигла своего апогея в 80-е – 90-е гг. в связи с немалыми успехами в области нейрохимии. Поиск новых, более эффективных и наименее вредоносных для организма психотропных препаратов интенсивно ведется и в настоящее время.
4 .1.2. Классификация и особенности фармакологического действия различных классов психотропных препаратов
Классификация психотропных препаратов периодически меняется, поскольку одни препараты исключаются из перечня лекарственных средств, ввиду своей малой эффективности или высокой токсичности, другие, наоборот, вводятся в медицинскую номенклатуру после соответствующей апробации.
Согласно наиболее общепринятой классификации на сегодняшний день принято выделять 7 основных классов психотропных препаратов:
1. Нейролептики (нейроплегики, или антипсихотические препараты).
2. Транквилизаторы.
3. Седативные средства.
4. Нормотимики.
5. Антидепрессанты.
6. Ноотропные препараты (ноотропы).
7. Психостимуляторы.
По своему фармакологическому действию психотропные препараты весьма разнообразны. Так, группа нейролептиков оказывает своеобразное успокаивающее действие, сопровождающееся уменьшением реакций на внешние раздражители, ослаблением психомоторного возбуждения и аффективной напряженности, подавлением чувства страха, ослаблением агрессивности. Их основной особенностью является способность подавлять бред, галлюцинации, автоматизм и другие психопатологические синдромы и оказывать лечебный эффект у больных шизофренией и другими психическими заболеваниями. Они усиливают действие наркотиков, снотворных и успокаивающих средств, анальгетиков и местных анестетиков и, наоборот, ослабляют эффекты психостимулирующих препаратов. Для ряда нейролептиков характерно каталептогенное действие. Некоторые нейролептики, кроме антипсихотического действия, обладают седативным или активирующим влиянием, а иногда и антидепрессивным эффектом. Все это определяет профиль их действия и показания к применению в психиатрии и других областях медицины.
Транквилизаторы , в отличие от нейролептиков, не оказывают выраженного антипсихотического эффекта. Они способствуют, прежде всего, устранению невротических и неврозоподобных расстройств, уменьшая эмоциональную напряженность, тревогу и страх. Транквилизаторы облегчают наступление сна, усиливают действие снотворных, наркотических и анальгезирующих препаратов. В то же время некоторые из наиболее мощных транквилизаторов способны оказывать лечебное воздействие при психотических и психопатоподобных состояниях. Большинство транквилизаторов малотоксичны, побочные эффекты вызывают редко. Однако при необоснованном и бесконтрольном приеме их может развиться лекарственная зависимость (лекомания ).
Седативные средства по сравнению с транквилизаторами оказывают менее выраженный успокаивающий и антифобический эффект. В отличие от транквилизаторов, они не обладают избирательностью успокаивающего действия, а оказывают общеугнетающее влияние на функции ЦНС. Развитие их седативного эффекта связывают либо с уменьшением процессов возбуждения, либо с усилением процессов торможения в головном мозге. Седативные средства не вызывают миорелаксации, атаксии, сонливости, явлений психической и физической зависимости, поэтому широко используются в амбулаторной практике при лечении неврозов, эпилепсии, нервных тиков и т. д. Для седативных средств характерны также хорошая переносимость и отсутствие побочных явлений.
Нормотимики обладают способностью купировать острое маниакальное возбуждение у психически больных и предупреждать аффективные приступы. Кроме того, многие из современных нормотимических препаратов в известной мере способствуют выравниванию настроения и нормализации цикла «сон – бодрствование».
Общим свойством антидепрессантов является их тимолептическое действие, т. е. положительное влияние на аффективную сферу больного, сопровождающееся повышением эмоционального тонуса, улучшением настроения и общего психического состояния. Антидепрессанты вызывают состояние эйфории, снимают или уменьшают чувство тоски, депрессии. В психиатрической практике антидепрессанты широко используются при лечении больных с депрессивными состояниями.
Особое воздействие на психику оказывают ноотропные препараты . Ноотропы активируют высшие интегративные функции мозга, восстанавливают нарушенные мнестические и интеллектуальные функции, снижают неврологические дефициты и повышают противодействие организма экстремальным влияниям. Создание и внедрение в практику препаратов метаболической терапии (ноотропов) является одним из существенных достижений медикаментозной терапии нервных и психических заболеваний. Наиболее важные свойства всех ноотропов – позитивное нейрометаболическое действие, усиление биоэнергетики нервной клетки, способности продуцировать энергию в условиях гипоксии. В 1972 г. Giurgea предложил термин «ноотропный» для эффекта одного из препаратов этой группы – ноотропила (пирацетама ), способного воздействовать на интегративные функции головного мозга благодаря облегчению транскаллозальных межполушарных связей и влиянию на филогенетически более поздние неокортикальные образования. Особенностью препаратов является их хорошая переносимость, отсутствие побочных явлений и каких-либо серьезных противопоказаний.
К группе психостимуляторов относятся вещества, оказывающие стимулирующее влияние на функции головного мозга и активирующие психическую и физическую деятельность. Психостимуляторы активизируют резервные возможности организма, повышают умственную и физическую работоспособность, усиливают сопротивляемость организма к экстремальным воздействиям, снимают чувство утомления и усталости.
4.1.3. Нейрохимические механизмы действия психотропных препаратов
По механизмам нейрохимического действия психотропные препараты также весьма разнообразны. Их влияние опосредовано как мембранно-ионными механизмами, так и изменением внутриклеточного метаболизма, синтеза, выделения и инактивации нейромедиаторов, изменением структурно-функциональных свойств постсинаптических нейронов и т. д.
Прямое влияние на ионную проницаемость оказывают, в первую очередь, неорганические соединения, в частности, соли лития и брома . Ионы Li+ в известной степени выступают как «конкуренты» ионов Na+ . Блокируя натриевые каналы и, соответственно, уменьшая натриевую проницаемость, они снижают частоту потенциалов действия, устраняя «судорожные» разряды нейронов и тем самым купируя приступы возбуждения. Ионы Br– , очевидно, выступают в роли агонистов Cl– , вызывая торможение нервных клеток и оказывая седативное (успокаивающее) действие.
Препараты, используемые в качестве антидепрессантов , оказывают стимулирующее действие на медиаторы моноаминной природы – препятствуют их разрушению со стороны моноаминооксидаз, а также снижают интенсивность обратного захвата моноаминов нервными окончаниями.
Ноотропные препараты оказывают благотворное влияние на трофику нервных клеток, стимулируют процессы синтеза биологически активных веществ, играют энергосберегающую роль в организме. Ноотропы активизируют синтез белков, РНК и АТФ, улучшают утилизацию глюкозы, обладают мембраностабилизирующим действием. Энергетический потенциал мозга увеличивается за счет оборота АТФ, повышения активности аденилатциклазы и ингибирования нуклеотидфосфатазы. Некоторые ноотропы (ацефен ) повышают содержание ацетилхолина в синаптических окончаниях и увеличивают плотность холинорецепторов.
Психостимуляторы вызывают мобилизацию энергетических ресурсов организма, усиливая интенсивность энергетических обменных процессов, оказывают возбуждающее действие на разные отделы центральной нервной системы, облегчают процессы межнейронного взаимодействия.
Наконец, основные группы психотропных препаратов – нейролептики и транквилизаторы – обладают наиболее широким спектром нейрохимического действия. Области их приложения – различные нейромедиаторные системы, причем действие препаратов реализуется на всех стадиях, связанных с синаптической передачей (синтез, выделение, модуляция, рецепция и деградация нейромедиаторов.
Некоторые психотропные препараты обладают смешанным действием и причисление их к тому или иному классу можно считать в известной степени условным. Так, по механизму действия некоторые авторы выделяют в особые группы а) тимонейролептики , б) тимотранквилизаторы , в) ноотранквилизаторы , г) транквилизаторы со свойствами нейролептиков и др.
Более подробные сведения о нейрохимических механизмах действия психотропных препаратов будут даны в следующих главах, посвященных рассмотрению их отдельных классов и групп.
4.2. Нейролептики (антипсихотические препараты)
4 .2.1. Механизмы действия нейролептиков
Действие нейролептиков связано с их влиянием на возникновение и проведение возбуждения в разных звеньях центральной и периферической нервной системы. Наиболее существенно влияние нейролептиков на ретикулярную формацию (РФ) ствола мозга. Оказывая угнетающее действие на РФ, нейролептики устраняют ее активирующее влияние на кору больших полушарий.
Нейролептики оказывают влияние (преимущественно тормозного характера) на различные медиаторные системы мозга – адренергическую, дофаминергическую, серотонинергическую, ГАМК-ергическую и нейропептидные. Отдельные препараты обладают антигистаминной активностью. При этом разные группы нейролептиков различаются по своему действию на образование, накопление, высвобождение и метаболизм различных нейромедиаторов и их взаимодействие с соответствующими рецепторами в разных структурах мозга.
Необходимо отметить, что, несмотря на мощное антипсихотическое действие нейролептиков и их широкое использование в психиатрии, речь, как правило, идет не о радикальном излечении от того или иного психического заболевания, а лишь о снижении степени дезорганизации системы, каковой в данном случае является мозг. Кроме того, большинство нейролептиков являются достаточно токсичными и вызывают побочные осложнения (экстрапирамидные расстройства), особенно учитывая тот факт, что больные с психозами вынуждены применять препараты длительное время (месяцы, иногда годы)
4 .2.2. Основные группы нейролептиков и их представители
Весьма многочисленный по числу препаратов класс нейролептиков включает в себя 7 основных групп, различающихся между собой как своему химическому строению, так и по особенностям фармакологического действия:
1. Производные фенотиазина.
2. Производные тиоксантена.
3. Производные бутирофенона.
4. Производные дифенилбутилпиперидина.
5. Производные дибензодиазепина.
6. Производные индола.
7. Замещенные бензамиды.
4 .2.2.1. Производные фенотиазина
Как уже отмечалось, фенотиазин (тиодифениламин) в прошлом применялся в медицинской практике как антигельминтный препарат при энтеробиозе и как антисептик при воспалительных заболеваниях мочевых путей. В 1945 г. было установлено, что некоторые производные фенотиазина обладают выраженным антипсихотическим действием, противогистаминной активностью, холинолитическими и другими важными фармакологическими свойствами.
Первым в ряду алкиламинопроизводных фенотиазина, нашедших применение в качестве противогистаминных средств, был этизин . Диэтильный аналог этизина, получивший название динезин , оказался веществом с холино-литической активностью (блокатор н-холинорецепторов) и нашел применение в качестве средства для лечения паркинсонизма. Первым же нейролептиком фенотиазинового ряда оказался аминазин , который был синтезирован Шарпентье в 1952 г.
На сегодняшний день производные фенотиазина – наиболее многочисленная группа нейролептиков. Кроме того, в ряду фенотиазинов получены также антидепрессанты (фторацизин ), антиаритмические (этмозин, этацизин ) и противорвотные средства (тиэтилперазин ).
Общая формула производных фенотиазина:
(цифрами отмечены активные центры молекулы, которые могут присоединять к себе различные атомарные группировки)
Основные представители группы фенотиазина
Нейролептики фенотиазинового ряда в зависимости от особенностей их химического строения принято делить на 3 подгруппы:
1) алифатические производные (соединения, содержащие при атоме азота фенотиазинового ядра диалкиламиноалкильную цепь):
- аминазин
- пропазин
- промазин
- хлорпромазин
- левомепромазин (тизерцин)
- алимемазин (терален)
2) пиперазиновые производные (соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперазина):
- метеразин
- этаперазин
- френолон
- трифтазин (стелазин)
- фторфеназин
- тиопроперазин (мажептил)
3) пиперидиновые производные (соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперидина):
- тиоридазин (меллерил, сонапакс, тиорил)
- перициазин (неулептил)
- пипотиазин (пипортил)
Представители различных подгрупп отличаются не только по химическому строению, но и по особенностям их действия. Так, препараты первой подгруппы (алифатические) наряду с антипсихотическим действием оказывают гипноседативный эффект, пиперазиновым производным свойственно наличие стимулирующего активирующего компонента, а пиперидиновые обладают менее сильной антипсихотической активностью, но редко вызывают побочные осложнения (в частности, экстрапирамидные расстройства).
4.2.2.2. Производные тиоксантена
По химическому строению близки к фенотиазинам. Отличаются тем, что в центральной части трициклического ядра вместо азота содержат углерод, связанный двойной связью с боковой цепью:
Представителями этой группы являются хлорпротиксен и сординол . Нейролептический эффект этих препаратов сочетается с умеренным антидепрессивным действием. Препараты применяют при психозах (в том числе алкогольных) и психоневротических состояниях, сопровождающихся беспокойством, страхом, психомоторным возбуждением, агрессивностью. Достаточно хорошо переносятся и редко сопровождаются побочными явлениями.
4.2.2.3. Производные бутирофенона
Бутирофеноном называют производное масляной кислоты, в котором группа ОН замещена фенильным радикалом:
Нейролептики – производные бутирофенона имеют в положении (1) атом фтора, а в положении (2) – пиперидиновые, фенольные и другие циклические группировки. Основными представителями группы являются: 1) галоперидол, 2) трифлуперидол (триседил ), 3) дроперидол и 4) бенперидол .
Препараты группы бутирофенона сильными антипсихотическими средствами, обычно обладающими стимулирующим компонентом. Несмотря на свои положительные качества, довольно часто вызывают экстрапирамидные расстройства с преобладанием дискинетических расстройств.
4.2.2.4. Производные дифенилбутилпиперидина
Соединения этой группы родственны бутирофенонам. Они содержат два фторзамещенных фенильных радикала, соединенных с бутильной цепью:
Основными представителями этой группы являются 1) флушпирилен (флуспирилен ), 2) пимозид (орап ) и 3) пенфлюридол (семап ). Особенностями этих препаратов является пролонгированность их действия (например, эффект однократной дозы пимозида длится до 24 часов, а пенфлюридола – около недели), а также то, что некоторые из них (в частности, пимозид и пенфлюридол) не теряют своей эффективности при приеме внутрь. Недостатки те же, что и у большинства других нейролептиков – развитие экстрапирамидных расстройств при длительном применении.
4.2.2.5. Производные дибензодиазепина
Представителем этой группы является азалептин (другие названия: алемоксан, клозапин, лепонекс ). По химической структуре является трициклическим соединением, имеющим элементы сходства с трициклическими антидепрессантами и частично с бензодиазепиновыми транквилизаторами.
8-09-2015, 23:56