Общая часть
Лейкоз (лейкемия) - это системное злокачественное заболевание органов кроветворения и крови. Лейкозы являются первичным опухолевым заболеванием костного мозга, при котором опухолевые клетки, поражая костный мозг, распространяются не только по органам кроветворения, но и в ЦНС, и в другие органы и системы.
Острый лейкоз у детей — это системное злокачественное заболевание кроветворной ткани, морфологическим субстратом которого являются незрелые бластные клетки, поражающие костный мозг.
Согласно современной схеме кровотворения, острые лейкозы объединяет общий признак: субстрат опухоли составляют бластные клетки. При хронических лейкозах субстратом опухоли являются созревающие и зрелые клетки. К середине 70-х годов были получены исчерпывающие доказательства клоновой природы лейкозной инфильтрации при острых лейкозах и миелопролиферативных заболеваний у человека. К такого рода доказательствам относятся прежде всего генетические исследования, обнаружившие одни и те же хромосомные аберрации в кариотипе подавляющего большинства клеток лейкозной опухоли при острых лейкозах. Это свидетельствует о том, что в момент исследования (в клинически выраженной стадии болезни) большинство клеток лейкозной опухоли являются потомками одной генетически измененной клетки-предшественника, являющейся родоначальницей данного клона.
Эпидемиология
Исходя из современных представлений о кроветворении, острые лейкозы делятся на лейкозы лимфоидного и миелоидного происхождения. Среди острых лейкозов у детей отмечается резкое преобладание случаев острого лимфоидного лейкоза, частота которого, по данным различных авторов, составляет 75—85%. В связи с этим, основное внимание детской лейкозологии уделяется острому лимфобластному лейкозу.
Установлено, что пик заболевания приходится на возраст от 2 до 5 лет с постепенным уменьшением числа заболевших в возрасте 7 лет и старше. Менее заметный рост числа заболевших приходится на возраст 10—13 лет. Мальчики болеют острым лейкозом чаще, чем девочки. Эта закономерность особенно отчетливо прослеживается в возрастном периоде от 2 до 5 лет, когда формируется так называемый младенческий пик возрастной заболеваемости острым лейкозом. В возрасте 10—13 лет заболеваемость острым лейкозом имеет примерно одинаковый уровень.
Частота лейкозов у детей составляет 3,2—4,4 на 100 000. В целом эти цифры остаются стабильными на протяжении последних лет.
Согласно мировой статистике, 3,3-4,7 детей из 100 тысяч заболевают лейкемией в возрасте до 15 лет. Около 40-46 % случаев приходится на детей 2-6 лет.
После Чернобыльской катастрофы значительно возросло внимание к проблемам детской онкогематологии.
Этиология
До настоящего времени этиология острого лейкоза окончательно не установлена. Современная концепция этиологии и патогенеза основана на предположении об этиологической роли различных эндо- и экзогенных факторов (онкогенные вирусы, неблагоприятные факторы внешней среды, ионизирующая радиация и т. д.), приводящих к мутации соматических или зародышевых клеток, относящихся к системе кроветворения.
У человека найден вирус лимфомы Беркитта и выявлена транскриптаза, которая способствует синтезу ДНК на вирусной РНК, что приводит к образованию эндосимбиоза онкогенного вируса и клетки. Это позволило считать обоснованной вирусную этиологию лейкозов. По гипотезе Р. Хабнера, 1976 г., в геноме каждой клетки заложена информация в виде ДНК-провируса, равноценная информации в геноме онковируса. В норме ДНК-провирус (онкоген) находится в репрессированном состоянии, однако под воздействием концерогенных факторов (химических, радиации) он активизируется и вызывает клеточную трансформацию. Провирус передается по наследству. Некоторые ученые допускают возможность существования систем, подавляющих вирусную лейкозную трансформацию в клетках хозяина, в частности системы, ответственной за иммунитет. Таким образом, в этиологии заболевания главную роль играет не инфицированность вирусом, а состояние контролирующих систем, стимулирующих факторов.
Лейкозогенным эффектом обладает ряд химических (бензол и др.) и физических (ионизирующая радиация) факторов. В происхождении лейкозов, несомненно, играют роль эндогенные моменты (гормональные, иммунные нарушения).
По всей вероятности, существует комплекс причин, приводящих к развитию лей коза. Хромосомные изменения обнаруживают приблизительно у 60-70 % больных. Предполагается, что они возникают под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды.
Особенно чувствительны к воздействию электромагнитного излучения дети школьного возраста, организм которых еще не сформировался: даже всего несколько часов в неделю, проведенных около компьютера, опасны для их здоровья. В 1997 году в США опубликованы данные по увеличению количества заболеваний детей лейкозом, которые более 2 часов в день играли на компьютере и в видео игры.
У больных лейкозом людей были обнаружены некоторые вещества из метаболитов триптофана и тирозина, которые способны индуцировать лейкозы и опухоли у мышей.
Была выявлена связь между ростом заболеваемостью лейкозом и загрязнением воздуха некоторыми полютантами воздуха в таких районах Крыма как Сакский, Бахчисарайский, Раздольненский и др.
Итак, этиология лейкозов находится в стадии изучения.
Патогенез
Основным звеном в развитии болезни является то, что неблагоприятные факторы приводят к изменениям (мутациям) в клетках кроветворения. При этом клетки реагируют неудержимым ростом, невозможностью дифференцировки и изменением скорости нормального созревания. Поэтому все клетки, которые составляют лейкемическую опухоль, являются потомком одной стволовой клетки или клетки-предшественницы любого направления кроветворения.
Выделяют лейкозы острые и хронические. Форма заболевания определяется не длительностью и остротой клинических проявлений, а строением опухолевых клеток. Так, к острым отнесены лейкозы, клеточный субстрат которых представлен бластами (незрелыми клетками), а к хроническим - лейкозы, при которых основная масса опухолевых клеток дифференцирована и состоит в основном из зрелых элементов.
Скорость роста зависит от доли активно пролиферирующих клеток, их генерационного времени, числа клеток с ограниченной продолжительностью жизни, скорости потери клеток. Когда лейкемическая популяция достигает определенной массы, происходит торможение дифференцировки нормальных стволовых клеток и резко падает нормальная продукция. A. Mauer (1973), построив математическую модель пролиферации при остром лимфобластном лейкозе, с учетом этих условий, вычислил время, необходимое для наработки из одной патологической клетки лейкемического клона массой 1 кг (1012 клеток), т. е. для манифестации болезни, — 3,5 года. Это время хорошо согласуется с клиническими данными: пик заболеваемости острым лимфобластным лейкозом у детей приходится на возраст от 2 до 5 лет. «Взрыв» заболеваемости острым лейкозом у перенесших атомную бомбардировку жителей Хиросимы также произошел через этот же промежуток времени.
Бластные клетки при остром лейкозе теряют ферментную специфичность. Клетки становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми. Они характеризуются:
Изменением ядра и цитоплазмы (вместо крупных появляются клетки неправильной формы с увеличением площади ядра и цитоплазмы;
Обладают способностью расти вне органов гемопоэза (пролифераты из лейкозных клеток находят в коже, почках, головном мозге и в мозговых оболочках), они неравноценны и представляют разные этапы прогрессии;
Имеют скачкообразный уход опухоли из-под цитостатического воздействия, а также лучевого, гормонального;
Нарастание процесса в виде выхода бластных элементов в периферическую кровь, перехода от лейкопении к лейкоцитозу.
Этапы опухолевой прогрессии - это этапы злокачественности лейкоза. В основе данной прогрессии лежит нестабильность генетического аппарата лейкозных клеток, которым свойственен переход из неактивного состояния в активное. Раскрытие этапов лейкозного процесса имеет большое практическое значение, ибо главный его смысл заключается в поисках цитостатических препаратов, адекватных каждому этапу злокачественности.
Классификация
Клиническая практика показала, что острый лейкоз у детей неоднороден как по клиническим проявлениям, реакции на терапию, так и по прогнозу заболевания. Это послужило основанием к попыткам разделить острый лейкоз на более однородные по течению и прогнозу группы. Такое разделение было необходимо и для более четкого планирования и индивидуализации лечебной тактики с целью повышения ее эффективности.
В 1976 году была принята франко-американо-британская (FAB) классификация острых лейкозов на основании цитоморфологических и цитохимических исследований с выделением острых лимфоидных лейкозов 3-х типов: LI, L2, L3 и Ml (малодифференцированный миелобластный лейкоз), М2 (высокодифференцированный миелобластный лейкоз), МЗ (промиелоцитарный лейкоз), М4 (миеломонобластный лейкоз), М5 (монобластный лейкоз), Мб (эритромиелоз), М7 (мегакариоцитарный лейкоз), М8 (эозинофильный лейкоз). Отдельно выделяется недифференцированный острый лейкоз с типом клеток LO/MO.
Согласно этой классификации, острый лимфобластный лейкоз с клетками типа L1 чаще встречается у детей и имеет лучший прогноз. Лимфобластный лейкоз L2 встречается как у детей, так и у взрослых. У детей возможно сочетание вариантов, типа L1/L2; L2/L1. Лимфобластный лейкоз типа L3 встречается у детей довольно редко и по своему течению и клиническому оформлению напоминает лимфому Беркита.
Разработка гибридомной технологии с использованием спектра высокоспецифических моноклональных антител для идентификации дифференцировочных антигенов лимфоцитов позволила выявить значительное число генетически более однородных субвариантов острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, при которых фенотип бластных клеток соответствует ранним стадиям онтогенеза лимфоидных клеток-предшественников. Выделяют такие субварианты как T1, T2, ТЗ, общий, la-подобный, пре-В, В, «нулевой». Было показано, что среди всей популяции ОЛЛ в 70—75% случаев встречается «нулевой» вариант заболевания, дающий 90% полных ремиссий. Этот вариант является «благоприятным» по своему течению и ответу на терапию. Большинство детей с данным вариантом имеет 5-летнее безрецидивное течение заболевания. В 20% случаев встречаются Т-ОЛЛ с достижением полных ремиссий в 80—85% случаев. Еще более редко встречается В-ОЛЛ (4—5% случаев), характеризующийся неблагоприятным прогнозом.
Выживаемость при острых нелимфобластных лейкозах значительно ниже, чем при ОЛЛ. Однако в настоящее время она значительно возросла в связи с трансплантацией костного мозга от братьев или сестер, совместимых по HLA.
Для установления диагноза лейкоза необходимо цитологическое, цитохимическое и цитогенетическое исследование костного мозга и выявление поверхностных антигенных маркеров клеток (иммунофенотипирование L1, L2, L3).
С учетом морфологической характеристики ОЛЛ выделяют 3 подварианта (см. таблицу 1).
ТАБЛИЦА 1. Сравнительная цитологическая характеристика острого лимфобластного и острого миелобластного лейкоза у детей.
Популяция
Цитоплазма
Ядро
Ядрышки
АLL - L 1, малая, однороная,гомогенная популяция. Скудная с редкими вакуолями круглые, постоянно. 0-1, от мелких до неопределенных.
АLL - L 2 от средних до больших; разнородная, гетерогенная популяция. от умеренной до большой; непостояннобазофильная с редкими вакуолями. от круглых до неправильных, уродливых. 1, различимые или неразличимые.
ALL - L 3 от средних до больших. от умеренной до большой. от круглых до овальных. 1 или больше, нечеткие.
AМL - М 1 от средних до больших. от средней до большой, палочки Ауэра от круглых до овальных, хроматин от тонкого до грубого. 1 или больше, обычно различимые.
ПРИМЕЧАНИЕ: М 1 - острая миелобластная лейкемия без зрелых форм.
ТАБЛИЦА 2. Цитохимические реакции, характерные для острых лейкозов.
АВ
MP0 > 3
SBB > 3
CAE
ANB
PAS
AP
L1
-
-
-
-/+
+B
-/+
L2
-
-
-
-/+
+A
-/+
L3
-
-
-
-/+
-
+
M1
+
+
-/+
-/+
-/+
+/-
М2
+
+
+/-
-/+
+
+/-
M3
+
+
+
-/+
+
+/-
M4
+
+
+/-
+
+
+
M5
-/+
-/+
-/+
+
+
+
MPO - миелопероксидаза
SBB - судан черный
PAS - периодическая Шифф - кислота (реакция на гликоген)
САЕ - хлорацетат эстераза
ANB - альфа нафтил бутиратэстераза
AP - кислая фосфатаза
Как видно из таблицы 2 L 1 и L 2 варианты ОЛЛ в большинстве PAS положительные, а L3 вариант - отрицательный, в то время как нелимфобластные лейкозы дают положительную реакцию на миелопероксидазу и судан черный.
Для клинической практики выделение трех подвариантов ОЛЛ имеет очень большое значение, поскольку от подварианта зависит курс проводимой терапии и прогноз для жизни больного. Кроме того L 1 и L 2 подварианты могут быть Т-клеточной формой или ни-Т- ни В-клеточной формой, а L 3 подвариант В- клеточной формой.
При постановке диагноза ОЛЛ необходимо указать и стадию заболевания. В 1979 г. А.И. Воробьев и М.Д. Бриллиант предложили свою классификацию ОЛЛ. Согласно этой классификации выделяют начальный период, развернутую стадию болезни, полную ремиссию, выздоровление (состояние полной ремиссии на протяжении 5 лет), частичную ремиссию, рецидив с указанием, какой по счету, и уточнением очага локализации при локальном рецидиве, терминальная стадия.
Для прогноза заболевания имеет значение диагностирование на ранней стадии. Ни у кого нет сомнения сегодня, что ОЛЛ начинается постепенно и лишь его манифестация представляется острой. Многие исследователи пишут о "предлейкозе ", но в предлейкозе поставить диагноз нельзя. Поставить диагноз лейкоза позволяет морфологическая картина костного мозга с наличием 30% бластов и более. В начальном периоде ОЛЛ протекает под видом болезней, "масок", связанных преимущественно с гиперпластическим поражением органов, либо с выраженным цитопеническим синдромом. Соответственно детям выставляется диагноз ревматизм, лимфаденит, инфекционный мононуклеоз, злокачественная лимфома и др., а с другой стороны апластическая анемия, геморрагический васкулит, тромбоцитопеническая пурпура, сепсис и др.
Прогноз
Прогноз острого лейкоза (помимо определяющего цитоиммунологического варианта) зависит и от других факторов, наличие или отсутствие которых в момент диагностики заболевания позволяет разделить больных с ОЛЛ на группы с прогностически благоприятными (стандартный риск) и неблагоприятными факторами (высокий риск).
К группе высокого риска относятся дети, заболевшие острым лейкозом в возрасте до 2-х лет и старше 10 лет, имеющие в момент установления диагноза увеличение периферических лимфатических узлов более 2 см в диаметре, увеличение размеров печени и селезенки — более 4 см, количество лейкоцитов более 20,0x109/л, количество тромбоцитов менее 100,0х109/л, инициальные проявления нейролейкоза. Наиболее значимыми неблагоприятными факторами прогноза являются инициальный бластный гиперлейкоцитоз (значительная опухолевая масса), нейролейкоз в дебюте заболевания, Т- и В-клеточные предварианты ОЛЛ и различные аномалии кариотипа лейкозных клеток.
Однако, по мере совершенствования протоколов лечения ОЛЛ, представление о значимости неблагоприятных факторов в отдаленном прогнозе заболевания несколько изменилось. В этом плане хотелось бы обратить внимание на высказывание известного американского гематолога D. Pinuel (1990): «Представления о «высоком риске» или «стандартном» риске в течении острых лейкозов ошибочны. Низкий уровень индукции ремиссии, длительность ремиссии и излечения являются обычно следствием неадекватной терапии. Нет причин полагать, что существуют лейкемии с врожденными чертами, дающие или хороший, или плохой прогноз, «высокий» или «стандартный» риск терапевтических неудач. Все нелеченные лейкозы универсально фатальны. Излечение полностью зависит от адекватности лечения». С этим высказыванием можно согласиться, принимая во внимание стратегию и тактику современной противолейкозной терапии. Тем не менее, клиническая практика показывает, что больные, у которых определяются различные аномалии кариотипа, существенно отличаются по ответу на терапию и по длительности заболевания от детей с нормальным кариотипом.
Современная терапия с соблюдением всех ее принципов позволяет у 85—90% больных добиться полной ремиссии. Среди детей с благоприятными прогностическими факторами 5-летнее безрецидивное течение заболевания отмечается у 50—80% больных. О практическом выздоровлении от острого лимфобластного лейкоза можно говорить после 6—7-летнего безрецидивного течения заболевания.
ТАБЛИЦА 3. Прогностические признаки при ОЛЛ у детей.
Фактор прогноза
Благоприятный
Неблагоприятный
Период от начала болезни до постановки диагноза.
< 3 мес.
> 3 мес.
Возраст больного.
2 - 10 лет.
До 2 лет и свыше 10 лет.
Увеличение периферических лимфоузлов.
< 2 см.
> 2 см.
Увеличение печени.
< 4 см.
> 4 см.
Увеличение селезенки.
< 4 см.
> 4 см.
Поражение ЦНС.
Нет.
Есть.
Лейкоцитоз.
До 20,0 * 109/л
Свыше 20,0 *109/л
Гемоглобин.
< 70 г/л
> 70 г/л
Тромбоциты.
< 100,0 * 109/л
> 100,0 * 109/л
Иммуноглобулины.
Норма
Снижены
Морфология бластов по ФАБ - классификации.
L 1
L 2, L 3
Иммунология бластов.
Т-клетки
В-клеточная
Цитохимические данные: кислая фосфотаза
Отрицательная
Положительная
ШИК-реакция.
Положительная
Отрицательная
Клиника
Острый лейкоз начинается чаще всего незаметно и редко – как неожиданная вспышка. Начальные симптомы не бывают характерными: общая слабость, легкая утомляемость, нежелание играть, снижение или отсутствие аппетита, снижение массы тела, боли в длинных костях и суставах. Нередко обнаруживают признаки тонзиллита, боли в животе. Могут наблюдаться периодические подъемы температуры тела до высоких цифр с клиникой острой инфекции.
Диагноз острого лейкоза основывается на сопоставлении всего комплекса клинических проявлений, данных цитологического исследования клеток периферической крови с обязательным подсчетом общего количества тромбоцитов и данных исследования костного мозга.
Необходимо подчеркнуть, что определяющим в диагностике острого лейкоза является результат исследования костного мозга, что должно проводиться до назначения какого-либо вида лечения.
Основная задача клинициста состоит в выявлении клинических и лабораторных данных, наличие которых приводит к необходимости обязательного исследования костного мозга. Такое исследование показано при прогрессирующем снижении уровня гемоглобина, уменьшении процентного и абсолютного количества гранулоцитов, нарастающей тромбоцитопении. В ряде случаев такая гематологическая картина вызывает подозрение в отношении острой аплазии кроветворения (если еще и снижается общее количество лейкоцитов) и больному назначается глюкокортикоидная терапия. Наступление быстрого положительного гематологического эффекта (особенно, нормализация количества тромбоцитов) позволяет с большой долей уверенности исключить диагноз аплазии кроветворения и заставляет думать об остром лейкозе.
Необходимо подчеркнуть, что не существует какого-либо одного клинического признака, который являлся бы патогномоничным для острого лейкоза в целом и для его отдельных вариантов. Основными клиническими синдромами, встречающимися при остром лейкозе, являются: анемический синдром, геморрагический, гиперпластический (увеличение лимфатических узлов, размеров печени и селезенки) и болевой.
Наличие анемического синдрома устанавливается при осмотре кожных покровов и видимых слизистых оболочек.
Геморрагические проявления при остром лейкозе сходны с таковыми при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и острой аплазии кроветворения. Они представляют собой кровоизлияния различных размеров в кожу и подкожную клетчатку, слизистую оболочку полости рта, субконъюнктивальные кровоизлияния, кровоподтеки над костными выступами и в области инъекций, кровоизлияния в сетчатку глаза, носовые, десневые, почечные, маточные, желудочно-кишечные кровотечения.
Болевой синдром обусловлен специфическим поражением костей и суставов (от явления остеопороза до тяжелых деструктивных изменений костной ткани, явлений бревиспондилии, отслойки надкостницы — периостальная реакция). Боли в животе связаны с прогрессирующим увеличением лимфатических узлов брюшной полости и забрюшинного пространства, растяжением капсулы печени и селезенки при увеличении их размеров.
К атипичным клиническим признакам относятся: двустороннее увеличение в размерах околоушных и слюнных желез (синдром Микулича), увеличение размеров почек, появление подкожных узелков (лейкемиды), явления гингивита (чаще при нелимфобластных вариантах острого лейкоза), различные
8-09-2015, 23:58