Валентин КРУПИН
Цистит - воспаление мочевого пузыря. В урологической практике термин «цистит» часто используется для обозначения симптоматической мочевой инфекции с воспалениями слизистой оболочки мочевого пузыря, нарушением его функции, изменениями осадка мочи.
ОСТРЫЙ ЦИСТИТ
Острый цистит - гнойно-воспалительное поражение слизистой мочевого пузыря, наиболее частое проявление неосложненной инфекции мочевых путей. Возникает при отсутствии анатомических и функциональных изменений в мочевых путях, а также у пациентов без серьезных сопутствующих заболеваний.
Характер заболеваний мочевого пузыря у мужчин и женщин значительно разнится по этиологии, патогенезу и клиническим проявлениям. Считается, что 90% женщин хотя бы раз в жизни испытали дизурию. Частота заболеваний острым циститом среди женского населения России составляет 26-36 млн случаев в год, а у мужчин заболеваемость составляет 6-8 случаев на 10 тыс. населения (О.Лоран, 1999). Важную роль в этом играет и возрастная физиологическая перестройка органов мочевыделитель-ной системы (Н.Лопаткин и соавт., 1997).
Для острого цистита характерно рецидивирование, которое в 90% случаев связано с реинфекцией. Установлено, что у 50% женщин после эпизода цистита в течение года развивается рецидив, у 27% молодых женщин рецидив развивается в течение 6 месяцев после первого эпизода, причем у 50% рецидивы отмечаются более 3 раз в год. Такая высокая частота реинфекции объясняется следующими факторами (О.Лоран и соавт., 2004):
- анатомо-физиологические особенности женского организма (короткая и широкая уретра, близость к естественным резервуарам инфекции - анус, влагалище);
- способность грамотрицательных микроорганизмов, вызывающих инфекционный процесс в уретре и мочевом пузыре, к адгезии к клеткам эпителия, вследствие наличия фимбрий и ворсин;
- частые сопутствующие гинекологические заболевания - воспалительные процессы во влагалище, гормональные нарушения, приводящие к дисбиозу влагалища и размножению в нем патогенной микрофлоры;
- генетическая предрасположенность;
- частота половых актов и характер применяемых контрацептивов;
- особенность мочеиспускания у женщин: вращательная гидродинамика мочи в момент опорожнения мочевого пузыря, что может сопровождаться заносом в пузырь инфекции из задней части мочеиспускательного канала (уретровезикальный рефлюкс).
Катетеризация лоханок при цистите показала, что, несмотря на клинику цистита, у 30% больных источником бактерий в моче являются почки .Ronald, 1976).
Этиология. Более чем в 95% случаях острый цистит вызывается одним микроорганизмом. Наиболее частыми возбудителями являются грамотрицательные энтеробактерии, главным образом Escherichia coli (70-95%). Вторым по частоте выделения является Staphylococcus saprophyticus (5-20%), который несколько чаще выделяется у молодых женщин. В 1-2% случаев возбудителями являются грамположительные микроорганизмы, такие как стрептококки группы ВиЭ. Возбудителями циститов могут быть микобактерии туберкулеза и, редко, бледная трепонема. Важную роль в этиологии уретритов, циститов у женщин играет и урогенитальная инфекция (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, N. gonorrhoeae, M. hommis, T. vaginalis).
Нарушение барьерных свойств слизистых оболочек половых органов, обусловленное различными причинами, приводит к бактериальной колонизации этих зон и созданию условий для формирования резервуара инфекции у наружного отверстия уретры, а нередко и в дистальном ее отделе. Инвазия бактерий в мочевой пузырь не является основным условием развития воспалительного процесса, что имеет большое число клинических и экспериментальных подтверждений (О.Лоран и соавт., 2004).
У женщин с «вагинализацией уретры» во время полового акта возможно нарушение эпителиального слоя уретры, что создает условия для колонизации ее микрофлорой кишечника и влагалища.
Клиника и диагностика. Наиболее характерными проявлениями острого цистита являются симптомы раздражения мочевого пузыря - учащенное болезненное мочеиспускание и императивные позывы. Довольно часто наблюдается боль в надлобковой области и области крестца. Возможны гематурия и выделение мутной мочи. Высокая температура тела для острого цистита не характерна.
При общем осмотре пациента каких-либо специфических симптомов не выявляется, за исключением незначительной болезненности при пальпации в надлобковой области. Диагноз устанавливается на основании клинической картины и данных исследования мочи, при которых выявляются лейкоциты и микроорганизмы. Для выделения вида возбудителя необходим посев мочи. Однако в ряде случаев, при типичном проявлении заболевания и очевидности источника инфицирования, посев мочи не выполняется.
Лечение. Спонтанное излечение в течение месяца, без применения антибиотиков, наблюдается у 40% пациентов (L.E.Nicolle, 2000). Успешное лечение острого цистита возможно при помощи любого антимикробного средства, создающего высокую концентрацию в моче и эффективного в отношении возбудителей заболевания. Подобное лечение оказывается более эффективным, если выбор препарата для терапии осуществляется с учетом чувствительности наиболее вероятного возбудителя острого цистита - кишечной палочки в данном регионе. Эмпирическая терапия считается эффективной и допустимой к применению при одном условии: резистентность выделяемых на определенной территории штаммов не должна превышать 15-20%, то есть из 10 пациентов от эмпирической терапии должны выздоравливать 9 человек. Длительность терапии зависит от вида антибактериального препарата и чувствительности возбудителя цистита. Обычный курс лечения острого цистита продолжается 3-7 дней. Однако накопленный опыт большинством клиник позволяет рекомендовать короткие курсы (до 3 дней) как наиболее оптимальные. Терапия острого нео-сложненного цистита короткими курсами является адекватной, а более длительная не имеет никаких преимуществ (K.Naber, 2001).
Крупнейшее международное исследование в 252 клиниках 16 стран Европы и Канады - ECO-SENS Project завершилось в 2002 г. Было обследовано 4734 женщины с неосложненной инфекцией мочевых путей. При этом в Испании и Португалии отмечено значительное возрастание резистентности штаммов E.coli к фторхинолонам: более 25% штаммов устойчивы к налидиксовой кислоте, более 15% - к ципрофлоксацину. К коамоксиклаву, нитрофурантоинам, гентамицину, ципрофлоксацину и фосфомицину трометамолу - менее чем у 3% пациентов (G.Kahlmeter, 2003).
Е.Мазо и соавт. (2005) получили хорошие результаты лечения острого цистита амоксициллин/клавуланатом. Это бактерицидный антимикробный препарат широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая штаммы, продуцирующие р-лактамазы. Механизм действия амоксициллин/клавуланата - препарата, относящегося к группе ингибиторов защищенных пенициллинов, - связан с блокированием синтеза пептидогликана-биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Клавулановая кислота, входящая в состав препарата, подавляя активность ферментов - р-лактамаз, позволяет преодолевать широко распространенную среди микроорганизмов приобретенную устойчивость. Преимуществами амоксициллин/клавуланата являются широта антибактериального спектра действия, высокая бактерицидная активность, создание высоких концентраций в почках и моче, преимущественная экскреция почками и низкая токсичность, а также возможность применения во время беременности.
В настоящее время в большинстве регионов мира наблюдается значительный рост резистентности Е.сoli к широко применявшимся для лечения инфекций мочевыводящих путей антибиотикам - ко-тримоксазолу и ампициллину. Например, в США в период с 1989-1991 гг. по1995-1997 гг. частота выделения устойчивых к ампициллину и ко-тримоксазолу штаммов возросла с 29 и 7 до 35 и 18% соответственно (J.Karlowsky и соавт., 2002; R.Raz и соавт., 2002). Аналогичные данные получены в европейских странах и Канаде (G.Kahlmeter, 2003; Mazzulli и соавт., 2002). В Европе средний уровень резистентности к ко-тримоксазолу составляет 14, 1%, однако он значительно отличается на севере (самый низкий) и юге континента (самый высокий). В Азиатско-Тихоокеанском регионе резистентность Е.соН к ко-тримоксазолу достигает 10-11% (J.Turnidge и соавт., 2002).
Согласно результатам эпидемиологических исследований, в России уровень резистентности кишечной палочки к большинству антибактериальных средств при неосложненных и осложненных ИМП существенно не отличается (В.Рафальский и соавт., 2004). При этом устойчивость к ампициллину составила у пациентов с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей 31, 6%; к ко-тримоксазолу - 14, 5%. Таким образом, в настоящее время в России ампициллин и ко-тримоксазол не могут быть рекомендованы для эмпирической терапии острого цистита.
Всё вышесказанное позволило подразделить антибиотики в зависимости от уровня резистентности к ним Е.сoli на 3 группы (Е.Ушкалова, 2005):
1)с высоким уровнем резистентности во всех центрах (ампициллин, ко-тримоксазол, нитроксолин);
2) с низким уровнем устойчивости во всех центрах (нитрофурантоин, цефурок-сим, цефотаксим, амоксициллин/клавуланат);
3) с разным уровнем устойчивости в различных центрах (налидиксовая кислота, пипемидовая кислота, норфлоксацин, ципрофлоксацин, гентамицин).
Триметоприм, ко-тримоксазол. Три-метоприм - наиболее изученный препарат в лечении неосложненной инфекции мочевых путей. Ко-тримоксазол (co-trimoxazole) представляет собой сочетание триметоприма (ТМП) и сульфаметоксазола (СМЗ) в массовом соотношении 1:5. Трехдневный курс терапии триметопримом-сульфаметоксазолом рассматривался в качестве стандартного лечения. Эффективность триметоприма была идентична эффективности триметоприма-сульфаметоксазола в отношении эрадикации возбудителя.
С учетом редких, но серьезных побочных явлений при приеме сульфаниламида, возможно, целесообразен прием только триметоприма, а не триметоприма-сульфаметоксазола. Триметоприм или триметоприм-сульфаметоксазол могут быть рекомендованы как препараты первой линии для эмпирической терапии, но только в тех регионах, где уровень резистентных уропатогенов к триметоприму не превышает 10-20%. Это обусловлено тем, что имеется четкая корреляция между чувствительностью к антибактериальному препарату и эрадикацией возбудителя, с одной стороны, и резистентностью и персистенцией микроба - с другой. Риск возникновения резистентных штаммов микроорганизмов при рецидивирующей инфекции мочевых путей также заметно выше при применении триметоприма в качестве препарата первой линии для эмпирической терапии по сравнению с пивмециллинамом или ципрофлоксацином.
Фторхинолоны. В урологической практике при лечении острого цистита предпочтение отдается фторхинолонам, что обусловлено широким спектром их антибактериальной активности, особенностями фармакокинетики (создание высоких концентраций в крови, тканях и моче, почти стопроцентная биодоступность, не зависящая от приема пищи) и постантибиотическим эффектом. Фторхинолоны оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы, ингибируя ДНК-гиразу и топоизомеразу, которые ответственны за процессы биосинтеза ДНК, то есть за нормальный рост и деление микробной клетки. Суббактерио-статические концентрации фторхиноло-нов снижают адгезию бактерий, подавляют индукцию экзотоксинов и экзоферментов микроорганизмами. Фторхинолоны имеют длительный период полувыведения, что позволяет назначать их 1-2 раза в сутки. Хорошая переносимость этих антибактериальных средств и возможность применения при почечной недостаточности делают их препаратами первого выбора при лечении мочевой инфекции. Побочные эффекты фторхинолонов, как правило, незначительны и не представляют опасности для больного. Очень редко применение фторхинолонов ассоциируется с тромбоцитопенией и дисбактериозом кишечника (Т.Пе-репанова, 2004). Фторхинолоны характеризуются быстрым бактерицидным действием в отношении грамположительных, грамотрицательных и атипичных возбудителей урогенитальной инфекции. Они подавляют рост внутриклеточно размножающихся возбудителей и имеют ряд фармакоэкономических преимуществ - могут применяться в виде моно- и ступенчатой терапии. В силу хорошей переносимости фторхинолонов дополнительные затраты на лечение их побочных эффектов минимальны.
Клинические исследования показали, что терапия одной дозой фторхинолонов менее эффективна, чем лечение короткими курсами. Например, использование 500 мг ципрофлоксацина однократно достоверно менее эффективно, чем его назначение по 250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней (частота эрадикации возбудителя 89 и 98% соответственно) (T.M.Hooton, W.E.Stamm, 1997).
Нитрофураны. Противомикробная активность этого класса химических соединений была впервые установлена в 1944 г. и сразу привлекла внимание медиков (M.C.Dodd, W.B.Stillman, 1944). Исследования показали, что среди многочисленных производных фурана, изучавшихся еще с конца XVIII столетия, противомикробными свойствами характеризуются только соединения, содержащие нитрогруппу (NO2) строго в положении 5-фуранового цикла. Препараты группы нитрофуранов (точнее, 5-нитрофуранов) являются классическими синтетическими химиотерапевтическими средствами с широким антимикробным спектром действия, который включает микроорганизмы, имеющие значение в патологии гнойно-воспалительных процессов и кишечных инфекций у человека. К ним относятся: 1) большая группа грамотрицательных аэробных бактерий Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Aerobacter faecalis, Aerobacter aerogenes, Vibrio cholerae, Haemophillus spp.; 2) грамположительные аэробные бактерии Staphylococcus spp., Streptococcus spp (в первую очередь S. pyogenes, S. faecalis), Corynebacterium spp.); 3) патогенные грибы Candida albicans, Microsporum spp., Trichophyton spp.; 4) некоторые протозоа Trichomonas vaginalis, Lamblia intestinalis, Entamaeba hystolytica.
Антимикробная активность нитрофуранов in vitro в отношении некоторых патогенов коррелирует с активностью препаратов in vivo на экспериментальных моделях. Показана активность нитрофуранов (нитрофурантоина, нитрофуразона, фуразолидона, фуральтадона и др.) в опытах на мышах при инфекциях, вызванных энтеробактериями, вибрионами, стафилококками и стрептококками; в опытах на курах и индюшках при инфекциях, вызванных сальмонеллами, стафилококками, коккцидиями (А.Блюгер, 1958).
Механизм действия нитрофуранов на микробную клетку складывается из нескольких факторов (H.E.Paul, M.F.Paul, 1964). Препараты являются акцепторами кислорода и нарушают процесс клеточного дыхания; нитрофураны ингибируют активность ряда дыхательных ферментов клетки (пирувиат оксидазы, глютатион редуктазы, альдегид дегидрогеназы). Препараты подвергаются внутриклеточной трансформации: происходит процесс восстановления нитрогруппы под действием бактериальных флавопротеинов. В результате образуются метаболиты нитрофуранов, которые оказывают цитотоксическое действие. Цитотоксическое действие нитрофуранов в сочетании с нарушением клеточного дыхания обусловливает активность некоторых препаратов (фуразолидон, нифурател) в высоких концентрациях в отношении не только бактерий и протозоа (трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба), но и грибов, в том числе рода Candida. Препараты ингибируют биосинтез ДНК микроорганизмов и в меньшей степени РНК. Механизм действия нитрофуранов нельзя считать полностью расшифрованным, но он специфичен только для препаратов этой группы. Именно поэтому нитрофураны активны в отношении большинства штаммов бактерий, устойчивых к антимикробным препаратам других классов химических веществ.
По механизму антимикробного действия нитрофураны близки к антисептикам. Однако, в отличие от последних, нитрофураны менее токсичны (для клеток человека и экспериментальных животных), оказывают химиотерапевтический эффект в эксперименте in vivo, могут применяться с целью системного действия (как правило, перорально) и поэтому рассматриваются в группе химиотерапевтических противоинфекционных препаратов.
Анализ результатов широкого изучения чувствительности клинических штаммов бактерий к спектру антимикробных препаратов подтверждает медленное развитие лекарственной резистентности бактерий к нитрофуранам, несмотря на применение этих препаратов в медицинской практике почти в течение 60 лет (Л.Страчунский, 1999; Н.Коровина и соавт., 2002). При исследовании в 1999 г. чувствительности микроорганизмов, выделенных от больных с инфекциями мочевыводящих путей, к 10 антимикробным препаратам был показан наиболее низкий уровень резистентности энтеробактерий к фторхинолонам (норфлоксацину и ципрофлоксацину) и к нитрофурантоину (частота выделения резистентных штаммов составила 2, 6-2, 9%).
Большинство нитрофуранов после введения внутрь достаточно хорошо всасываются, но биодоступность препаратов варьирует от 50 до 9095%. Нитрофура-ны не обеспечивают необходимых терапевтических концентраций в крови и тканях, так как быстро выводятся из организма, главным образом почками, преимущественно путем клубочковой фильтрации. Период полувыведения (Т1/2) из крови для большинства препаратов находится в пределах 1 часа (для нитрофурантоина 1+0, 2 ч). Концентрации в плазме крови низкие и, кроме того, варьируют в значительных пределах. Терапевтический уровень препаратов (концентрации, значительно превышающие минимально подавляющую) достигается только в моче и в содержимом кишечника. В зависимости от особенностей метаболизма нитрофурана в организме находится и уровень активного препарата в моче. Препараты, которые метаболизируют в организме в меньшей степени, накапливаются в моче в очень высоких концентрациях, обеспечивающих бактерицидное действие в отношении основных возбудителей острых инфекций мочевыводящих путей. К ним относятся нитрофурантоин и фурагин. Именно эти препараты показаны для лечения инфекций мочевыводящих путей.
Важно, что нитрофураны существенно не изменяют нормальную микрофлору кишечника; при терапии нитрофуранами не отмечают интенсивного развития грибов.
Нитрофураны плохо проходят через гистогематические барьеры, некоторые препараты (нитрофурантоин) в незначительных количествах могут проникать в грудное молоко. Следует указать, что ряд фармакокинетических параметров для нитрофуранов изучен недостаточно, в том числе вопросы проникновения через гистогематические барьеры, в частности через плацентарный барьер.
Нитрофураны характеризуются узким терапевтическим спектром и применяются в низких терапевтических дозах. Рекомендуемые дозы следует строго соблюдать. Превышение дозировок связано с существенным риском нежелательных реакций. При применении в клинике переносимость и характер нежелательных реакций в целом однотипны для всех нитрофуранов. Нитрофураны вызывают те же нежелательные реакции, что и другие лекарственные препараты. Со стороны желудочно-кишечного тракта отмечают боль и неприятные ощущения в области желудка или живота, потерю аппетита, тошноту, реже диарею и рвоту. Со стороны печени возможно транзиторное повышение трансаминаз. Аллергические реакции на нитрофураны могут проявляться в виде кожных сыпей и зуда, арт-ралгий и миалгий, эозинофилии, лихорадки, очень редко - анафилактического шока, анемии.
Основная область применения нитрофуранов как химиотерапевтических препаратов, в соответствии с антимикробной активностью и фармакокинетическими свойствами, - это бактериальные инфекции мочевыводящих путей, в первую очередь острые неосложненные процессы, и некоторые острые кишечные инфекции - бактериальные диареи и шигеллез; при лечении холеры - в дополнение к регидратационной и симптоматической терапии (Н.Лопаткин, И.Деревянко, 1999; Н.Ющук, Ю.Венгеров, 2003).
Фурагин более акивен in vitro, чем некоторые другие. Оценка антибактериальных свойств и химиотерапевтической активности показала, что калиевая соль фурагина характеризуется достаточно широким антибактериальным спектром, проявляет химиотерапевтическую активность на моделях септицемии, вызванной стафилококком, кишечной палочкой и сальмонеллой, на модели перитонита, вызванного ассоциацией стафилококка и кишечной палочки.
Несмотря на длительное использование нитрофуранов в медицине, устойчивость E.coli и грамположительных уропатогенов (в том числе Enterococcus feacalis) к нитрофуранам в Европе и Америке невысока, также низкий уровень устойчивости основных уропатогенов к нитрофуранам наблюдается в России. Более низкая природная активность нитрофуранов проявляется в отношении Klebsiella spp. и P.mirabilis (С.Сидоренко, 2006).
Рабочей группой Европейской ассоциации урологов, изучающей инфекции мочевыводящих путей, были сделаны следующие заключения по антимикробным препаратам.
Краткосрочное лечение у взрослых небеременных женщин, страдающих острым неосложненным циститом, при отсутствии других заболеваний, монодозная терапия такими препаратами, как триметоприм-сульфаметоксазол, триме-топрим, норфлоксацин, ципрофлоксацин, флероксацин и бета-лактамные антибиотики, значительно менее эффективно в эрадикации возбудителя по сравнению с более длительным лечением. Однако лечение триметоприм-сульфаметоксазолом, триметопримом, норфлоксацином, ципрофлоксацином, флероксацином на протяжении 3 дней также эффективно, как и более длительная терапия этими препаратами. Более продолжительное лечение характеризуется большим количеством побочных эффектов. Эффект лечения цистита, вызванного S. Saprophyticus, может быть более отчетливым при продолжительности терапии 7-10 дней (А.Винаров, 2006).
Профилактика. Пациенткам с часто рецидивирующим острым циститом (более 2 обострений в течение полугода и более 3 обострений в течение года) должна рекомендоваться профилактическая терапия. Существующие основные подходы при проведении профилактических мероприятий О.Лоран и соавт. (2004) объединяют в пять направлений.
1. Продолжительный профилактический прием низких доз
9-09-2015, 00:39