Ушкалова Е.А., Коровякова Э.А.
Лекарственные поражения печени (ЛПП) относятся к числу редких, но потенциально опасных для жизни нежелательных реакций (НР)1 на лекарственные средства (ЛС). Острые ЛПП могут вызывать более 1200 ЛС [1], угрожающие жизни гепатотоксические реакции описаны при применении не менее 64 аллопатических ЛС [2]. Наиболее часто ЛПП регистрируются при применении НПВП, антимикробных препаратов, ЛС, влияющих на ЦНС, иммуномодуляторов, а также растительных препаратов и БАДов [3–6]. Предполагают, что ЛПП возникают в среднем у одного из 5000–100 000 пациентов, однако их истинная частота остается неизвестной [4, 7].
Прогноз при ЛПП в большинстве случаев благоприятный, особенно при своевременной отмене препарата [8–10]. Однако, учитывая большой объем потребления ЛС населением, ЛПП вносят существенный вклад в структуру заболеваемости и смертности. Так, в США ЛПП, связанные с дозозависимой токсичностью парацетамола и идиосинкратическими реакциями на другие ЛС, обусловливают примерно 50% всех случаев острой печеночной недостаточности, 75% из которых приводят к трансплантации печени или летальному исходу [11]. По подсчетам, ЛПП являются в этой стране причиной 120 смертей в год [12]. В проспективном исследовании во Франции частота ЛПП составила 13, 9±2, 4 на 100 000 жителей, 12% пациентов с ЛПП были госпитализированы и 6% умерли [13]. Исходя из этих показателей, можно предположить, что ЛПП ежегодно возникают у 8000 французов и примерно у 500 из них приводят к летальному исходу. У 5–6% пациентов даже в случае своевременной отмены ЛС, вызвавшего гепатотоксическую реакцию, может развиваться хроническое заболевание печени [14].
К прогностически неблагоприятным симптомам относится желтуха [15–17]. Частота летальных исходов у больных с желтухой, по данным различных исследований, составляет в зависимости от ЛС, вызвавшего гепатотоксическую реакцию, от 9 до 50% [8–10].
Выявление гепатотоксичности лекарственных средств и регуляторные меры
Препараты с выраженной дозозависимой гепатотоксичностью выявляются уже на стадии предрегистрационных исследований и, как правило (за редким исключением, например, онкологические препараты), не поступают на рынок, поэтому подавляющее большинство ЛПП, регистрируемых в широкой медицинской практике, являются идиосинкратическими, т.е. развиваются у небольшого числа пациентов с генетической предрасположенностью [10]. Гепатотоксичность является основной причиной прекращения разработки новых перспективных в других отношениях препаратов [16], однако редкие ЛПП в подавляющем большинстве случаев выявить на предрегистрационной стадии не удается. Поскольку идиосинкратические ЛПП встречаются в среднем у одного из 10 000 пациентов, для выявления 1 случая в клиническом исследовании необходимо, чтобы число его участников было не меньше 30 000, т.е. примерно в 10 раз превышало среднее число участников исследований III фазы [15]. Кроме того, возможности предрегистрационных исследований в плане выявления ЛПП ограничены жесткими критериями включения/исключения и гомогенностью их участников.
После выхода препарата на фармацевтический рынок его начинает принимать значительно большее число пациентов, в том числе с сопутствующими заболеваниями и получающих сопутствующую терапию. Расширяются возрастные рамки и диапазон потребителей ЛС, а также диапазон доз препарата и продолжительности терапии. Все это способствует развитию НР, включая ЛПП.
На постмаркетинговом этапе существуют различные методы выявления нежелательных явлений (НЯ)2, однако наиболее распространенным из них является система сбора спонтанных сообщений. Согласно законодательствам разных стран, сообщения о НЯ могут носить обязательный или добровольный характер. Существуют определенные особенности и в отношении требований к тому, кто должен сообщать и о каких НЯ. Повсеместно сообщать о НЯ имеют право производители ЛС и врачи. В ряде стран разрешено также сообщать другим работникам сферы здравоохранения, например, медицинским сестрам и фармацевтам, а в некоторых (например, США) – и пациентам. Расширение круга сообщающих увеличивает количество информации о безопасности ЛС и позволяет быстрее сформировать сигнал о новой НР, однако качество информации при этом страдает. В свою очередь низкое качество информации может стать причиной формирования ложных сигналов.
Наряду с государственными системами фармаконадзора, существует международная система, которую координирует Сотрудничающий центр мониторинга безопасности ЛС ВОЗ в Упсале (Швеция). В базу данных этого центра (VigiBase) поступает информация о серьезных НЯ, зарегистрированных при применении ЛС во всем мире. В конце прошлого года число сообщений в этой базе превысило 7 млн, примерно половину из них составляют сообщения, поступившие из США.
Значительная роль в отслеживании информации по безопасности своей продукции принадлежит производителям ЛС. В большинстве стран при регистрации нового препарата и через определенные интервалы времени после его выхода на рынок производитель обязан предоставлять регуляторным органам периодически обновляемый Отчет по безопасности препарата (PSUR), в котором должен быть представлен анализ всей информации о нежелательных явлениях, наблюдавшихся в отчетный период, их причинно–следственной связи с препаратом, факторах риска развития НР и мерах профилактики. PSUR и инструкция по применению препарата создаются на основе внутреннего документа компании – «Спецификация по безопасности медицинского продукта» (Company Core Safety Information, CCSI), в который в соответствии с международными требованиями вносится известная информация по безопасности ЛС, полученная из всех доступных источников (результаты клинических, фармакоэпидемиологических и экспериментальных исследований, спонтанные сообщения о НЯ, зарегистрированных в разных странах мира, публикации в научной литературе, данные патолого–анатомической и судебно–медицинской экспертизы, форумы медицинских работников и пациентов в Интернете и т.д.) [18].
Во всем мире необходимо сообщать о серьезных НЯ, к которым относятся: смерть, угрожающие жизни состояния; НЯ, явившиеся причиной госпитализации или ее удлинения, вызвавшие стойкую потерю трудоспособности, инвалидность или врожденную аномалию. В большинстве стран также отслеживается информация обо всех НР на новые лекарственные препараты. «Новым» препарат считается в первые 5 лет пребывания на рынке. Однако, по мнению одного из самых известных в мире специалистов по побочным эффектам ЛС Грехама Дьюкса, для полной оценки безопасности ЛС требуется в среднем 10 лет. Безусловно, помимо длительности пребывания препарата на рынке скорость выявления новых НР зависит от интенсивности его применения в медицинской практике.
Однако даже у самой широко применяемой в мире фармакологической группы – ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (силденафила, варденафила и тадалафила) редкий, ранее не известный, побочный эффект (потеря слуха) был выявлен в год, когда отмечалось 10–летие первого представителя этой группы – силденафила. Поэтому один из основных принципов рационального фармацевтического менеджмента и фармакотерапии – отдавать предпочтение наиболее хорошо изученным, в том числе при длительном и широком применении в реальной медицинской практике препаратам перед новыми ЛС. Отсутствие серьезных НР при применении препаратов, недавно вышедших на рынок или редко применяемых в практике, чаще свидетельствует не об их безопасности, а о недостаточной изученности.
Выявление НР и подтверждение причинно–следственной связи между их развитием и применением ЛС, является достаточно сложным процессом. Метод спонтанных сообщений имеет много недостатков, к которым, прежде всего, относится неадекватный уровень репортирования. В странах с хорошо развитой и длительно функционирующей системой фармаконадзора, например, США и Великобритании, сообщают не более чем о 6–10% серьезных НР [19–21], в большинстве других стран этот показатель значительно ниже. Наряду с «гипосообщаемостью» существует и прямо противоположный феномен – «гиперсообщаемость». Последнее особенно касается случаев, когда сообщающим лицом является потребитель ЛС. В некоторых случаях ЛС неоправданно подозреваются в качестве причины НР и в сообщениях специалистов здравоохранения («виновники по ассоциации») [Kaplowitz, 2001].
Во–первых, это связано с наличием у больного других причин, способных привести к развитию описанного в сообщении нежелательного симптома, например, сопутствующих заболеваний. Во–вторых, в подавляющем большинстве случаев НР регистрируются у пациентов, получающих не одно, а несколько ЛС, поэтому не всегда удается определить препарат, приведший к развитию НР. В–третьих, больные часто самостоятельно используют растительные средства и БАДы, о которых врач не знает или не придает значения. Результаты фармакоэпидемиологических исследований, проведенных как за рубежом, так и в России, свидетельствуют о том, что работники здравоохранения рассматривают «натуральные» средства как наиболее безопасные и часто назначают их даже пациентам групп риска, например, беременным и детям. Между тем, эта группа веществ остается наиболее плохо изученной в плане безопасности, а результаты имеющихся исследований свидетельствуют, что травы, БАДы и другие «натуральные» средства могут вызывать серьезные НР, в том числе с летальными исходами [4, 6]. В–четвертых, НЯ может быть следствием неправильного применения препарата (превышение разовой и/или курсовой дозы, отсутствие коррекции доз у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью и т.д.). Кроме того, многие спонтанные сообщения не поддаются анализу в связи с недостатком содержащейся в них информации, в том числе о пациенте, применявшихся дозах ЛС, продолжительности лечения, датах начала приема и отмены подозреваемого препарата, сопутствующих ЛС и др.
В настоящее время для оценки ассоциаций между ЛС и НЯ, включая ЛПП, проводятся ретроспективные эпидемиологические исследования, основанные на анализе баз данных. Однако и эти исследования имеют ряд ограничений, включая выборку пациентов и качество собранной информации, а также сложности с учетом вмешивающихся факторов при ретроспективном дизайне [12]. Кроме того, в таких исследованиях, как правило, можно проследить ассоциацию с ЛПП лишь для широко применяемых ЛС.
Гипердиагностика ЛПП может быть обусловлена отсутствием специфических маркеров для их распознавания. Так как по клинической, биохимической и морфологической картине ЛПП в большинстве случаев не отличимы от аналогичных заболеваний другой этиологии (острый или хронический гепатит, острые или хронические холестатические нарушения, алкогольная болезнь печени и т.д.), их диагноз основывается преимущественно на предположениях лечащего врача. Проведенный в Англии анализ спонтанных сообщений о гепатотоксических реакциях показал, что примерно в половине случаев причинно–следственная связь с ЛС отсутствует [22]. С целью определения причинно–следственной связи ЛПП с препаратом разработано несколько шкал, среди которых наиболее широкое применение у производителей и регуляторных органов получила шкала RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method), основанная на оценке следующих критериев: время возникновения ЛПП, его клиническое течение, факторы риска, сопутствующие препараты, «нелекарственные» причины ЛПП, опубликованная информация о гепатотоксичности подозреваемого препарата и ответ на его повторное введение [23]. Однако целенаправленное исследование, проведенное Сетью лекарственных поражений печени (Drug–Induced Liver Injury Network), показало, что метод RUCAM не может рассматриваться в качестве надежного инструмента изучения ЛПП [24]. Таким образом, на сегодняшний день отсутствуют надежные методы определения причинно–следственной связи ЛПП с препаратом. Одним из наиболее важных критериев при определении причинно–следственной связи является возобновление НР при повторном введении препарата, однако повторное назначение ЛС после прекращения лечения связано с высоким риском, так как может привести к быстрому развитию более тяжелого рецидива ЛПП [24].
Предсказать возникновение идиосинкратической реакции на то или иное ЛС у конкретного пациента практически невозможно. В настоящее время проводятся активные исследования, направленные на определение факторов риска развития идиосинкратических ЛПП, и уже достигнуты определенные успехи в этом направлении. Например, показана корреляция между определенными генетическими факторами и риском гепатотоксичности при применении нестероидных противовоспалительных препаратов, противотуберкулезных препаратов, антибиотиков пенициллинового ряда (амоксициллин/ клавуланат и флоксациллин) и ряда других [10]. Однако практического выхода результаты этих исследований пока не имеют как в связи с отсутствием доступных для рутинного применения фармакогенетических тестов, так и в связи с тем, что для развития идиосинкратической реакции в большинстве случаев, по–видимому, необходимо комплексное воздействие нескольких факторов, включая генетические и факторы окружающей среды. Например, флуклоксациллин–индуцированное поражение печени сильно коррелирует с наличием аллеля HLA–B*5701, но ЛПП при приеме этого препарата развивается только у одного из 500–1000 носителей этого аллеля [25]. Для изучения клинических, генетических, иммунологических и других факторов риска развития ЛПП в США создана упомянутая выше Сеть лекарственных поражений печени (Drug–Induced Liver Injury Network), ведущая проспективный регистр пациентов с доказанными ЛПП. В задачи этой организации также входит разработка более совершенных методов определения причинно–следственной связи между ЛС и ЛПП [26].
В настоящее время, при отсутствии вышеуказанных знаний и инструментов, регуляторным органам достаточно сложно принимать решения в отношении ЛС, при применении которых зарегистрированы случаи ЛПП. Гепатотоксичность в последние десятилетия является главным основанием для отзыва ЛС с фармацевтического рынка и внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению препаратов [2]. Например, в США в период с 1976 по 2005 г. 21% всех отозванных с рынка препаратов были отозваны именно в связи с гепатотоксичностью [27]. Однако отзыв с рынка препарата, который представляет опасность для небольшого числа людей, может привести к потере терапевтической опции для миллионов пациентов. При принятии такого решения регуляторным органам приходится тщательно взвешивать соотношение польза/риск, которое зависит не только от фармакологических свойств конкретного препарата, но и от наличия на рынке альтернативных ЛС с лучшим соотношением польза/риск.
В случае выявления высокого риска серьезных гепатотоксических реакций у ЛС, имеющих большое число терапевтических аналогов или применяемых для симптоматической терапии, решение об отзыве препарата с рынка принимается чаще. Однако и из этого правила есть существенные исключения. Несмотря на то, что препарат симптоматического действия – парацетамол – лидирует среди причин ЛПП, он не только продолжает оставаться на рынке, но и рассматривается в качестве препарата выбора для лечения боли и лихорадки. С одной стороны, это обусловлено тем, что гепатотоксические реакции на парацетамол развиваются преимущественно при передозировке или у лиц, злоупотребляющих алкоголем, в связи с чем их можно предупредить у значительной части пациентов, с другой стороны, – тем, что все альтернативные препараты также не лишены серьезных нежелательных эффектов, в том числе потенциально летальных (например, синдром Рейя и желудочно–кишечные кровотечения при применении ацетилсалициловой кислоты, агранулоцитоз при применении метамизола натрия). Для ЛС, применяемых для лечения угрожающих жизни заболеваний (злокачественных новообразований, тяжелых инфекций и т.д.), регуляторные органы допускают значительную большую степень риска. В частности, гепатотоксичность – распространенный побочный эффект противоопухолевых ЛС, особенно при применении высокодозных режимов терапии.
Первый представитель новой группы антибиотиков–кетолидов – телитромицин продолжает оставаться на фармацевтическом рынке, несмотря на то, что, по данным анализа спонтанных сообщений FDA, риск гепатотоксичности при его применении на 82% превышает таковой при применении других ЛС [28]. Один из самых широко используемых антибиотиков в мире – амоксициллина/клавуланат вызывает гепатотоксические реакции с частотой 17 на 100 000 назначений [27], а в случае использования длительных или повторных курсов лечения у лиц пожилого возраста – 1 на 1000 пациентов [29]. Он относительно часто вызывает желтуху (9, 91 случая на 100 000 назначений) [30] и лидирует среди антибиотиков в качестве причины госпитализаций, связанных с ЛПП [9]. Однако польза от применения этих антибиотиков для населения в целом продолжает превышать риск для отдельных пациентов. В этих случаях задачей регуляторных органов является внесение соответствующих предостережений в инструкцию по медицинскому применению препарата, позволяющих врачам соблюдать бдительность в отношении потенциальных ЛПП и более рационально применять соответствующие ЛС с учетом известных факторов риска [31].
В частности, максимальная суточная доза клавулановой кислоты, преимущественно обусловливающей гепатотоксичность амоксициллина/клавуланата (риск при применении амоксициллина в 5–9 раз ниже), ограничена для взрослых и детей старше 12 лет 600 мг/сут, для детей до 12 лет – 10 мг/кг массы тела [32]. Высокий риск развития ЛПП при применении телитромицина привел к необходимости ограничить показания к применению данного препарата случаями внебольничной пневмонии, возбудители которой резистентны к другим антибиотикам. В то же время острый бактериальный синусит и обострения хронического бронхита исключены из показаний к его применению, так как для лечения вышеупомянутых инфекций у телитромицина существуют более безопасные альтернативы.
В июле 2010 г. FDA опубликовало список из 13 ЛС, применение которых, по данным спонтанных сообщений, ассоциировалось с риском развития серьезных нежелательных явлений. В этот список было включено 2 антибиотика–макролида – азитромицин и кларитромицин, при лечении которыми сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности [33]. В сопроводительном письме к списку указывалось, что наличие в нем препарата не означает, что подозреваемый риск установлен. В нем также подчеркивалось, что врачи не должны прекращать назначать эти препараты, а пациентам следует продолжать их прием. Тем не менее, этот список и внесение FDA предостережения о гепатотоксичности в инструкцию по медицинскому применению не зарегистрированного в РФ препарата Zmax (азитромицин с медленным высвобождением действующего вещества, 2 г) привлекло повышенное внимание российских врачей и даже потребовало специальных разъяснений со стороны директора НИИ антимикробной химиотерапии проф. Р.С. Козлова [34]. Вопрос о гепатотоксичности макролидов продолжает активно дискутироваться, в связи с чем хотелось бы более подробно остановиться на данной проблеме.
Макролиды
Макролиды могут быть отнесены к числу безопасных лекарственных средств, так как их гепатотоксический потенциал, проявляющийся преимущественно холестатическим гепатитом, расценивается в пределах 3, 6 случая на 100 тыс. пациентов. Применение в высоких дозах и/или длительное применение может увеличивать риск развития дисфункции печени. При применении макролидов, как и для подавляющего большинства ЛС других групп, возможно развитие идиосинкратических ЛПП. Предостережение о возможности развития дисфункции печени внесено в инструкцию по медицинскому применению практически всех препаратов данной группы.
Двумя главными факторами риска развития ЛПП, обусловленных собственной гепатотоксичностью, являются
9-09-2015, 00:42