Изучение механизма образования метаболитов рассматривается в настоящее время в качестве основного вопроса в профилактике гепатотоксичности при разработке новых ЛС [2]. Уже есть данные о взаимосвязи между изоферментами цитохрома P450, принимающими участие в метаболизме ЛС, и развитием ЛПП. Последние чаще вызывают ЛС, подвергающиеся биотрансформации с участием CYP 2C9 и CYP 2C19, чем CYP3A и CYP2D6 [38, 39]. С этой точки зрения макролиды, в метаболизме которых преимущественно участвует CYP3A4, сопряжены с меньшим риском гепатотоксичности, чем, например, антикоагулянты непрямого действия, некоторые НПВП, антиэпилептические препараты и другие ЛС, метаболизирующиеся другими изоферментами цитохрома P450.
В зависимости от способности взаимодействовать с CYP3A4 все макролиды можно подразделить на 3 основные группы:
1) сильные ингибиторы этого изофермента (тролеандомицин, эритромицин и кларитромицин);
2) препараты с более слабым действием на CYP3A4 (мидекамицин, джозамицин и рокситромицин);
3) препараты, не влияющие на активность CYP3A4 (азитромицин, спирамицин и диритромицин) [40].
Препараты первой группы метаболизируются с участием CYP3A4 и посредством N–деметилирования образуют реактивные нитрозоалканы, связывающиеся с цитохромом Р450. Образование комплекса между метаболитом и активным центром фермента происходит путем ковалентной связи, что приводит к необратимому угнетению активности последнего. Препараты третьей группы не образуют комплексы с цитохромом, а препараты второй группы занимают промежуточное положение между ними. Риск гепатотоксичности в связи с образованием реактивных метаболитов и лекарственных взаимодействий наиболее высок для эритромицина и тролеандомицина (особенно при длительном применении и/или в высоких дозах) и ничтожно мал для азитромицина, спирамицина и диритромицина [35].
Азитромицин имеет существенные преимущества перед другими макролидами и с точки зрения кумулятивной дозы. Например, при инфекциях дыхательных путей курсовая доза эритромицина составляет 14 000–20 000 мг, кларитромицина – 7000–10 000 мг, джозамицина – 10 500–15 750 мг, в то время как азитромицина – 1500 мг.
Низкий потенциал гепатотоксичности азитромицина подтверждается и результатами фармакоэпидемиологических исследований. В обзорной статье C.Y. Chang и T.D. Schiano приводятся данные 7 проспективных и ретроспективных исследований, посвященных изучению гепатотоксичности ЛС при их применении в широкой медицинской практике [41]. Ни в одном из них не выявлено ни одного случая поражения печени, вызванного азитромицином. В Pubmed содержатся публикации лишь о 4 случаях обратимого внутрипеченочного холестаза при приеме азитромицина взрослыми пациентами, большинство из которых имели дополнительные факторы риска [42–45]. У детей описаны только случаи бессимптомного повышения печеночных ферментов [46].
В базе данных спонтанных сообщений о НЯ FDA (AERS) у больных, получавших азитромицин, за период с 1.11.1991 г. по 19.07.2000 г. было зарегистрировано 24 случая ЛПП (19 у взрослых и 5 у детей), в 5 из которых азитромицин применяли совместно с потенциально гепатотоксичными препаратами (парацетамолом и/или НПВП) [47]. За этот период число назначений азитромицина превысило 200 млн. Таким образом, частота развития тяжелых гепатотоксических реакций составила <0, 01 случая на 100 000 назначений (<1 случая на 10 000 000 назначений). В базе данных ВОЗ (VigiBase) сообщения о серьезных ЛПП у детей и подростков, получавших азитромицин, отсутствуют [48]. При анализе этой базы выявлено лишь 2 макролида, применение которых ассоциировалось с гепатотоксичностью у лиц в возрасте до 18 лет – эритромицин и джозамицин.
На сайте FDA (http://www.fda.gov/downloads/Advisory Committees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) расположен документ, также посвященный анализу зарегистрированных в постмаркетинговый период НЯ при применении азитромицина у детей и подростков. Анализ основан на данных системы AERS, в которую поступают сообщения от производителей ЛС, медицинских и фармацевтических работников, а также пациентов. Этот документ цитируется в статье «Лекарственные поражения печени, ассоциируемые с макролидами. Очевидна ли связь?» [49], однако в ней не приводится его детальный анализ, в связи с чем риск серьезных НЯ при применении азитромицина кажется внушительным.
В документе FDA указывается, что за период с октября 2008 по октябрь 2009 г. в базу данных AERS из всех стран мира поступило 526 сообщений (включая дубликаты) о НЯ на азитромицин, в том числе 464 сообщения о серьезных НЯ, из них 43 – с летальными исходами. В 49 случаях сообщалось о НЯ у детей и подростков в возрасте до 17 лет, в 126 – у лиц неизвестного возраста (не указан в сообщении), в остальных – у взрослых. Поскольку данный документ был посвящен безопасности препарата в педиатрии, далее приводится подробный анализ сообщений именно у этой категории пациентов, однако он наглядно демонстрирует недостатки данного метода, о которых говорилось выше, и необходимость критического подхода к оценке общего числа сообщений.
Среди извещений о НЯ в педиатрии после удаления дубликатов осталось 8 сообщений на Zmax и 43 – на азитромицин в целом. Информация о НЯ, потенциально связанных с применением изучаемого препарата, содержалась лишь в пяти из 8 сообщений на Zmax. Из 43 сообщений на действующее вещество азитромицин 11 были исключены в связи с тем, что описанные в них НЯ или не были связаны с применением данного препарата, или были одновременно несерьезными и ожидаемыми (внесенными в инструкцию по медицинскому применению). В итоге, дальнейшему анализу подверглись 37 сообщений, в том числе одно – с летальным исходом и 3 случая серьезных ЛПП, в одном из которых понадобилась трансплантация печени. Летальный исход наступил вследствие удушья у 15–месячной эфиопской девочки, к которой медицинские работники применили силу с целью заставить ее принять препарат. Из 3 случаев ЛПП доказать причинно–следственную связь с азитромицином не удалось ни в одном, так как у всех пациентов имелись другие потенциальные этиологические факторы, включая хроническую сердечную недостаточность, применение других препаратов с гепатотоксическим действием и острый вирусный гепатит.
По поводу кларитромицина в письме FDA говорится, что постмаркетинговый мониторинг безопасности выявил нечастые случаи (иногда тяжелые) дисфункции печени, включая холестатический гепатит с или без развития желтухи [33]. В большинстве случаев ЛПП носили обратимый характер. Кроме того, сообщалось о редких, в том числе фатальных, случаях печеночной недостаточности у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, принимавших сопутствующие ЛС.
Следует отметить, что в этой информации не содержится каких–то новых сведений. Предостережение о возможности развития всех ЛПП, перечисленных в письме FDA, включая желтуху и редкие случаи печеночной недостаточности и смертельного исхода, включено в инструкцию по применению оригинального препарата кларитромицина, который в России зарегистрирован под торговым наименованием Клацид.
По литературным данным, кларитромицин обладает сходным с эритромицином профилем гепатотоксичности и, по–видимому, сопряжен с аналогичным риском развития ЛПП [50, 51]. В частности, в британском популяционном исследовании типа «случай–контроль» скорректированное отношение шансов гепатотоксичности при применении кларитромицина составило 6, 1; эритромицина – 5, 3 [52]. Расчетная частота гепатотоксичности кларитромицина на 100 000 назначений, по данным австрийских экспертов, составляет 3, 8; эритромицина – 3, 6 [27]. У пациентов пожилого возраста при приеме высоких доз кларитромицина может развиваться обратимый холестатический гепатит [50]. Поскольку кларитромицин, подобно эритромицину, является ингибитором CYP3A4, риск развития гепатотоксических реакций может повышаться на фоне лекарственных взаимодействий, а также исходных заболеваний печени [53]. В целом прогноз при ЛПП, вызванных эритромицином и кларитромицином, хороший, однако описаны единичные случаи фульминантной печеночной недостаточности, в том числе с летальными исходами [50, 51, 53, 54].
Другие макролиды в связи с более редким применением хуже изучены в фармакоэпидемиологических исследованиях, однако при их применении также описаны ЛПП, включая серьезные [55–57].
Таким образом, имеющиеся данные не позволяют предположить повышение частоты развития гепатотоксических реакций под влиянием макролидов, включая азитромицин и кларитромицин. При использовании последних препаратов не описано каких–либо ранее не известных побочных эффектов со стороны печени, которые не были бы внесены в инструкцию по их применению, и требовали бы дополнительных регуляторных мер. Учитывая лучшую изученность этих препаратов, являющихся самыми широко используемыми макролидами в мире, с позиций рациональной фармакотерапии они продолжают оставаться препаратами выбора в своей группе.
1 Нежелательная реакция (НР) – неблагоприятная реакция, связанная с применением ЛС, используемого в рекомендованных дозах для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, а также для изменения физиологических функций.
2 Нежелательное явление (НЯ) – любое выявленное у пациента или субъекта клинического исследования после применения ЛС/ исследуемого продукта неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, которое может и не иметь причинно–следственной связи с его применением.
Список литературы
1. Mengoli M., Parmeggiani D., Mengoli M.C., et al. Drug–induced hepatotoxicity: clinical and biochemical features of 26 patients and a review of the literature. // Recenti Prog. Med. – 2011. Vol. Jun;102(6):.– P. 253–260.
2. Giri S., Nieber K., Bader A. Hepatotoxicity and hepatic metabolism of available drugs: current problems and possible solutions in preclinical stages. // Expert. Opin. Drug. Metab. Toxicol. –2010.– Aug;Vol. 6(8):.– P. 895–917.
3. Ghabril M., Chalasani N., Bjornsson E. Drug–induced liver injury: a clinical update. // Curr. Opin. Gastroenterol.– 2010.– May;Vol. 26(3):.– P. 222–226.
4. Bell L.N., Chalasani N. Epidemiology of Idiosyncratic Drug–Induced Liver Injury. // Semin. Liver. Dis. – 2009;.– Vol. 29(4):.– P. 337–347.
5. Robles M., Toscano E., Cotta J, . et al. Antibiotic–induced liver toxicity: mechanisms, clinical features and causality assessment. // Curr. Drug. Saf. – 2010. Jul– Vol. 2;5(3):.– P.212–222.
6. Petronijevic M., Ilic K., Suzuki A. Drug induced hepatotoxicity: data from the Serbian pharmacovigilance database. // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. – 2011.– Apr;Vol. 20(4):.– P. 416–423.
7. Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver. // Semin. Liver. Dis. – 2002;.– Vol. 22:.– P.145–155.
8. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug–induced liver disease. // Hepatology. – 2005;.– Vol. 42:.– P. 481–489.
9. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C., et al. Drug–induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10–year period. // Gastroenterology. –2005;.Vol. 129:.– P. 512–521.
10. Chalasani N., Fontana R.J., Bonkovsky H.L., et al. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug–induced liver injury in the United States. // Gastroenterology.– 2008.– Vol. ;135:1924–1934.– P. e1921–1924.
11. Ostapowicz G., Fontana R.J., Schiodt F.V., et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. // Ann. Intern. Med.– 2002;.– Vol. 137:.– P. 947–954.
12. Lee W.M., Senior J.R. Recognizing drug–induced liver injury: current problems, possible solutions. // Toxicol. Pathol.– 2005;.– Vol. 33(1):.– P.155–164.
13. Sgro C., Clinard F., Ouazir K, . et al. Incidence of drug–induced hepatic injuries: a French population–based study //. Hepatology.– 2002;.– Vol. 36:.– P. 451–455.
14. Hussaini S.H., Farrington E.A. Idiosyncratic drug–induced liver injury: an overview. // Expert. Opin. Drug. Saf.– 2007.– Nov;Vol. 6(6):.– P. 673–684.
15. Lee W.M. Drug–Induced Hepatotoxicity. // N. Engl. J. Med. – 2003;.– Vol. 349:.– P. 474–485.
16. Navarro V.J., Senior J.R. Drug–related hepatotoxicity. // N. Engl. J. Med.– 2006;.– Vol. 354(7):.– P. 731–739.
17. Li B., Wang Z., Fang J.J., Xu CY, Chen WX. et al. Evaluation of prognostic markers in severe drug–induced liver disease// . World. J. Gastroenterol. – 2007;.– Vol. 13:.– P. 628–632.
18. Юргель Н.В. и др. Руководство по организации системы мониторинга безопасности лекарственных средств в компаниях– производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений. – Москва., 2009. http://www.roszdravnadzor.ru/i/upload/files/1297630679.43081–2828.pdf
19. Scott H.D., Rosenbaum S.E., Waters W.J., et al. Rhode Island physicians’ recognition and reporting of adverse drug reactions //. R. I. Med J.– 1987;.– Vol. 70:.– P.311–316.
20. Rogers A.S., Israel E., Smith C.R. Physician knowledge, attitudes, and behavior related to reporting adverse drug events //. Arch. Intern. Med.– 1988;.–Vol. 148:.– P.1589–1592.
21. Smith C.C., Bennett P.M., Pearce H.M., Harrison PI, Reynolds DJ, Aronson JK, Grahame–Smith et al. DG. Adverse drug reactions in a hospital general medical unit meriting notifi cation to the Committee on Safety of Medicines //. Br. J. Clin. Pharmacol. – 1996;.– Vol. 42:.– P. 423–429.
22. Aithal G.P., Rawlins M.D., Day Ch.–P. Accuracy of hepatic adverse drug reaction reporting in one English health region. // BMJ.– 1999;.– Vol. 319:.– P.1541.
23. Danan G., Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs. I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug–induced liver injuries. // J. Clin. Epidemiol. – 1993;.– Vol. 46:.– P.1323–1330.
24. Rochon J., Protiva P., Seeff L.B., et al. Reliability of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in drug–induced liver injury. // Hepatology. – 2008.– Vol. Oct;48(4):.– P. 1175–1183.
25. Daly A.K., Donaldson P.T., Bhatnagar P, . et al. HLA–B*5701 genotype is a major determinant of drug–induced liver injury due to flucloxacillin. // Nat. Genet.– 2009;.– Vol. 41:.– P. 816–821.
26. Fontana R.J., Watkins P.B., Bonkovsky H.L., et al. Drug–Induced Liver Injury Network (DILIN) prospective study: rationale, design and conduct. // Drug. Saf.– 2009;. – Vol. 32(1):.– P. 55–68.
27. Leitner J.M., Graninger W., Thalhammer F. Hepatotoxicity of antibacterials: Pathomechanisms and clinical. // Infection.– 2010;.– Vol. 38:.– P. 3–11.
28. Dore D.D., DiBello J.R., Lapane K.L. Telithromycin use and spontaneous reports of hepatotoxicity // . Drug. Saf. – 2007;.– Vol. 30:.– P. 697–703.
29. Garcia Rodriguez L.A., Stricker B.H., Zimmerman H.J. Risk of acute liver injury associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. //Arch. Intern. Med. – 1996;.– Vol. 156:.– P. 1327–1332.
30. Hussaini S.H., O’Brien C.S., Despott E.J., et al. Antibiotic therapy: a major cause of drug–induced jaundice in southwest England. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.– 2007;.– Vol. 19:.– P.15–20.
31. O’Connor N.R. FDA boxed warnings: how to prescribe drugs safely. // Am. Fam. Physician.– 2010.– FebVol. 1;81(3).– P. :298–303.
32. Амоксициллин/клавуланат. ТКФС. www.regmed.ru.
33. Lowes R. 13 Drugs on Latest FDA List for Safety Monitoring. http://www.medscape.com/viewarticle/724545.
34. Ответ директора НИИ антимикробной химиотерапии Р.С.Козлова на публикацию новости от 7 июня 2011 года. http://www.rlsnet.ru/news_1060.htm
35. Periti P., Mazzei T., Mini E., et al. Adverse effects of macrolide antibacterials. // Drug. Saf., –1993, .– Vol. 9.– P.: 346–364.
36. Leung L., Kalgutkar A.S., Obach R.S. Metabolic activation in drug–induced liver injury. // Drug. Metab. Rev. – 2012.– Feb;Vol. 44(1):.– P.18–33.
37. Lammert C., Einarsson S., Saha C., et al. Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug–induced liver injury: search for signals. // Hepatology. – 2008;.– Vol. 47:. –P. 2003–2009.
38. Lammert C., Niklasson A., Bjornsson E, . et al. Oral medications with significant hepatic metabolism are at higher risk for hepatic adverse events. // Hepatology.– 2010;.– Vol. 51:.– P. 615–620.
39. Ballet F. Back to basics for idiosyncratic drug–induced liver injury: dose and metabolism make the poison. // Gastroenterol. Clin. Biol. – 2010. – Aug–Sep;Vol. 34(6–7):.– P. 348–350.
40. Zhou Q., Yan X.F., et al. Rational prescription of drugs within similar therapeutic or structural class for gastrointestinal disease treatment: drug metabolism and its related interactions. // World. J. Gastroenterol. – 2007.– NovVol. 14;13(42):.– P.5618–5628.
41. Chang C.Y., Schiano T.D. Review article: drug hepatotoxicity. // Aliment. Pharmacol. Ther. –2007.– MayVol. 15;25(10):.– P.1135–1151.
42. Longo G., Valenti C., Gandini G., et al. Azithromycin–induced intrahepatic cholestasis. // Am. J. Med. – 1997;.– Vol. 102:.– P. 217–218.
43. Cascaval R.I., Lancaster D.J. Hypersensitivity syndrome associated with azithromycin. // Am. J. Med. – 2001;.– Vol.110:.– P.330–331.
44. Chandrupatla S., Demetris A.J., Rabinovitz M. Azithromycin–induced intrahepatic cholestasis .// Dig Dis Sci. – 2002;.– Vol. 47:.– P. 2186–2188.
45. Lockwood A.M., Cole S., Rabinovich M. Azithromycin–induced liver injury. // Am. J. Health Syst. Pharm. – 2010;.– Vol. 67:.–
9-09-2015, 00:42