Характеристика адреноблокаторов

Показания к применению

К основным показаниям к применению b–адреноблокаторов относятся:

– стенокардия напряжения с эпизодами ишемии миокарда, сопровождающиеся или не сопровождающиеся болевыми ощущениями;

– артериальная гипертензия (АГ);

– профилактика развития желудочковых и предсердных аритмий;

– первичная профилактика инсульта и ИБС у больных с АГ;

– вторичная профилактика инфаркта миокарда (ИМ) после перенесенного ИМ;

– профилактика внезапной смерти у больных с синдромом врожденного удлинения интервала QT;

– улучшение “насосной” функции сердца при хронической сердечной недостаточности (ХСН) – карведилол, метопролол и бисопролол;

– системные заболевания с нарушением адренергической активности (тиреотоксикоз, синдром Марфана, эссенциальный тремор, алкогольная абстиненция).

b–адреноблокаторы применяют также по следующим показаниям: расслаивающая аневризма аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, дигиталисная интоксикация; пролапс митрального клапана, тетрада Фалло, митральный стеноз (тахисистолическая форма), синдром вегетативной дистонии.

Взаимодействия с другими ЛС

Бета–адреноблокаторы могут вступать как в фармакокинетические, так и в фармакодинамические взаимодействия с другими ЛС.

Фармакокинетические взаимодействия. Наиболее клинически значимыми являются взаимодействия b–адреноблокаторов с другими ЛС на уровне биотрансформации. При этом следует отметить, что ЛС, являющиеся ингибиторами CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин, сертралин, амиодарон, целекоксиб, циметидин, тербинафин), замедляют биотрансформацию липофильных и липофильно–гидрофильных b–адреноблокаторов, повышая их концентрацию в плазме крови и риск возникновения НЛР.

Фармакодинамические взаимодействия . Сочетание b–адреноблокаторов с ЛС, обладающими собственным отрицательным ино– и хронотропным действием, может привести к тяжелым НЛР. При сочетанном применении b–адреноблокаторов с клонидином отмечается выраженное снижение АД и брадикардия, особенно при нахождении больных в горизонтальном положении. Отмена клонидина в этом случае может вызвать значительное повышение АД, что связано с усилением выделения норадреналина из пресинаптических окончаний и выраженным сужением сосудов за счет стимуляции b–адренорецепторов, усугубляющегося сопутствующей блокадой b–адренорецепторов.

Сочетанное назначение b–адреноблокаторов с верапамилом, амиодароном, сердечными гликозидами может привести к резкой брадикардии и нарушениям AV–проводимости. Поэтому при применении подобных комбинаций необходим тщательный контроль ЭКГ (ЧСС, интервал PQ). Назначение b–адреноблокаторов с нитратами или дигидропиридиновыми антагонистами кальция является обоснованным, поскольку первые снижают потребность миокарда в кислороде, а нитраты и антагонисты кальция, снижая тонус периферических и коронарных сосудов, обеспечивают гемодинамическую разгрузку миокарда и увеличение коронарного кровотока. Также рациональными комбинациями у больных АГ являются:

– b–адреноблокаторы + антагонисты кальция (производные дигидропиридина);

– b–адреноблокаторы + диуретики;

– b–адреноблокаторы + a–адреноблокаторы.

Заключение

Таким образом, b–адреноблокаторы являются ЛС, которые по праву можно назвать «краеугольным камнем» современной кардиологии, т.к. они зарекомендовали себя как высокоэффективными и безопасными препаратами у пациентов в первую очередь с ИБС, АГ, ХСН. Однако эффективность и безопасность b–адреноблокаторов у пациентов во многом зависит от знаний клинико–фармакологических аспектов применения этой группы ЛС, которые позволят врачу индивидуально подойти к выбору b–адреноблокатора и его режима дозирования.

Способы применения и дозы

Важное клиническое значение имеет длительность действия антигипертензивного b-адреноблокатора, назначаемого для длительной терапии гипертонической болезни. Во-первых, больные гораздо охотнее регулярно принимают предписанные врачом антигипертензивные препараты, если их достаточно принять 1 раз в сутки. Во-вторых, внезапное прекращение приема короткодействующих b-адреноблокаторов, в том числе и по причине забывчивости больного, приводит к развитию феномена (синдрома) отмены.

У больных гипертонической болезнью феномен отмены b-адреноблокаторов может проявляться как резким повышением АД, так и развитием нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда. Феномен отмены в виде резкого подъема АД описан у некоторых больных гипертонической болезнью даже после внезапного прекращения приема такого длительнодействующего b-адреноблокатора, как атенолол, который обычно рекомендуют принимать 1 раз в сутки. С другой стороны, не наблюдается гипертензивной реакции на отмену бетасолола, b-адреноблокатора со сверхдлительным антигипертензивным.

Таблица 5.

* Существуют ретардные формы метопролола и пропранолола, которые можно принимать 1 раз в день.

** Обладает ВСА, используется лишь при лечении артериальной гипертензии во время беременности.

*** Чаще используется как антиаритмический препарат.

Клинические преимущества и использование в особых группах больных

Пожилой возраст

Применение b-адреноблокаторов у пожилых не является патогенетически обоснованным, так как с возрастом чаще встречается гипокинетический тип кровообращения. Кроме того, частое сочетание у этого контингента больных АГ с другими заболеваниями (хронические обструктивные заболевания легких, атеросклероз нижних конечностей) ограничивает применение b-адреноблокаторов.

Однако, по крайней мере 3 крупных исследования, в которых были использованы b-адреноблокаторы в сочетании или без диуретиков, показали, что у пожилых людей этот вид терапии приводит к снижению частоты инсультов и инфарктов и достаточно хорошо переносится ими.

При сравнении выраженности гипотензивного эффекта, например бисопролола (Конкора) , у молодых (моложе 60 лет, средний возраст 50,5 лет) и пожилых людей (старше 60 лет, средний возраст 72 года) значимых различий не получено, а процент больных, имевших положительный эффект, был несколько большим среди пожилых, чем у молодых, – 83,8 и 76,1 соответственно, и большее число больных отвечают на низкие дозы препарата: 60 и 53,7% соответственно. В то же время частота побочных эффектов существенно не отличается.

Бетаксолол оказывает достаточно выраженное гипотензивное действие у пожилых , часто для достижения эффекта им необходимы меньшие дозы, чем молодым. Препарат не оказывает существенного побочного действия, в частности не вызывает обструкции дыхательных путей. Аналогично и для карведилола частота гипотензивного эффекта у пожилых и молодых людей одинакова – 84%, а дозы для достижения гипотензивного эффекта необходимы несколько меньшие – 25 мг.

Неселективные ß –АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

ПРОПРАНОЛОЛ - неселективный бета-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием.

Пропранолол назначают внутрь начиная с небольших доз - 10-20 мг, постепенно - особенно пожилым людям и при подозрении на сердечную недостаточность - в течение 2-3 дней доводя суточную дозу до эффективной (160-180-240 мг). Учитывая короткий период полувыведения препарата, для достижения постоянной терапевтической концентрации необходимо принимать пропранолол 4-5 раз в день. Лечение может быть длительным. Следует помнить, что высокие дозы препарата приводят к учащению его побочных эффектов. Для выбора оптимальной дозы необходимо регулярное измерение ЧСС и АД.

Биодоступность таблеток пропранолола после приема внутрь — менее 30%, а при использовании, малых доз - еще меньше. Период полувыведения относительно короток - 2-3 часа. Из-за большой скорости метаболизма препарата при первом прохождении через печень его концентрации в плазме крови после приема одной и той же дозы могут различаться у разных пациентов в 7-20 раз. С мочой элиминируется 90% принятой дозы, в неизмененном виде - менее 1%. На распределение в организме пропранолола и, по-видимому, других бета-адреноблокаторов оказывает влияние ряд препаратов. В то же время сами бета-адреноблокаторы могут изменять метаболизм и фармакокинетику ряда лекарств.

Отменять пропранолол рекомендуется постепенно, особенно при дли тельном приеме и использовании больших доз (на 50% дозы в течение од ной недели), так как резкое прекращение его приема может вызвать сильный подъем АД.

НАДОЛОЛ - неселективный бета-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Отличается от остальных препаратов этой группы длительным действием и способностью улучшать функцию почек. Обладает более выраженной антиангинальной активностью, чем пропранолол.

Абсорбируется в среднем около 30% принятой внутрь дозы препарата. Только 18—21 °/о связываются с белками плазмы. Пик концентрации надолола в крови после приема внутрь - через 3—4 часа. Период полувыведения - от 14 до 24 часов, что позволяет при лечении больных артериальной гипертонией назначать препарат 1 раз в день. Надолол не метаболизируется в организме человека. Этим объясняются длительный период полувыведения препарата и большая по сравнению с другими продолжительность фармакологических эффектов. Надолол выводится почками и кишечником в неизмененном виде. Полностью — через 4 дня после однократно принятой дозы.

Надолол назначают по 40-240 мг 1 раз в день. Стабильный уровень его концентрации в крови - через 6-9 дней приема.

ПИНДОЛОЛ - неселективный бета-адреноблокатор с симпатомиметической активностью.

Препарат вызывает менее выраженный отрицательный инотропный эффект в покое, чем пропранолол. Слабее, чем другие неселективные бета-адреноблокаторы, влияет на бета-2-адренорецепторы и потому безопаснее при бронхоспазме и сахар ном диабете. В средних и тяжелых случаях артериальной гипертонии применяется совместно с диуретиками и другими гипотензивными средствами. Гипотензивный эффект пиндолола ниже, чем у пропранолола: начало действия - через неделю, а максимальный эффект - через 4-6 недель.

Пиндолол хорошо всасывается при приеме внутрь. Отличается высокой биодоступностью. Период полувыведения - 3-6 часов, бета-блокирующий эффект сохраняется в течение 8 часов. С белком соединяется около 57% принятой дозы. С мочой выделяются 80% препарата (40% в неизмененном виде), метаболиты его представлены в виде глюкуронидов и сульфатированных соединений. Недостаточность функции почек существенно не меняет константы элиминации и период полувыведения. Препарат проникает через ГЭБ и плаценту. По блокирующему действию 2 мг пиндолола эквивалентны 40 мг пропранолола.

Пиндолол применяют по 5 мг 3^ раза в день, а в тяжелых случаях по 10 мг 3 раза в день. При необходимости препарат можно вводить внут ривенно капельно по 0,4 мг; максимальная доза при внутривенном введе нии - 1-2 мг. Неселективные бета-адреноблокаторы совместимы с диуре тиками, антиадренергическими препаратами, метилдопой, резерпином, барбитуратами, наперстянкой.

Селективные ß –АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

МЕТОПРОЛОЛ — селективный бета-адреноблокатор.

Гипотензивный эффект метопролола наступает быстро: систолическое давление снижается через 15 мин, максимально - через 2 часа и эффект продолжается 6 часов. Диастолическое давление стабильно снижается через несколько недель регулярного приема препарата. Метопролол назначают при артериальной гипертонии и стенокардии по 50-100 мг/сут., хотя для лечения применяют и дозы 150-450 мг/сут.

Биодоступность его - 50%. Период полувыведения - 3-4 часа. Препарат подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в результате первого прохождения через печень. С белками плазмы крови связывается лишь около 12% препарата. Метопролол быстро распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в грудном молоке в более высокой концентрации, чем в плазме. Препарат активно метаболизируется, и 5—10% его в неизмененном виде выводится с мочой; два крупных метаболита также обладают бета-адреноблокирующей активностью. Бета-адренобло-кирующая эффективность метапролола линейно зависит от дозы и прямо пропорциональна его концентрации в крови. При почечной недостаточности аккумуляции препарата в организме не происходит, а у больных циррозом печени метаболизм его замедляется, поэтому дозы следует уменьшать.

АТЕНОЛОЛ — селективный бета-адреноблокатор, не обладающий собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. При лечении артериальной гипертензии может использо ваться как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Маскирует клинические проявления тиреотоксикоза. При артериальной гипертензии начальная доза - 50 мг один раз в день в течение двух-трех недель. При необходимости дозу увеличивают до 100 мг один раз в день. Если и в этом случае эффект не достигнут, рекомендуют проводить комбинированную терапию с диуретиками или антагонистами кальция.

Абсорбируется приблизительно на 50% из желудочно-кишечного тракта. Пик плазменной концентрации - через 2-4 часа. Незначительно или вообще не метаболизируется в печени и элиминирует, преимущественно почками. Приблизительно 6-16% связываются с белками плазмы. Период полувыведения оральной формы - 6-7 часов как при разовом, так и при длительном назначении. При нарушении почечной функции (клубочковой фильтрации ниже 35 мл/мин) необходима коррекция дозы. После орального приема снижение сердечного выброса наступает уже через час, максимальный эффект - 2^4 часа, продолжительность - не менее 24 часов. Гипотензивный эффект, как и для всех бета-адреноблокаторов, не коррелирует с уровнем в плазме и развивается после постоянного приема в течение нескольких недель.

Применение при ИБС

В настоящее время b–адреноблокаторы применяются при всех формах ИБС. Антиангинальный эффект b–адреноблокаторов объясняется следующими возможными механизмами:

– уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет снижения ЧСС, АД и сократимости миокарда;

– увеличением коронарного кровотока за счет увеличения времени диастолической перфузии в условиях снижения ЧСС;

– улучшением коллатерального кровотока, перераспределение кровотока в зоны ишемии миокарда;

– уменьшением микрососудистых повреждений миокарда;

– стабилизацией клеточных и лизосомальных мембран;

– улучшением высвобождения кислорода из оксигемоглобина;

– торможением агрегации тромбоцитов.

Применение при артериальной гипертензии

Механизм антигипертензивного действия различных b–адреноблокаторов обусловлен:

– уменьшением сердечного выброса в результате ослабления сократительной способности миокарда левого желудочка и урежения ЧСС;

– торможением секреции ренина;

– перестройкой барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса;

– уменьшением высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических b2–адренорецепторов;

– увеличением высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов Е2 и I2, азота оксида, предсердного натрийуретического фактора и др.);

– уменьшением ОПСС;

– влиянием на сосудодвигательные центры продолговатого мозга.

b–адреноблокаторы особенно показаны больным АГ на фоне гиперкатехоламинемии и гиперсимпатикотонии. Как правило, у таких пациентов имеются тахикардия, повышенный ударный и минутный выброс крови. При лечении АГ очень важное значение имеет не только снижение АД, но и защита органов–мишеней – сердца, почек, головного мозга, периферических сосудов. b–адреноблокаторы наравне с ингибиторами АПФ снижают выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка.

Применение при хронической сердечной недостаточности

В последнее время b–адреноблокаторы стали применяться при ХСН. Активация симпато–адреналовой системы (САС) – это один из основных ранних компенсаторных механизмов при снижении сердечного выброса и развитии сердечной недостаточности. При ХСН имеет место длительная хроническая гиперактивация САС, которая из компенсаторной реакции превращается в патогенный фактор, способствующий усугублению ХСН. Так, имеется прямая связь между повышенным уровнем норадреналина плазмы и смертностью больных с ХСН. Исследования последних лет позволили суммировать негативное воздействие гиперактивации САС при ХСН:

– дисфункция и гибель кардиомиоцитов (за счет некроза и ускорения апоптоза);

– ухудшение гемодинамики;

– снижение плотности и аффинности b–адренорецепторов;

– тахикардия;

– гипертрофия миокарда;

– провокация ишемии миокарда (за счет тахикардии, гипертрофии миокарда и вазоконстрикции);

– провокация аритмий.

Исходя из изложенного, становится понятным, что теоретически имеется множество точек приложения действия b–адреноблокаторов при ХСН.

Лечение больных ХСН b–адреноблокаторами начинают с минимальных доз. Каждые 1–2 недели дозу увеличивали в два раза. Для достижения положительных гемодинамических и клинических эффектов b–адреноблокаторов, которые рассчитывает получить клиницист, суточная доза должна составлять 10 мг бисопролола, 100–200 мг для метопролола и 50 мг для карведилола. Конечно, после первичной оценки толерантности к препаратам период титрования продолжается в амбулаторных условиях. Срок титрования не является строго детерминированным, но может растягиваться на месяцы. Для удобства титрования дозы бисопролола была создана специальная форма препарата – Конкор Кор (таблетки бисопролола по 2,5 мг). Таким образом, лечение ХСН начинается с половины таблетки Конкор Кора.

Применение при остром инфаркте миокарда

Самая частая причина летальных исходов при ОИМ — нарушения ритма. Однако риск остается повышенным, и в постинфарктном периоде большинство летальных исходов наступает внезапно. Впервые в рандомизированном клиническом исследовании (1985 г.) было установлено, что применение бета-адреноблокатора метопролола при ОИМ снижает летальность. Метопролол вводили внутривенно на фоне ОИМ с последующим применением этого препарата внутрь. Тромболизис при этом не производили. Отмечено снижение летальности за 2 нед на 13% по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Позднее в контролируемом исследовании применяли метопролол внутривенно на фоне тромболизиса и добились снижения повторных инфарктов за первые 6 дней с 4,5 до 2,3%.

При применении бета-адреноблокаторов при ОИМ достоверно снижается частота угрожающих жизни желудочковых аритмий и фибрилляции желудочков, реже развивается синдром удлинения интервала Q—T, предшествующий фибрилляции. Как показали результаты рандомизированных клинических исследований - ВНАТ (пропранолол), Норвежское исследование (тимолол) и Гетеборгское исследование (метопролол) - применение бета-адреноблокатора позволяет снизить летальность от повторного ОИМ и частоту повторных нелетальных инфарктов миокарда (ИМ) за первые 2 нед в среднем на 20-25%.

На основании клинических наблюдений были разработаны рекомендации по внутривенному применению бета-адреноблокаторов в остром периоде ИМ в первые 24 ч. Мето­пролол, наиболее изученный клинически при ОИМ, рекомендуется использовать внутривенно по 5 мг за 2 мин с перерывом в 5 мин, всего 3 дозы. Затем препарат назначают внутрь по 50 мг каждые 6 ч в течение 2 сут, а в последующем — по 100 мг 2 раза в день. При отсутствии противопоказаний (ЧСС менее 50 уд/мин, САП менее 100 мм рт. ст., наличие блокады, отека легких, бронхоспазма или в случае, если пациент получал верапамил до развития ОИМ) лечение продолжают длительно.

Было установлено, что применение препаратов, обладающих липофильностью (доказано для тимолола, метопролола и пропранолола), сопровождается существенным сни­жением частоты внезапной смерти при ОИМ у пациентов высокого риска. В табл. 3 представлены данные контролируемых клинических исследований с оценкой клинической эффективности липофильных бета-адреноблокаторов при ИБС по снижению частоты внезапной смерти при ОИМ и в раннем постинфарктном периоде.

Небиволол

Фармакологическое действие

Кардиоселективный бета-адреноблокатор III поколения с вазодилатирующими свойствами. Активное вещество представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: D-небиволола и L-небиволола. Небиволол является конкурентным и избирательным блокатором β1-адренорецепторов (сродство к β1-адренорецепторам в 288 раз выше, чем к β2-адренорецепторам), кроме того, оказывает мягкое вазодилатирующее действие за счет модуляции высвобождения релаксирующего фактора (NO) из эндотелия сосудов. Небиволол снижает ЧСС и АД в состоянии покоя и при нагрузке, уменьшает конечное диастолическое давление левого желудочка, снижает ОПСС, улучшает диастолическую функцию сердца (снижает давление наполнения), увеличивает фракцию выброса; вызывает антиангинальный эффект у больных ИБС.

Оптимальное гипотензивное действие проявляется через 1-2 недели лечения. В некоторых случаях максимальный эффект достигается спустя 4 недели.

Фармакокинетика

После приема внутрь небиволол быстро абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Биодоступность составляет в среднем 12% у лиц с быстрым метаболизмом и является почти полной у лиц с медленным метаболизмом.

Максимальная концентрация в плазме крови у


8-09-2015, 19:49