Болезнь Альцгеймера: генетические факторы и гены
Молекулярные исследования болезни Альцгеймера связывают с идентификацией главного компонента амилоидных бляшек - A-протеина [ Glenner ea 1984 ]. Glenner и Wong показали также идентичность амилоидного компонента бляшек при болезни Альцгеймера и при болезни Дауна. Поскольку было известно, что болезнь Дауна вызывается трисомией по 21-й хромосоме, авторы предположили, что ген болезнь Альцгеймера, возможно находится на 21-й хромосоме [ Glenner ea 1984 ].
В 1987 году был клонирован ген белка амилоидного предшественника ( APP ген ), который локализовали на 21-й хромосоме и было показано, что этот ген кодирует белок рецептора наружной клеточной мембраны. Амилоид сенильных бляшек был определен как продукт аномального процессинга APP [ Kang ea 1987 ].
Дальнейший анализ семейных форм показал, однако, что болезнь Альцгеймера - генетически гетерогенное заболевание. Во многих случаях не наблюдалось сцепленного наследования болезни Альцгеймера с маркерами ДНК 21-й хромосомы [ Hardy ea 2003, Schellenberg ea 1988, St George-Hyslop ea 1990 ]. Тем не менее, вскоре была найдена точечная мутация в гене APP, приводившая к развитию болезни Альцгеймера в двух неродственных семьях [ Goate ea 1991 ]. По совокупности биохимических и генетических данных была сформулирована гипотеза амилоидного каскада, в которой первичная роль отводилась отложению нерастворимого амилоида, запускающему дальнейшее развитие болезни Альцгеймера [ Hardy ea 1992, Hardy ea 2003 ].
Для поиска генов более распространенных генетических форм болезни Альцгеймера была использована стратегия позиционного клонирования. В семьях с ранней формой болезни Альцгеймера был определен новый локус болезни Альцгеймера на 14-й хромосоме [ Mullan ea 1992, Schellenberg ea 1992, St George-Hyslop ea 1992 ]. В результате реализации стратегии позиционного клонирования был выделен новый ген болезни Альцгеймера, получивший название пресенилина 1 ( PS1 ) [ Sherrington ea 1995 ]. Вскоре после этого был обнаружен высокогомологичный ген (пресенилин 2/ PS2 ), локализованный на хромосоме 1. В результате генетического анализа, проведенного в семьях поволжских немцев и итальянцев, в данном гене были выявлены мутации, также приводящие к развитию ранней формы болезни Альцгеймера [ Levy-Lahad ea 1995, Rogaev, ea 1995 ]. Последующий анализ показал, что пресенилины участвуют в процессинге APP, мутации в генах пресенилинов приводят к увеличению продукции амилоидогенной формы A-бета ( бета-42 пептида ) [ Borchelt, ea 1996 ].
До сегодняшнего дня APP, PS1 и PS2 остаются единственными генами для которых известны мутации при болезни Альцгеймера. Формы болезни Альцгеймера, вызываемые мутациями в генах APP, PS1, PS2, характеризуются аутосомно-доминантным наследованием, "агрессивным" течением, ранним началом до 65 лет, и составляют до 10% всех случаев заболевания. Все мутации, ассоциированные с болезнь Альцгеймера, суммированы в базах данных по мутациям при болезни Альцгеймера, которые постоянно обновляются (http://www.alzforum.org/res/com/mut/default.asp, http://www.molgen.ua.ac.be/ admutations/).
Интересно, что большая часть найденных мутаций приходится на ген PS1 [ Novak, ea 1993 ], тогда как в APP найдено всего 19 мутаций, а в PS2 - 10. С чем связано такое неравное распределение остается неизвестным.
Помимо классического типа болезни Альцгеймера некоторые мутации в гене PS1 могут также вызывать специфическую форму заболевания, для которой характерны диффузные "ватообразные" сосудистые бляшки, а также симптомы спастического парапареза (неполного паралича конечностей с усиленным тонусом мышц), часто предшествующие деменции [ Crook, ea 1998 ]. Известно, что к такой форме заболевания приводят делеция экзона 10 (по номенклатуре [ Rogaev, ea 1997 ] данный участок соответствует экзону 10), а также около 10 других миссенс-мутаций в PS1 [ Hattori, ea 2004 ]. Механизм действия мутаций, приводящий к данной патологии, до сих пор не изучен.
Второй главный маркер болезни Альцгеймера - нейрофибриллярные клубки - также интенсивно изучался. Было найдено, что нейрофибриллярные клубки состоят в основном из конгломератов гиперфосфорилированной полной формы тау-белка, а также из фрагментов тау-белка [ Grundke-Iqbal, ea 1986, Grundke-Iqbal, ea 1986, Novak, ea 1993, Wood, ea 1986 ]. Был клонирован тау-ген ( MAPT, Microtubule-Associated Protein Tau ген ), который локализован на 17-й хромосоме [ Neve, ea 1986 ]. Мутаций, приводящих к болезни Альцгеймера, в MAPT гене обнаружено не было. Интересно, что в недавних исследованиях в MAPT гене было найдено более 30 мутаций, вызывающих некоторые формы лобно-височной деменции, при которой в мозге пациентов образуются нейрофибриллярные клубки, такие же как при болезни Альцгеймера, но отсутствуют отложения b-амилоида [ Forman, ea 2004 ]. В гипотезу амилоидного каскада было внесено уточнение: при болезни Альцгеймера нерастворимый амилоид запускает процесс, который через нарушение структуры микротрубочек приводит, в конечном итоге, к гибели клеток и нейродегенерации. При лобно-височной деменции непосредственно мутации в MAPT гене являются причиной образования нейрофибриллярных клубков [ Hardy, ea 1998 ].
Интересно, что найдены три мутации в гене пресенилина 1, ассоциированные с развитием лобно-височной деменции, но не болезни Альцгеймера. Предполагается, что такие мутации в PS1, могут приводить к частичной потере функций гена, и как следствие - отсутствию накоплений амилоида [ Amtul, ea 2002, Dermaut, ea 2004, Raux, ea 2000 ].
Хотя эти данные неоднозначны и требуют дальнейшего исследования, не исключается существование "неамилоидных" механизмов развития деменции при мутациях в гене PS1.
Болезнь Альцгеймера: лечение
Лечения болезни Альцгеймера нет, поэтому в основном проводят коррекцию поведенческих неврологических нарушений. Важное условие для этого - установление взаимопонимания с больным, его семьей и ухаживающим персоналом.
Единственный препарат для лечения болезни Альцгеймера, одобренный FDA, - такрин. Его назначают в дозе 80-160 мг/сут. Такрин ингибирует АХЭ, тем самым повышая концентрацию ацетилхолина в головном мозге. Двойные слепые контролируемые исследования показали, что такрин, по результатам опроса ухаживающих лиц, улучшает состояние больных и замедляет ухудшение когнитивных функций (при двухлетнем наблюдении). Однако интерпретировать такие данные сложно, так как они во многом субъективны, а скорость прогрессирования заболевания может сильно различаться. В то же время примерно у 10-20% больных такрин оказывает пусть умеренный, но явно положительный эффект, а побочные эффекты (дозозависимые тошнота, рвота и понос ) не приводят к отказу от лечения. На поздних стадиях болезни такрин не эффективен. Препарат дорог и обладает гепатотоксическим действием. Во время лечения необходимо постоянно исследовать биохимические показатели функции печени и корректировать дозу.
Проходят испытания и других препаратов - эстрогенов, НПВС, ингибиторов АХЭ.
На ранней стадии болезни Альцгеймера часто развивается легкая или умеренная депрессия, требующая назначения антидепрессантов. Обычно используют ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты с минимальным М-холиноблокирующим действием ( дезипрамин и нортриптилин). При генерализованных эпилептических припадках назначают противосудорожные средства, например фенитоин или карбамазепин.
При возбуждении, бессоннице, галлюцинации и агрессивном поведении часто бывает необходима госпитализация в специализированный интернат. Бессонница может уменьшаться на фоне приема дифенгидрамина. При возбуждении назначают фенотиазины (например, тиоридазин), галоперидол или бензодиазепины (например, лоразепам ). Эти препараты часто вызывают побочные эффекты: сонливость, спутанность сознания, повышение мышечного тонуса и непроизвольные движения. Препараты выбора с наименьшими побочными эффектами - это галоперидол в низких дозах (0,5-2 мг), тразодон, буспирон и пропранолол.
Несколько контролируемых исследований, в которых сравнивались медикаментозное и психотерапевтическое лечение при возбуждении, показали, что они одинаково эффективны. Однако ежедневное проведение психотерапии у таких больных очень сложно, и поэтому приходится назначать лекарственные средства.
Снижение памяти на ранней стадии болезни Альцгеймера удается скомпенсировать ведением еженедельников или записных книжек. Здравый смысл, опыт и результаты клинических исследований подсказывают, что больных целесообразно ориентировать на те виды деятельности, которые им интересны, и ограждать их от неприятных дел. Оборудуют кухню, уборную и спальню вспомогательными приспособлениями. Вождение автомобиля противопоказано. Навязчивый уход и новая обстановка могут усугубить спутанность сознания, вызвать возбуждение и гнев. Больные нуждаются в общении и поддержке.
У родных нередко развивается так называемый синдром опустошенности; в таких случаях лучше бывает временно госпитализировать больного и хотя бы немного отдохнуть. Очень полезными могут быть дневные стационары для взрослых, а также специальные организации поддержки - например, Ассоциация по борьбе с болезнью Альцгеймера и родственными заболеваниями.
Поведенческая терапия
Лечение продуктивных психопатологических расстройств и поведенческих нарушений приобретает особую значимость в связи с тем, что именно из-за таких проявлений больные становятся трудны для обследования, реабилитационных мероприятий и особенно для ухода. Вместе с тем, чрезвычайно важно правильно оценить происхождение психотических симптомов, например, состояния спутанности. Делирий, спутанность и другие психотические состояния экзогенного типа, как правило, развиваются у страдающих деменцией больных при присоединении дополнительных экзогенных вредностей – чаще всего интеркурентных соматических заболеваний или при утяжелении соматических дисфункций (например, при атонии кишечника и запорах), а также в результате лекарственной (или иной) интоксикации. Каждый случай возникновения расстройств экзогенного типа требует обязательного тщательного (с проведением необходимых клинических и лабораторных исследований) выяснения его причины и устранения ее. Особенно часто неадекватное назначение психотропных средств вызывает утяжеление симптомов деменции и/или развитие состояний спутанности (J.Francis, W.N.Kapoor, 1990; R.L.Morrison, I.R.Katz, 1989; J.D.Bowen, E.B.Larson, 1993). Наиболее часто такими отрицательными проявлениями сопровождается назначение препаратов с антихолинергическим действием (например, трициклических антидепрессантов), а также нейролептиков, b-блокаторов, бензодиазепинов и седативных гипнотиков. Поэтому избегание по возможности назначений таких препаратов является фундаментальным принципом в лечении больных, страдающих деменциями альцгеймеровского типа.
Специальному изучению целесообразности назначения нейролептиков для коррекции поведенческих нарушений при болезни Альцгеймера до сих пор уделялось мало внимания. Все же уже выполненные немногочисленные контролируемые плацебо исследования показали, что применение таких средств оказывается малоэффективным (L.S.Schneider, P.B.Sobin, 1991).
Имеющиеся данные о дефицитарности серотонинергической системы при болезни Альцгеймера в совокупности с наблюдениями о частоте депрессивных симптомов, особенно на относительно ранних этапах развития болезни, позволяют считать назначение антидепрессантов-ингибиторов обратного захвата серотонина не только симптоматическим средством для лечения симптомов депрессии и тревоги, но и методом патогенетической терапии. Проведено изучение (C.G.Gottfries и соавт., 1992; F.LebIhuber, 1994) эффективности циталопрама (ингибитора обратного захвата серотонина) при лечении больных с деменцией альцгеймеровского типа без признаков депрессии, которое показало, что препарат уменьшает повышенную возбудимость и агрессивность больных. Аналогичные результаты были получены и при изучении в двойном слепом исследовании другого представителя этой группы антидепрессантов – флуоксетина (прозак, продеп). Поэтому ингибиторы обратного захвата серотонина должны рассматриваться как средство выбора при наличии в состоянии больного с деменцией альцгеймеровского типа таких психопатологических продуктивных расстройcтв, как депрессия, тревога, раздражительность, возбудимость и агрессивность.
Нейролептики нужно назначать исключительно пациентам с тяжелыми поведенческими или психотическими симптомами, причем это должны быть только препараты, не имеющие холинергических действий. Трициклические антидепрессанты вообще нельзя предписывать таким больным, а бензодиазепиновые производные (в том числе, гипнотики) можно назначать только кратковременно. В случаях резко выраженной агрессивности возможно назначение ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с нейролептиками.
Важность когнитивной терапии (когнитивного тренинга) для улучшения или поддерживания когнитивных возможностей пациентов и сохранения уровня их повседневного функционирования получила признание только в последние годы (S.Backman, 1992, 1996). В противоположность укоренившимся представлениям о безуспешности применения каких-либо обучающих программ у таких больных, недавно проведенные исследования показали, что пациенты с относительно недалеко продвинувшимся (главным образом на стадии “мягкой” деменции) распадом когнитивных функций могут усваивать когнитивную поддержку при соблюдении некоторых условий: а) обучение должно происходить одновременно с воспроизведением; б) при проведении когнитивного тренинга необходимо опираться на сохраненные когнитивные функции; в) использование для тренировки привычных навыков внешних подсказок (надписей, рисунков, таймера и любых других способов напоминания, которые должны сочетаться с повторяющимся воспроизведением (при внешней помощи) в повседневной деятельности.
Литература:
1. Штернберг Э.Я. Клиника деменций пресенильного возраста.Медицина, Москва, 1967.
2. Корсакова Н.К. и др. Учебно-методическое пособие по нейропсихологической диагностике деменций альцгеймеровского типа. Москва, 1992.
3. Гаврилова С.И. и др. Акатинол-мемантин – модулятор глю-таматергической системы в лечении деменций альцгеймеровского типа. Ж. клиническая и социальная психиатрия, 1995. – N 2. – C. 78-89
4. Селезнева Н.Д. и соавт. Применение церебролизина при де-менциях альцгеймеровского типа.. Клиническая и социальная психиатрия. – 1997.
5. С. И. Гаврилова, Г. А. Жариков Лечение болезни Альцгеймера. Психиатрия и психофармакология. Т3, № 2, 2001.
ПРИЛОЖЕНИЕ
Как обеспечить уход за больным в домашних условиях
В первую очередь, необходимо установить определенный режим дня для больного, что позволит организовать и упорядочить его запутанную жизнь и поможет ему избавиться от необходимости принятия трудных решений. Режим дня больного должен включать привычные для него занятия, это поможет ему сохранить ощущение уверенности и защищенности. Важно попытаться помочь пациенту сохранить чувство собственного достоинства. В присутствии больного следует воздерживаться от обсуждения его состояния, так как слова и поступки окружающих могут вызвать беспокойство и обиду.
Физические упражнения позволяют во многих случаях на некоторое время поддержать функциональные способности больного, хотя за рекомендациями по характеру и сложности упражнений лучше все же обратиться к специалистам. Если до болезни человек любил работать в саду или на даче, ему может доставить удовольствие использование сохранившихся навыков. Однако нельзя забывать, что по мере прогрессирования заболевания способности и интересы дементного пациента могут меняться. Поэтому, осуществляя уход, важно внимательно наблюдать за больным и вносить необходимые изменения в характер и содержание его занятий.
Недопустимо привлекать внимание пациента к его неудачам. Любой конфликт приводит только к ненужному стрессу, как для больного, так и для ухаживающих за ним людей. Проявления гнева, ожесточенности или обиды лишь ухудшат ситуацию и усилят проблему. Пытайтесь сохранять спокойствие, старайтесь смеяться вместе с (но не над) больным. Юмор часто бывает отличным средством от стресса!
Обеспечьте безопасные условия.
Потеря памяти и нарушение координации движений у больного повышают опасность получения травм. Постарайтесь обеспечить дома как можно более безопасные условия.
Уберите колющие и режущие предметы, бытовые яды и лекарства.
Спрячьте подальше опасные электрические приборы.
Перекройте подачу газа, когда больной остается один.
Установите приспособления для безопасности больного (например, микроволновая печь для приготовления пищи).
Проверьте работу дверных замков, установите замки на окнах.
Используйте замки, которые не сможет открыть больной.
Внимательно следите за курящими.
Не меняйте привычное для больного расположение мебели.
Обеспечьте адекватное общее освещение, свет на лестнице, ночники в спальне и туалете.
Контролируйте температурный режим в помещении, не допускайте сквозняков, переохлаждения или перегрева, помогайте подбирать и надевать одежду, соответствующую температурным условиям.
Следите за качеством продуктов, не допускайте употребления в пищу недоброкачественных или испорченных продуктов.
Установите поручни в ванне и туалете, дно ванны и полы не должны быть скользкими, замки на двери должны также открываться снаружи.
Материал покрытия под ногами во всех помещениях должен быть нескользким.
Мебель должна быть устойчивой, стулья и кровать - достаточно высокими.
Поддерживайте общение
С развитием болезни общение между ухаживающим персоналом и больным может становиться все труднее. Следует проверить зрение и слух у пациента, при необходимости заказать более сильные очки, заменить слуховой аппарат. При общении рекомендуется:
уважительно обращаться к больному по имени (отчеству);
говорить отчетливо, медленно, лицом к лицу с больным, при этом держать голову на уровне его глаз;
проявлять любовь и душевную теплоту, обнимая больного, если это его не стесняет;
внимательно выслушать больного;
обращать внимание на невербальные средства общения;
попытаться установить, какие жесты и сочетания слов, слова-подсказки необходимы для эффективного поддержания общения с больным;
избегать негативной критики, споров, конфликтов;
перед тем, как заговорить, проверить, слушает ли Вас больной.
Купание и личная гигиена
Больной может забывать умываться, не видеть необходимости в умывании или не помнить, как это делается. Предлагая больному свою помощь, постарайтесь сохранить его личное достоинство.
При умывании пытайтесь придерживаться прежних привычек больного.
Старайтесь сделать умывание максимально приятным, помочь больному расслабиться.
Принятие душа может быть проще, чем купание в ванне, однако если человек не привык принимать душ, это может его обеспокоить.
Если больной отказывается от купания или душа, подождите некоторое время - настроение может измениться.
Пусть больной все, что возможно, делает сам.
Если больной смущается при купании или принятии душа, можно оставить закрытыми определенные участки тела.
Не забывайте о безопасности, ее обеспечивают надежно закреплённые предметы, ручки или перила, за которые можно ухватиться, коврик, на котором нельзя поскользнуться, а также дополнительный устойчивый стул.
Если, помогая больному мыться, Вы каждый раз сталкиваетесь с проблемами, попросите, чтобы Вам кто-нибудь помогал.
Одевание
Больной может забыть процедуру одевания, не видеть необходимости в смене одежды. Иногда в присутствии людей больные появляются одетыми неподобающим образом.
Положите одежду больного в том порядке, в котором ее необходимо надевать.
Избегайте одежды со сложными застежками, используйте предметы одежды на резинках, липучках, молниях и т.п.
Не торопите больного при одевании, поощряйте его самостоятельные действия.
Обувь должна быть удобной, нескользкой, на резиновой подошве, свободной, но не спадающей с ноги.
Посещение туалета и недержание
Больные могут забывать, где находится туалет, и что в нем делать, перестают ощущать, когда следует пойти
8-09-2015, 20:13