Существует ряд путей обхода регуляторных механизмов, препятствующих развитию аутоиммунитета.
Перекрестно-реагирующие вследствие молекулярной мимикрии микробные антигены могут стимулировать аутореактивные В - и Т-клетки
В нормальных условиях непримированные аутореактивные Т-клетки, способные распознавать скрытые аутоэпитопы, не активируются, поскольку соответствующий антиген присутствует лишь в низких концентрациях на "профессиональных" АПК или презентируется "непрофессиональными" АПК, лишенными В7 или других костимулируюших молекул. Однако инфекция, вызванная микробом, который несет перекрестнореагирующие антигены, должна привести к появлению на профессиональных АПК такого количества подвергшихся процессингу пептидов, которое окажется достаточным для активации непримированных аутореактивных Т-клеток. В результате стимуляции эти Т-клетки приобретают способность распознавать и реагировать с аутоэпитопами на непрофессиональных АПК, поскольку больше не нуждаются в костимуляторном сигнале и обладают высокой авидностью к мишени из-за возрастания экспрессии вспомогательных молекул адгезии.
Перекрестнореагируюшие антигены при наличии в их составе детерминант, сходных с аутоэпитопами, распознаваемыми В-клеточными рецепторами, могут нарушать толерантность и другим путем. Многие аутореактивные В-клетки не переходят в активное состояние потому, что необходимые для этого хелперные Т-клетки CD4+ остаются нечувствительными. Однако эти "лишенные помощи" В-клетки могут перейти в активированное состояние, если перекрестнореагируюший антиген несет и один "чужеродный" эпитоп, к которому Т-клетки не толерантны. Если активированные таким образом В-клетки при участии рецепторов концентрируют на своей поверхности аутоантиген и презентируют его покоящемуся в норме клону аутореактивных Т-хелперов, эти Тх-клетки начинают пролиферировать и действуют как хелперы, вызывая новую волну стимуляции В-клеток; в результате аутоиммунный процесс может продолжаться и после элиминации чужеродного антигена.
Эффект молекулярной мимикрии имеет место при ревматической лихорадке; в этом случае в сыворотке можно обнаружить аутоантитела к антигенам сердечных клапанов. Они появляются у небольшого процента лиц через несколько недель после перенесенной стрептококковой ангины. Углеводные поверхностные антигены стрептококков реагируют перекрестно с антигенами клапанов сердца и поэтому инфекция может привести к преодолению ауготолерантности Т-клеток по отношению к последним. При анкилозирующем спондилите имеет место, по-видимому, перекрестная реактивность между молекулами HLA-B27 и компонентами клеток некоторых штаммов Klebsiella, а при ревматоидном артрите бактериальные белки теплового шока реагируют перекрестно с молекулами DR4. Недавно найдены общие В-клеточные эпитопы у Yersiniaentero-colytica и внеклеточного домена рецептора для ТТГ.
В некоторых случаях чужеродный антиген может непосредственно стимулировать аутореактивные клетки.
Другой механизм обхода толерантности аутореактивных Тх-клеток - это непосредственная активация аутореактивных эффекторных клеток антигеном или каким-то иным стимулятором. Например, липополисахарид и вирус Эпштей-на-Барр непосредственно стимулируют В-клетки и некоторые клоны этих клеток начинают продуцировать аутоантитела, хотя в отсутствие помощи со стороны Т-клеток титр и аффинность этих антител, как правило, остаются низкими.
Аутоиммунный процесс может быть результатом нарушений в цитокиновой сети регуляции, следствием неадекватной экспрессии МНС и недостаточной супрессии.
Нарушения в регуляторной цитокиновой сети, очевидно, также могут приводить к активации аутореактивных Т-клеток. Один из подтверждающих это экспериментов состоит во введении трансгена г-интерферона в в-клетки островков поджелудочной железы. При полной экспрессии введенного трансгена в этих клетках усиливается транскрипция генов МНС класса II, что приводит к аутоиммунной деструкции островковых клеток. Это не просто результат неспецифической, хаотической воспалительной реакции, индуцируемой ИФу, поскольку в таких случаях происходит отторжение и тех интактных островков, которые пересажены в другой участок тела, т.е. явно появляется Т-клеточная аутореактивность по отношению к антигенам поджелудочной железы.
Экспрессии молекул МНС класса II на поверхности клеток самой по себе недостаточно для активации непримированных аутореактивных Т-клеток, но она может быть необходимой для того, чтобы клетка стала мишенью для примированных аутореактивных Тх-клеток. Поэтому данные о том, что клетки щитовидной железы при тиреотоксикозе активно синтезируют молекулы МНС класса II и тем самым приобретают способность распознаваться Т-клетками CD4+ , привлекли большое внимание. Интересно что у животных ряда предрасположенных к аутоиммунным заболеваниям линий индуцирует экспрессию молекул МНС класса II на клетках-мишенях, чем у животных невосприимчивых линий.
Дальнейшим подтверждением того, что нарушение баланса цитокинов может служить причиной аутоиммунных реакций, стало неожиданное наблюдение: фактор некроза опухолей смягчает проявления аутоиммунного процесса у гибридных мышей NZB/NZW.
Аутотолерантность в норме может быть обусловлена не только "игнорированием" скрытых аутоэпитопов, но и активностью Тс-клеток, а также супрессивным действием гормонов, цитокинов и продуктов макрофагов. При недостаточности любого из этих факторов может возрастать подверженность аутоиммунным заболеваниям. Особый интерес представляет обратная связь между гипофизарно-адреналовой системой, с одной стороны, и Т-хелперами и макрофагами, с другой, поскольку нарушение различных звеньев этой связи приводит к развитию многих аутоиммунных заболеваний. У больных ревматоидным артритом, например, снижен уровень кортикостероидов, а после хирургической операции, несмотря на резкое повышение продукции ИЛ-1 и ИЛ-6, ожидаемого выброса АКТГ и кортикостероидов не происходит. У внешне здоровых родственников больных СКВ нарушено образование неспецифических Тс-клеток, что может играть роль в патогенезе заболевания. Для возникновения аутоиммунной реакции должен быть, вероятно, нарушен не один, а несколько элементов супрессорной сети, и у больных СКВ нарушена также функция либо антиген-, либо идиотипспецифических регуляторных Т-клеток. Субпопуляция регуляторных клеток CD4+ , присутствующая у молодых здоровых мышей линии NOD, может предотвращать перенос заболевания при пересадке спленоцитов от животных с диабетом мышам NOD с тяжелым комбинированным иммунодефицитом; у взрослых мышей эта субпопуляция регуляторных клеток исчезает.
Предшествующие нарушения в органах-мишенях могут повышать подверженность аутоиммунным заболеваниям.
Как отмечено выше, у животных, предрасположенных к некоторым аутоиммунным заболеваниям, ИФу особенно легко индуцирует появление молекул МНС класса II на клетках органов-мишеней. Имеются и другие подтверждения того, что вероятность аутоиммунного заболевания повышена в случае дефекта в органе-мишени. Так, у кур линии OSпоглощение иода щитовидной железой в условиях подавления секреции эндогенного ТТГ тироксином остается гораздо выше, чем у кур обычных линий. Это не связано с какими-либо аутоиммунными механизмами, поскольку иммуносупрессия еще больше повышает поглощение йода. Примечателен тот факт, что у кур линии Cornellпоглощение йода повышено в еще большей степени, но спонтанный тиреоидит у них не развивается. Это указывает на возможность какой-то аномалии в щитовидной железе у кур OS, хотя и недостаточной для индукции аутоиммунного заболевания, но все же играющей определенную роль в предрасположенности к нему. Действительно, путем переноса лимфоидных клеток от взрослых кур линии OSудавалось воспроизвести тиреоидит у молодых кур той же линии или линии Cornell, но не у птиц других гистосовместимых линий, не имеющих исходного нарушения, с которым связана предрасположенность линий OS и Cornell к аутоиммунному заболеванию. Другими примерами болезней, при которых нарушена продукция аутоантигенов, могут служить диабет и ревматоидный артрит. Здесь необходимо вновь подчеркнуть, что формирование хронического аутоиммунного процесса зависит от целого ряда факторов.
Диагностическое и прогностическое значение аутоантител
Какое бы отношение ни имели аутоантитела к патологическому процессу, они часто служат его маркерами, имеющими важное диагностическое значение. Так, определение антимитохондриальных антител используется в диагностике первичного билиарного цирроза печени. Прежде для установления диагноза этого заболевания приходилось производить пробную лапаротомию, которая, учитывая возраст и состояние больных, была далеко не безопасной.
Аутоантитела, в частности к в-клеткам островков поджелудочной железы, могут иметь и прогностическое значение.
Лечение
Симптомы органоспецифических аутоиммунных заболеваний часто можно устранить путем коррекции метаболизма. Гипотиреоз, например, излечивается введением тироксина, а тиреотоксикоз - антитиреоидными средствами. При пернициозной анемии состояние больного можно нормализовать инъекциями витамина В,2 , а при злокачественной миастении - введением ингибиторов холинэстеразы. В тех случаях, когда нарушенную функцию не удается компенсировать введением гормонов, например при волчаночном нефрите или хроническом ревматоидном артрите, эффект могут дать трансплантация органа или механические протезы. При трансплантации тканей требуется их защита от иммунологического процесса, вызвавшего необходимость трансплантации.
Иммунную реакцию можно ослабить с помощью обычной иммуносупрессивной терапии антимитотическими средствами, но, учитывая возникающие при этом опасности, такие средства используют только при угрожающих жизни заболеваниях, таких как СКВ и дерматомиозит. Возможности циклоспорина и аналогичных препаратов пока не полностью реализованы, но имеются сообщения о поразительных результатах их применения при сахарном диабете I типа. Для лечения больных ревматоидным артритом, естественно, используют противовоспалительные средства, причем весьма обнадеживающие результаты дает применение на ранних стадиях заболевания в малых дозах стероидов.
С углублением наших знаний о характере нарушений при аутоиммунных заболеваниях и расширением возможностей влияния на иммунологический статус больного могут найти применение и другие, пока менее изученные терапевтические подходы. Например, при некоторых экспериментальных аутоиммунных заболеваниях толерантность можно индуцировать пероральным введением антигена, ингаляцией аутоантигенных пептидов и их аналогов и "вакцинацией" пептидами, полученными из антигенспецифичных рецепторов аутореактивных Т-клеток. Эти данные позволяют считать перспективным методом лечения аутоиммунных заболеваний стимуляцию нормальных супрессивных функций, в том числе идиотипической сети.
8-09-2015, 21:52