Иммунный компонент воспаления при атеросклерозе и механизмы его развития

помощью моноклональных антител у мышей и оликов как с ГХЕ, так и с нормальным содержанием ХС в крови способствует выраженному развитию неоинтимы после поврежде­ния стенки сосуда. Об этом свидетельствует и тенденция к ускорен­ному развитию атеросклероза при содержании на атерогеннои диете мышей с генетическим дефицитом цитолитических Т-клеток, сочетающимся с нарушением активности естественных Т-киллеров. Предполагают, что возможность иммунизации предупреждать ремоделирование стенки сосуда и образование атеросклеротической бляшки в значительной степени определяется клеточным звеном иммунного ответа на модифицированные ЛПНП [198]. Угнетение Т-лимфоцитов в этих условиях циклоспорином А значительно ускоряло развитие атеросклероза без влияния на титр антител к окисленным ЛПНП. По-видимому, активация клеточного иммунного ответа способствует ускоренному удалению окисленных ЛПНП из интимы и ограничению воспалительной реакции. Помимо этого, 1РМ-у, высвобождаемый Т-клетками, подавляет пролиферацию ГМК.

Замедление прогрессирования атеросклероза у животных с генетическим отсутствием апоЕ или В,Е-рецепторов после иммунизации окисленными ЛПНП может определяться тем, что моно-клональные антитела связывают эпитопы модифицированных ЛПНП, которые являются лигандами скевенджер-рецепторов. В результате они блокируют захват окисленных ЛПНП макрофагами и оказывают антиатерогенное действие, предупреждая появление пенистых клеток [243].

Сложный характер участия иммунного ответа в патогенезе атеросклероза отчетливо проявился при исследовании 529 пациентов, которым была выполнена коронароангиография. Титр антител 1§О к окисленным ЛПНП практически не отличался в группах пациентов с отсутствием или наличием ИБС, с различной выраженностью стеноза. Не было также установлено отличий в группах пациентов с наличием и отсутствием ОКС [231]. В других исследованиях было установлено как повышение титра антител к окисленным ЛПНП у пациентов с ангиографически подтвержденным коронарным атеросклерозом, особенно у лиц с нестабильной стенокардией и острым ИМ, так и наличие обратной зависимости между титром антител к окисленным ЛПНП и содержанием общего ХС в сывороткеНаличие обратной зависимости между содержанием окисленных ЛПНП и титром антител к ним в крови больных с ИБС означает, что антитела к окисленным ЛПНП способствуют их удалению из крови путем связывания и образования иммунных комплексов. Однако результаты этого процесса могут иметь двойственный характер: на фоне избытка антител образуются крупные иммунные комплексы, которые абсорбируются на поверхности эритроцитов и быстро элиминируются из крови, обладают слабим провоспалительным действием, не активируют систему комплемента, и потому конечный эффект будет антиатерогенным. Однако при избытке антигена, то есть окисленных ЛПНП, происходит усиленное образование мелких и средних иммунных комплексов, которые активируют макрофаги, фиксируются на эндотелии и активируют систему комплемента с развитием локального воспаления и повреждением эндотелиоцитов [246].

Двойственный характер влияния иммунной системы на развитие экспериментального атеросклероза и пострансплантацион-ной васкулопатии установлен и при определении роли Т-лимфо-цитов и СВ40-сигнальной системы в развитии иммунного воспаления и утолщения интимы в условиях ГХЕ и после поврежде­ния стенки артерии. Иммунный медиатор - лиганд СО40Ь - и его рецептор СВ40 локализуются на клетках, вовлекаемых в им­мунный ответ (Т- и В-лимфоциты, моноциты), а также на фибробластах, эндотелиоцитах, сосудистых ГМК. Взаимодействие СВ40 с СВ40Ь сочетается с активацией Т- и В-клеток, экспрессией цитокинов, хемокинов, ММРз, ТФ, молекул адгезии лейкоцитоз и вызывает развитие иммунно-воспалительной реакции. Поэтому угнетение СО40-СВ40Ь-сигнальной системы предупреждает развитие воспаления в стенке сосуда, а применение антител к СО40Ь у кроликов с ГХЕ сопровождается угнетением апоп-тоза ГМК в атеросклеротической бляшке, который запускается активацией СО40, возрастанием содержания коллагена в бляшке и способствует ее стабилизации.

В то же время, устранение Т-лимфоцитов, как и отсутствие взаимодействия СО40-СО40Ц приводят к значительной стимуляции развития неоинтимы в ответ на повреждение. Показано, что У крыс с отсутствием СВ40Ь наложение манжеты на сонную артерию сопровождалось в 3 раза более выраженным утолщением стенки, чем у нормальных животных. Выраженность ответа была аначогичной таковой у мышей с истощением пула Т-клеток пу введения антител к СО4 и СО8. Введение мышам с отсутстви-ГО40Ь клеток нормальной селезенки уменьшало выраженность 6 ета до уровня, отмечаемого у нормальных животных. Эти данные свидетельствуют о том, что Т-лимфоциты оказывают угнетающее действие на развитие неоинтимы в ответ на повреждение, и Ср40-сигнальный путь играет существенную роль в этом ответе. Механизм увеличения интенсивности образования интимы у мышей с отсутствием СО40Ь остается неясным. Возможной причиной является то, что в подобных условиях не происходит активация Т-клеток и макрофагов и, соответственно, не увеличивается продукция 1РМ-у, ИЛ-6, ИЛ-8. Так как для 1РМ-у характерно угнетающее действие на пролиферацию и дедифференциацию ГМК, то эффект отсутствия СО40Ь может быть объяснен угнетением продукции 1РМ-у.

Неоднозначная роль иммунной системы в атеросклеротичес-ком поражении стенки сосуда показана в исследованиях, проведенных на мышах. Установлено, что угнетение иммунного ответа, как и дефицит Т-лимфоцитов, сочеталось с замедленным развитием атеросклеротического поражения аорты при содержании животных на атерогенной диете, но приводило к увеличению количества пролиферирующих клеток в неоинтиме и ее массы при баллонном повреждении сонной артерии. Защитный эффект Т-лимфоцитов при повреждении стенки сосуда может объясняться высвобождением 1РМ-у, угнетающего пролиферацию клеточных элементов интимы, тогда как преобладание В-клеточного ответа в условиях атерогенной диеты способствует повреждению стенки и усиливает гиперпластическую реакцию [305].

Хотя участие аутоиммунного фактора в патогенезе атеросклероза является общепризнанным, пока остается неясным, являются ли модифицированные ЛП единственным аутоантигеном. Другим кандидатом на эту роль являются «белки температурного шока» (Н5?8) - внутриклеточные белки, которые экспрессируются практически всеми клетками организма в различных стрессорных ситуациях, включая гипертермию, механические воздействия, ишемию, инфекцию, стимуляцию оксидантами и хемокинами. С помощью этих белков осуществляется защита клеток от подобных повреждающих воздействий, но при гиперпродукции в различных стрессорных условиях они могут презентироваться на клеточной мембране, стимулируя аутоиммунный от­вет.

В нормальных условиях один из представителей этого семейства внутриклеточных белков — Н8Р60 — экспрессируется в митохондриях. Он обладает свойствами мощного иммуногена, ц инфицирование бактериями сопряжено со значительной реактивностью лимфоцитов к бактериальному Н5Р60 [156]. Т-лимфоци-ты, иммунизированные бактериальным Н8Р60, склонны к перекрестной реакции с человеческим Н8Р60, который экспрессируется на поверхности эндотелиоцитов в условиях механического стресса, и предполагают, что это может лежать в основе инициации атеросклероза [292]. В частности, при исследовании 141 юноши 17-18 лет установлена четкая прямая зависимость увеличения ТИМ сонной и бедренной артерий от титра антител к человеческому или микобактериальному Н8Р60. Значимость этого фактора возрастала при сочетании с высоким диастолическим АД, курением, низким уровнем ХС ЛПВП. При этих условиях повышенные значения ТИМ наблюдали у 60 % пациентов [142].

Уменьшение содержания Н8Р60 в митохондриях происходит при гипоксии/реоксигенации, при резком уменьшении продукции и содержания АТФ и приводит к апоптозу клетки. При этом Н8Р60 перемещается на клеточную мембрану, что и лежит в ос­нове развития аутоиммунной реакции. Характерно, что в этих условиях содержание Н8Р72 возрастает на 80—100 % [95].

Хотя биологическая роль Н8Р8 заключается в защите клеток от повреждения, вызванного стрессорными факторами, они принимают участие в генезе различных патологических процессов, и в зонах атеросклеротического поражения обнаруживается усиленная экспрессия Н8Рк. Факторы риска развития атеросклероза -инфекции, окисленные ЛПНП, оксидантный и биомеханический стрессы, артериальная гипертензия - вызывают гиперэкспрессию НЗРк в эндотелиоцитах, макрофагах, ГМК. В нормальных условиях они локализуются внутриклеточно, но обнаружи­ваются и в крови в растворенной форме (зН8?8) в концентрации, коррелирующей с выраженностью патологического процесса. зН8Р§ специфически связываются с 1о11-Ше рецепторами (ТЬК4) на макрофагах, приводя к усиленной продукции провоспалительных цитокинов и экспрессии молекул адгезии на эндотелиоцитах. Эти ответы медиируются активацией фактора КР-кВ. Н8Р§ могут также играть роль аутоантигена: у пациентов с атеросклерозом в крови отмечается повышенный титр аутоантител к Н8Р8, а в атеросклеротической бляшке - специфичные к ним Т-лимфоциты. ЭтиРяд бактерий также содержит Н8Рк; их продуцируют, прежде всего, микробные возбудители типа СЫатШа рпеитотае, которые реплицируются внутриклеточно, и антитела к которым отмечают у 50—80 % всего взрослого населения. Поэтому высокий титр антител к микобактериальному Н8Р65 у лиц с атеросклерозом, как правило, четко коррелирует с наличием сероположительности к СЫатШа рпеитотае. В пораженных атеросклерозом сонных артериях человека хламидиальные Н8Р§ обнаруживали у 50 % пациентов; у 77 % из них они локализовались в макрофагах атеросклеротической бляшки. При исследовании 405 пациентов с ИБС установлено, что одновременное наличие антител к Н8Р8 и СЫатШа рпеитотае сочеталось с резким (в среднем в 82 раза) возрастанием риска развития ИБС.

Между Н8Рз бактерий и людей возможна перекрестная иммунная реакция. Поэтому антитела к Н8Р могут возникать как при повреждении собственных клеток с последующим аутоиммунным повреждением стенки сосуда, так и при микробактериальной инфекции. Показано, что уровень антител к Н8Р65 достоверно повышен у значительного числа лиц с явлениями атеросклеротического поражения венечных и сонных артерий даже без клинических симптомов системного воспаления, а иммунизация нормальных кроликов Н8Р65 индуцирует развитие атеросклеротических изменений. В исследовании динамики атеросклеротического поражения сонных артерий с интервалом в 5 лет уровень антител к Н8Р65 отчетливо коррелировал с толщинойинтимы, титром антител к Л ПС, бактериальными факторами, маркерами воспаления. Кроме того, в зоне атеросклеротического поражения закономерно выявляли цитотоксические Т-клетки, специфичные к Н5Р60/65 [69].

Помимо способности вызывать аутоиммунный ответ, Н8Р$ обладают цитокиноподобной активностью и индуцируют продукцию ФНО-а и ММР в макрофагах, а также экспрессию Е-селектина, молекул адгезии 1САМ-1 и УСАМ-1 и продукцию ИЛ-6 в клетках эндотелия, приводя к развитию воспалительной реакции [144].

Особое значение в семействе ШР§ принадлежит Н5Р47, так как он специфически связывается с молекулами проколлагена в эндоплазматическом ретикулуме и принимает участие в их процессинге и секреции. На модели нефросклероза показано, что синтез коллагена прямо коррелирует с экспрессией Н8Р47. После баллонного повреждения сонной артерии крысы высокий уровень экспрессии Н5Р47 отмечался уже в конце первых суток и поддерживался на протяжении 7 сут. Эти изменения сочетались с увеличением продукции коллагена ГМК интимы и медии, коррелирующим с уровнем экспрессии Н5Р47. В культуре ГМК аорты человека аналогичная гиперэкспрессия Н8Р47 и коллагена отмечена при действии ФНО-а. Поэтому аутоантитела к Н8Р47 могут принимать существенное участие в процессе дестабилизации бляшки [186].

Приведенные данные свидетельствуют о том, что воспаление является одним из ведущих компонентов патогенеза атеросклероза и определяет скорость его прогрессирования, характер нарушений обмена липидов и ЛП и выраженность клинических проявлений. Воспаление может иметь первичный системный характер, приводя к нарушению обмена ЛП и появлению их модифицированных атерогенных форм, а может развиваться вторично как ответ на нарушенный метаболизм липидов и ЛП крови. В этом случае воспаление проявляется в большей степени локально и определяет, главным образом, динамику процессов, происходящих в атеросклеротической бляшке, прежде всего ее стабильность и возможность разрушения с развитием ОКС. Клеточные и гуморальные иммунные реакции, возникающие в ответ на атерогенную модификацию ЛП, на определенном этапе имеют защитный характер и способствуют удалению из крови модифицированных ЛП, которые являются как аутоантигенами, так и важшими липидными факторами атерогенеза. Однако при рез-НСм возрастании их содержания в крови иммунное воспаление К пяет защитный характер и приводит к усиленному повреждению и ремоделированию стенки сосуда в результате гибели ее клеточных элементов и разрушения матриксных белков Т-цитотоксическими клетками, лейкоцитами, макрофагами, высвобождаемыми ими медиаторами и компонентами системы комплемента.




8-09-2015, 22:07

Страницы: 1 2
Разделы сайта