Недостаточность лактазы
Под действием фермента лактазы в пищеварительном тракте человека происходит ферментативный гидролиз лактазы на глюкозу и галактозу. Существуют две разновидности фермента: "детского" и "взрослого" типа. Ген, контролирующий перевод лактазы "детского" типа во "взрослый", локализован на 2 хромосоме. В период до 5 лет происходит переключение синтеза фермента на "взрослый" тип. В некоторых случаях возможна персистенция "детской" лактазы во взрослом организме.
Формы лактазной недостаточности:
1. Алактазия- первичная наследственная лактазная недостаточность. Предполагаемый тип наследования аутосомно-рецессивный.
2. Транзиторная форма.
3. Гиполактазия взрослых.
4. Вторичная недостаточность лактазы.
Первичная недостаточность лактазы впервые описана A.Holzel в 1959г. Развивается тяжелая диспепсия, дегидратация, токсикоз и обезвоживание. Встречается редко, приводит к смерти в грудном возрасте.
Транзиторная недостаточность связана с незрелостью ферментов кишечника. В нормальных условиях активность кишечной лактазы возрастает на 24-40 неделе беременности. У недоношенных эта форма лактазной недостаточности проявляется поносом, рвотой, дегидратацией.
Взрослый тип чаще встречается у негров, индейцев и др. этнических групп. Среди русских- у 10-20 %. Клинически, как правило, не выявляется. Связан с персистенцией лактазы "детского" типа в результате мутации регуляторного гена.
Вторичная недостаточность лактазы может развиться при тяжелых расстройствах пищеварения, кишечных дисбактериозах, пищевой аллергии, лямблиозе, аскаридозе.
У детей с лактазной недостаточностью нарушается водно-солевое равновесие за счет повышенного выведения с мочой калия и кальция. Потеря кальция может привести к задержке оссификации хрящевой ткани у детей.
Лечение заключается в соблюдении безлактазной диеты. Эффективно применение фермента лактазы.
Врожденные нару шения обмена гликогена
Гликоген является важнейшим биополимером и содержится во всех клеточных органеллах. Этот полисахарид служит основным источником энергии и является резервом углеводов в организме.
В норме гликоген непрерывно подвергается обменным реакциям. В его синтезе и распаде участвует множество ферментов. Нарушение какого-либо звена в общей системе ферментов приводит либо к аномальному накоплению гликогена в клетках, либо к истощению его запасов. Врожденные нарушения в обмене гликогена могут возникать во всех органах (генерализованное заболевание) или в одном органе (чаще в мышцах или печени). Симптомы заболевания, вызванные одним и тем же ферментным дефицитом, могут проявляться в любом возрасте. В связи с этим различают инфантильную, юношескую и взрослую формы заболевания. Наиболее тяжелыми являются генерализованные заболевания инфантильной формы.
Необходимо отметить, что классификация гликогеновой болезни по формам заболевания, основанная на клинических данных, является рабочей классификацией клиницистов. В настоящее время принята классификация гликогенозов, предложенная Cori и основанная на ферментом дефекте заболевания (таблица 2).
Таблица 2 Болезни, вызванные нарушением обмена гликогена.
| Тип гликогеноза (название болезни) | Неактивный фермент | Органы, ткани и клетки, в которых найден дефект фермента | Клиническая форма болезни |
| I (болезнь Гирке) | Глюкозо-6 фосфатаза | Печень, почки,слизистая тонкого кишечника | Печеночная |
| II(болезнь Помпе) | Кислаяa глюкозидаза | Печень, почки,селезенка мышцы, лейкоциты, нерв ная ткань | Генерализованная |
| III(болезнь Кори) | Амило-1,6- глюкозидаза | Печень, мышцы, лейкоциты, эритроциты | Печеночная, мышечная |
| IV(болезньАндерсона) | Ветвящий фермент | Печень, мышцы, лейкоциты | Печеночная |
| V (болезньМак-Ардля) | Фосфорилаза мышц | Мышцы | Мышечная |
| VI(болезнь Херса) | Фосфорилаза печени | Печень | Печеночная |
| VII(болезньТомсона | Фосфоглюкомутаза | Мышцы, печень | Мышечная,Печеночная |
| VIII(болезнь Таруи) | Фосфофруктокиназа | Мышцы, эритроциты | Мышечная |
| IХ(болезньХага) | Киназа фосфорилазы b | Печень | Печеночная |
| Х | Протеинкиназа | Печень | Печеночная |
| ХI | Фосфогексоизомераза | Печень, эритроциты | Печеночная |
Гликогеноз I типа
Описан в 1952 г. C.Cori и G.Cori. Заболевание наследуется по аутосомно- рецессивному типу. Дефект фермента глюкозо-6-фосфатазы.
В зависимости от дефекта компонентов глюкозо-6-фосфатазной системы, различают три подтипа I типа гликогенозов: IА, IВ и IС.
IА - болезнь Гирке ( гепаторенальный гликогеноз) вызван отсутствием активности специфической глюкозо-6-фосфатазы в печени, слизистой кишечника, почках (скелетная и сердечная мускулатура, лейкоциты в процесс не вовлекаются, т.к. в нормальных условиях в этих тканях отсутствует глюкозо-6-фосфатаза).
IВ- связан с дефектом транспорта этого фермента в микросомальных мембранах гепатоцитов.
IС- транспортный дефект неорганического фосфата на уровне микросомальных мембран.
Глюкозо-6-фосфатазе принадлежит центральная роль в нормальном гомеостазе глюкозы. Она обеспечивает образование более 90 % глюкозы, освобождаемой в печени. При болезни Гирке нарушена одна из важнейших функций печени- поддержание гомеостаза глюкозы крови. Кроме этого нарушен процесс образования глюкозы из аминокислот. Развивающийся обменный дисбаланс приводит к гипогликемии, гиперлактатемии, накоплению гликогена в гепатоцитах. Причиной гипогликемии и увеличения образования лактата являются отсутствие гидролиза Гл-6-Ф и усиление обмена гексозофосфатов в цикле Эмбдена-Мейергофа. Гл-6-Ф накапливается в ткани печени, активирует гликогенсинтетазу и вызывает накопление в печени гликогена, нормального по структуре. В гепатоцитах выявляется большое количество липидов. Нарушение обмена липидов проявляется повышением уровня триглицеридов в крови. Вследствие нарушения энергообеспечения процессов реабсорбции в канальцах почек наблюдаются глюкозурия и аминоацидурия.
Клинические симптомы появляются в 1-й год жизни: маленький рост, "кукольное лицо" (за счет отложения жира в области щек), гипотрофия, гепатомегалия и умеренное увеличение почек. Умственное развитие, как правило, не страдает. Гипогликемия является основным ведущим клиническим симптомом этого типа гликогенозов.
Особенность этого типа гликогенозов: у детей в возрасте 5-7 лет возникают частые носовые кровотечения, геморрагические высыпания, а также гиперурикемия.
Гликогеноз II типа
Открыт H.-G. Hers в 1963 году. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Наблюдается дефект фермента кислой a-глюкозидазы.
Это заболевание относится к лизосомальным болезням. При гликогенозе II типа практически во всех органах больного отсутствует активность кислой a-глюкозидазы. Этот фермент расщепляет a-1,4- и a-1,6 связи в молекуле гликогена. При дефекте фермента в лизосомах происходит аномальное накопление гликогена. Эти аномальные лизосомы служат морфологическими маркерами. Болезнь Помпе- единственная лизосомальная болезнь из гликогенозов, остальные гликогенозы связаны с дефектами ферментов, локализованных в цитоплазме.
Заболевание чрезвычайно гетерогенное. Различают инфантильную форму (болезнь Помпе), юношескую и взрослую формы. Каждая из форм гликогеноза II типа неоднородна в связи с существованием различным вариантов дефекта в синтезе или процессинге фермента.
Генерализованная форма заболевания - болезнь Помпе (инфантильная форма гликогеноза II типа, гликогеноз типа IIа). При болезни Помпе с 1-го года жизни наблюдается симптомокомплекс сердечной недостаточности. Поэтому этот тип заболевания часто называют "сердечным гликогенозом". У больного выявляется "шаровидное" сердце, умеренная гипертрофия мышц, увеличение печени, прогрессирующая мышечная слабость. Гипертрофия мышечных волокон сопровождается большим накоплением гликогена. Смерть на 1-ом или 2-ом году от сердечной недостаточности и респираторных заболеваний. При патологоанатомическом исследовании обнаруживают гипертрофию миокарда без органического поражения клапанов.
При гликогенозе II типа наблюдается накопление гликогена не только в печени, скелетных и сердечной мышцах, но и в легких, селезенке, гипофизе, надпочечниках, диафрагме, мозге, в тканях глаза. Структура гликогена при этом не отличается от нормы. Гликоген может находится в лизосомах (аномальные лизосомы) или же свободно лежать в цитоплазме гепатоцитов при разрушении лизосом. Единственным органом, в котором не обнаруживается значительное накопление гликогена, являются почки (в них имеется особый нейтральный фермент, активный в кислых условиях).
При юношеской форме наблюдается дефицит активности a-глюкозидазы в мышцах. Смерть наступает в результате осложнений респираторного характера.
При взрослой форме заболевание напоминает прогрессирующую мышечную дистрофию Дюшена. Клинические симптомы менее выражены, у больных поражаются только скелетные мышцы.
Особенность гликогеноза II типа- отсутствие у больных нарушений обмена. Это связано с тем, что фосфорилазная система не нарушена. Пренатальный диагноз основан на обнаружении вакуолизированного гликогена в амниотической жидкости и исследовании активности фермента в биоптатах хориона.
Гликогеноз III типа
(Болезнь Кори, болезнь Форбса, лимитдекстрино з)
Наследуется по аутосомно- рецессивному типу.
Это заболевание вызывается полным отсутствием или снижением активности амило-1,6- глюкозидазы- фермента, расщепляющего a- 1,6- глюкозидные связи в точках ветвления гликогена.
Дефект данного фермента приводит к образованию аномального по структуре и свойствам гликогена- лимитдекстрина, сходного по структуре с декстрином. Лимитдекстрин имеет укороченные концевые ветви молекул. Аномальный гликоген накапливается в печени и является "инертным" для обмена. При гистохимическом исследовании гепатоцитов обнаруживают их жировую инфильтрацию и накопление полисахаридов в цитоплазме. При световой микроскопии печени выявляют ядерный гликогеноз с небольшим количеством внутриклеточных включений. Необходимо отметить, что амило-1,6 глюкозидаза имеет 2 ферментативные активности: трансферазную и гидролитическую. Такая сложность функций фермента является причиной существования различных форм заболевания (генерализованная и локализованная). Синтез данного фермента в печени и мышцах контролируется различными генами, поэтому при нарушении ферментативной активности лимитдекстрин накапливается только в печени или в мышцах (в саркоплазме, между миофибриллами). Нарушение процесса распада гликогена сопровождается активацией компенсаторных механизмов. Активизируется распад белков, образуются глюкогенные и кетогенные аминокислоты.
Наиболее тяжелые проявления гликогеноза II типа наблюдаются при генерализованной форме.
Клинические проявления гликогенеза III типа: гепатомегалия, задержка физического развития (без нарушения интеллекта), гипогликемия натощак, т.е. клиническая картина у детей часто напоминает болезнь Гирке. Заболевание протекает доброкачественно. Оно наиболее опасно в возрасте 4-5 лет, когда наблюдаются частые приступы гипогликемии, ацетонемия и метаболический ацидоз. У взрослых обнаруживается мышечная слабость и сердечная недостаточность.
Гликогеноз IV типа
(болезнь Андерсена, амилопектиноз)
Клиническая картина заболевания впервые описана Andersen в 1956 году. Заболевание наследуется по аутосомно- рецессивному ти-
пу. При гликогенозе IV типа наблюдается дефект фермента амило-1,4---> 1,6- трансглюкозидазы, участвующего в образовании точек ветвления в молекуле гликогена:
При гликогенозе IV типа в пораженных органах синтезируется аномальный гликоген, подобный амилопектину (компоненту крахмала растительных клеток). Молекула аномального гликогена имеет уменьшенное число точек ветвления и более длинные наружные и внутренние цепи по сравнению с нормой.
Болезнь встречается редко, носит генерализованный характер (чаще поражаются сердечная и скелетная мускулатура, печень). Клинически заболевание проявляется гепатоспленомегалией, асцитом, умственное развитие не страдает. Прогрессирующий портальный фиброз печени приводит к циррозу . Цирроз, возможно, развивается в результате накопления амилоподобного гликогена.
Смерть в детском возрасте от печеночной недостаточности. При патологоанатомическом исследовании обнаруживается увеличение размеров почек, печени, селезенки. Гепатоциты увеличены в размерах и содержат амилопектиноподобный полисахарид.
Болезнь Лафора - гликогеноз мозга (миоклоническая эпилепсия). При этом заболевании обнаруживается накопление в мозге аномального гликогена, напоминающего по свойствам полимер при гликогенозе IV типа. Активность ветвящего фермента при этом заболевании не изменена.
Гликогеноз V типа
(болезнь Мак-Ардля)
Впервые описан B.McArdle в 1951 г. Аутосомно- рецессивный тип наследования. Характеризуется недостаточностью мышечной фосфорилазы в скелетных мышцах. Отсутствие мышечной фосфорилазы не сочетается с нарушением печеночной фосфорилазы (контролируются различными генами). Активность фосфорилазы лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов при болезни Мак-Ардля не изменена.
При этом заболевании в мышечных волокнах накапливается до 3-4 % нормального по структуре гликогена. Избыточный гликоген откладывается под сарколеммой в цитоплазме. В состоянии покоя энергетические потребности обеспечиваются за счет глюкозы миоцитов. При мышечной работе потребность в энергетическом обеспечении не восполняется за счет ферментативного дефекта, что вызывает боли и судороги при данном типе гликогеноза.
Болезнь Мак-Ардля гетерогенна. Клинические признаки чаще проявляются у взрослых, в детском возрасте симптомы заболевания не выражены. Заболевание протекает в 3 стадии:
1. В детском и юношеском возрасте наблюдаются мышечная слабость,утомляемость, возможна миоглобинурия.
2. В возрасте от 20 до 40 лет мышечные боли становятся более интенсивными, характерно появление судорог после физической нагрузки.
3. После 40 лет возникает прогрессирующая слабость на фоне мышечной дистрофии.
Установлено, что активность фосфорилазы резко снижается при авитаминозе В6 (60% пиридоксина в скелетных мышцах связано с фосфорилазой). Поэтому дефицит фосфорилазы отражается на содержании пиридоксина в организме. Прогноз при гликогенозе V типа благоприятный.
Гликогеноз VI типа
(болезнь Херса)
Впервые описан H.-G.Hers в 1959 году. Аутосомно-рецессивный тип наследования.
При данном заболевании наблюдается дефицит печеночной фосфорилазы. В мышцах активность фосфорилазы не изменяется.
Клиническая картина гликогеноза VI типа характеризуется выраженной гепатомегалией, печень выступает из-под края реберной дуги на 6-9 см (гепатомегалия с возрастом уменьшается). У большинства детей гипогликемия отсутствует.
Характерным признаком заболевания является повышение содержания холестерина, нейтральных жиров и активности трансаминаз в сыворотке крови. Содержание катехоламинов в моче не изменено. Умственное развитие при болезни Херса не страдает. Прогноз при гликогенозе VI типа благоприятный.
БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ ЛИПИДОВ
Нервная ткань содержит большое количество различных липидов. Цереброзиды, ганглиозиды и сфингомиелины относятся к сфинголипидам, важнейшей функцией которых является обеспечение миелинизации нервных волокон. Сфингомиелины содержатся преимущественно в нервной ткани и состоят из сфингозина, остатков жирных кислот, фосфорной кислоты и холина. Цереброзиды содержат сфингозин, жирные кислоты, углеводы (галактозу или глюкозу). Они входят в состав мозга. Ганглиозиды- сложные липиды, состоят из сфингозина, жирных кислот, гексозы, гексозаминов, нейраминовых кислот. В мозговой ткани находится до 90 % ганглиозидов. Миелинизация- процесс, отражающий морфологическую и функциональную зрелость нервной системы.
Липиды миелина обладают изоляционными свойствами для нормального проведения нервного импульса. Ведущую роль в миелинизации нервных волокон играют сфинголипиды. Первые признаки миелинизации в спинном мозге выявляются на 22-23 неделе внутриутробной жизни. У новорожденного миелинизирована нервная система до оральных отделов ствола головного мозга. Наиболее активно процессы миелинизации протекают в первые два года жизни и постепенно заканчиваются к 16-20 годам. По химическому составу мозговая ткань ребенка 3-х лет идентична таковой у взрослых. Но за период миелинизации масса мозга увеличивается в 2,5 раза.
Демиелинизация наблюдается при токсических и воспалительных поражения нервной системы.
Типы нарушения миелинизации:
1. Недостаточное образование миелина.
2. Изменение структуры миелина.
3. Демиелинизация - повышенный распад миелина.
4. Дисмиелинизация - повышенный распад аномально построенного миелина.
Ферментный блок или снижение активности ферментов может приводить к внутриклеточным липидозам или сопровождаться нарушением проводящих путей мозга.
Таблица 3 Накопление липидов при болезнях накопления липидов
| Заболевание | Накопившийся липид | Орган накопления |
| Болезнь Тея-Сакса | Ганглиозид GМ2 Азиалоганглиозид GА2 |
Мозг |
| Заболевание | Накопившийся липид | Орган накопления |
| Болезнь Сандхоффа | Ганглиозид GМ2 Азиалоганглиозид GА2 Глобазид |
Мозг Печень Печень,селезенка, почки |
Генерализованный GМ1- ганглиозидоз |
Ганглиозид GМ1 Азиалоганглиозид GА1 Ганглиозид GМ1 (мукополисахариды) |
Мозг Висцеральные органы |
| Болезнь Гоше | Глюкоцереброзиды | Печень,селезенка, лимфатические узлы |
| Болезнь Краббе | Галактоцереброзиды | Мозг |
| Метахроматическая лейкодистрофия | Сульфатиды | Мозг, почки |
| Болезнь Фабри | Церамидтригексозид | Почки, кожа |
| Лактозилцерамидоз | Лактозилцерамид | Печень, мозг, почки, кровь |
Болезнь Ниманна- Пика |
Сфингомиелин, холестерин | Селезенка,печень, мозг |
| Болезнь Рефсума | Фитиновая кислота | Кровь, висцеральные органы |
ГАНГЛИОЗИДОЗЫ
GМ 1 - ганглиозидозы:
а) тип I - семейный нейровисцеральный липидоз;
б) тип II - ювенильный системный липидоз (болезнь Дерри).
GМ 2 - ганглиозидозы:
а) болезнь Тея-Сакса;
б) болезнь Сандхоффа;
в) юношеская форма.
Семейный нейровисцеральный липидоз
Аутосомно-рецессивный тип наследования. Основной дефект -недостаточность b-галактозидазы, отщепляющей концевую галактозу от GМ2 -ганглиозида.
У детей выявляется задержка психомоторного развития, мышечная гипотония, слабость сосания и крика. Наблюдаются характерные изменения лица и костей: гипертелоризм, выступающий лоб, гипертрофия десен, кифосколиоз, сгибательные контрактуры суставов. Происходит вакуолизация клеток костного мозга и лимфоцитов. Наблюдается нарастание GМ1 ганглиозида в клетках головного мозга, а также мукополисахаридов и ганглиозидов во всех органах и тканях.
В начале 2-го года жизни ребенка появляются тонико-клонические судороги, затруднения при глотании, в дальнейшем развивается децеребральная ригидность. Смерть наступает от сопутствующих бронхолегочных инфекций. Лечение не разработано.
Болезнь Тея- Сакса
Американский врач W.Tay в 1881 году наблюдал ребенка в возрасте 1 года с выраженной слабостью мышц туловища и конечностей, Sashs назвал синдром амавратической семейной идиотией.
Болезнь Тея-Сакса является GМ2 - ганглиозидом, при котором имеется дефект N-ацетил- b- D- гексозаминидазы А.
Клиническая картина довольно типична: до 4-5 месяцев ребенок развивается нормально. После простудных заболеваний, прививок дети становятся апатичными, вялыми, перестают сидеть и держать голову, узнавать мать. В течение 2-4 мес. развивается тяжелый дефект психики: бессмысленный, нефиксированный взгляд, амимичное лицо, беспричинная улыбка. Постоянным симптомом, выявляющимся с рождения или в первые месяцы, является феномен "гиперакузии"- повышение двигательной реакции на слуховые раздражители. У таких детей отмечается плохой сон, приступы насильственного смеха или плача, нередко заканчивающиеся судорогами, мышечный гипертонус, позднее прорезывание зубов, раннее появление симптома "вишневого пятна или косточки" на глазном дне, который развивается вследствие атрофии ганглиозных клеток сетчатки и просвечивания сосудистой оболочки. Обычно параллельно распаду психических функций нарастают значительные нарушения со стороны двигательной сферы: слабость мышц, обездвиженность, тетрапарез. Наблюдается характерное для болезни Тея-Сакса изменения тонуса мышц: симптом "трупного мешка"- если ребенка взять на руки, голова и конечности свешиваются как плети.
При болезни Тея-Сакса в нейронах (главным образом в ЦНС) содержатся мембранозные цитоплазматические тельца. Наблюдается пролиферация микроглии. В спинном мозге аналогичные изменения наиболее выражены в клетках передних рогов.
Постоянным проявлением болезни Тея-Сакса является гидроцефалия, хотя при люмбальной пункции, давление спиномозговой жидкости может быть нормальным или пониженным, т.е. гидроцефалия носит характер ex vacuo ( происходит заполнение жидкостью пространств, освобождаемых атрофирующимися участками мозга). При исследовании липидов в ткани головного мозга выявляется повышение содержания сфингомиелина и цереброзидов в сером веществе, значительное снижение уровня холестерина, ФЛ и цереброзидов в белом веществе. Это свидетельствует о нарушении процессов миелинизации. Изменение метаболизма миелина определяется накоплением в мозге ганглиозидов (уровень GМ2 ганглиозида увеличивается в 100 раз).
Сфингомиелинозы
Болезнь Ниманна-Пика
Аутосомно-рецессивное наследование.
В 1914 г. А.Niеmann описал поражение нервной системы у девочки из еврейской семьи, сочетавшееся со спленомегалией, и расценил его как частный случай болезни Гоше, т.к. в селезенке обнаружил большое количество клеток, похожих на клетки Гоше. L.Pick выявил гистологические отличия данного заболевания и назвал его липоидно- клеточной спленомегалией. Заболевание чаще встречается среди еврейского населения. Биохимический дефект развивается в результате дефицита активности фермента сфингомиелиназы, катализирующего гидролиз фосфохолина из сфингомиелина. Известно по А. Crocker (1961 г) 4 типа болезни Ниманна-Пика (А, В, С, Д). В 1964 -1978 гг выделили еще 2 типа: Е и F. Дефицит активности сфингомиелиназы выявляется при типах А,В,F, но не обнаруживается при С,Д и Е. Чаще встречается классическая (инфантильная) форма болезни (тип А). Проявляется заболевание в возрасте 5-6 месяцев с изменения поведения: вялость сменяется периодами психомоторного раздражения. Возможны периоды кратковременной асфиксии, развиваются гипертермические кризы, пирамидные симптомы, атрофия зрительных нервов, в 1/3 случаев обнаруживается симптом "вишневой косточки", гепатоспленомегалия. Течение этой формы болезни неуклоннопрогрессирующее, развивается вегетативное состояние, смерть наступает в возрасте 4-х лет. Морфологически отмечается увеличение массы мозга, уплотнение его вещества, стирание границ между серым и белым веществом. Гистологическая картина: клетки КБП и мозжечка баллоно-образно вздуты, содержат большое количество сфиногомиелина. Аналогичные изменения в клетках спинного мозга. В легких, печени, селезенке- клетки Ниманна-Пика с одним или несколькими ядрами, пенистой цитоплазмой.
Тип В ювенильный- проявляется висцеральной патологией в виде гепатоспленомегалии. Во внутренних органах увеличено количество сфингомиелина и холестерина.
Тип С- позднее начало, хроническое течение, поражаются внутренние органы и нервная система.
Тип Д- висцеральные
8-09-2015, 22:28