Тип Е - описан у взрослых с хроническим течением заболевания. Тип F - спленомегалия и неврологические нарушения в детском возрасте.
ГЛЮКОЦЕРЕБРОЗИДОЗЫ
Болезнь Гоше
Впервые была описана Gaucher в 1882 г., который кроме гепатоспленомегалии, пигментации кожи, обратил внимание на наличие больших клеток в селезенке и считал их доказательством первичного неоплазменного процесса в этом органе. Лишь спустя 40 лет, в 1924 г. Epstein обнаружил патологию обмена липидов при болезни Гоше, а в 1934 г. Aghion установил, что накапливающийся цереброзид является глюкоцереброзидом.
Метаболический дефект при болезни Гоше развивается вследствие дефицита фермента глюкоцереброзидазы, катализирующего отщепление глюкозы от глюкоцереброзидов. Этот фермент находится в различных органах и тканях.
Три клинических типа болезни Гоше:
1. Взрослый хронический висцеральный (аутосомно-доминантный тип наследования). Начало заболевания в детстве. Характеризуется медленным течением, анемией, тромбоцитопенией, кровоизлияниями. Смерть- в 20-50 лет.
2. Раннедетский острый нейровисцеральный (этнически распространен в еврейских семьях, аутосомно- рецессивный тип наследования). Начало на 1-ом году жизни, быстропрогрессирующее поражение мозга, гепатоспленомегалия. Дети умирают до 2-х летнего возраста от интеркуррентных заболеваний.
3. Юношеский подострый нейровисцеральный (начало в юношеском возрасте). Задержка умственного развития, гепатоспленомегалия, поражение пирамидной и экстрапирамидной системмозга.
Патологоанатомические изменения при болезни Гоше характеризуются поражением печени, селезенки, костного мозга, лимфатических узлов. В них выявляются клетки Гоше. Клетки Гоше- гистиоциты, содержащие глюкоцереброзид. Они имеют одно или несколько эксцентричных ядер, голубая цитоплазма похожа на смятый шелк. В мозгедиффузные изменения в пирамидных и ганглиозных слоях коры с участками некроза. Содержание цереброзидов в мозге увеличено, содержание липидов миелина - снижено.
До недавнего времени радикальными методами лечения были трансплантация костного мозга и генотерапия. Применение фермента альглюцеразы (цередаза) или рекомбинантной имилглюцеразы (церезим) - аналогов естественной глюкоцереброзидазы позволило улучшить качество жизни больных, остановить поражение висцеральных органов, смягчить гематологические проявления болезни.
Болезнь Фабри
Наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Причиной заболевания является дефект фермента a-галактозидазы А.
Ранее болезнь Фабри называлась диффузной ангиокератомой, так как ангиокератомы, расположенные по типу "купального костюма", считали патогномичным признаком.
Образующиеся в результате дефекта фермента продукты (тригексозил- и дигалактозилцерамид) накапливаются в почечных канальцах, в сердечной мышце, в скелетных мышцах, в нейронах головного мозга, в эндотелии всех сосудов. В пораженных тканях обнаруживают пенистые клетки и суданофильные гранулы.
Накопление гликолипида вызывает характерные симптомы: быструю утомляемость, снижение остроты зрения, повышение артериального давления.У детей возникают приступы лихорадки, боли в руках и ногах, протеинурия, ангиокератомы. Продолжающееся накопление липидов приводит к почечной и сердечной недостаточности в возрасте 30-40 лет.
Диагноз основан на снижении активности a-галактозидазы в
плазме, моче, лейкоцитах, культуре клеток кожи.
ЛЕЙКОДИСТРОФИИ
Лейкодистрофии - заболевания, возникающие в результате генетически детерминированных нарушений обменных процессов миелина с его последующим распадом и характеризующиеся диффузной дегенерацией белого вещества головного и спинного мозга.
Болезнь Краббе
Синонимы: галактозилцерамидный липоидоз, глобоидно-клеточная лейкодистрофия. В 1916 г. Krabbe впервые описал данное заболевание.
У больных наблюдается дефицит галактозилцерамид b-галактозидазы в мозге, лейкоцитах крови, сыворотке, селезенке, печени. В норме галактозилцерамид- b-галактозидаза катализирует метаболизм галактозилцерамида, отщепляя галактозу и образуя церамид, от которого ферментом церамидазой отщепляется жирная кислота с образованием сфингозина. Генетический блок активности фермента обусловливает накопление больших количеств галактоцереброзида, что приводит к нарушению миелинизации нервных волокон ("дисмиелинизации") и к демиелинизации. Лейкодистрофия Краббе является гетерогенной группой заболеваний, сходных клинически и патоморфологически, однако, разнородных биохимически. Так, ряд авторов считает, что при этой болезни увеличивается содержание психозина, который локально достигает токсического уровня и задерживает миелинизацию. Это приводит к гибели олигодендроглиальной клетки.
Клинически до 3-6 месяцев дети развиваются нормально, затем наблюдается остановка и ухудшение психического и физического развития. Возникают приступы крика, развивается слабость в конечностях. Затем развивается состояние опистотонуса с клоническими судорогами в конечностях. Могут наблюдаться гипертермические приступы без инфекции, атрофия зрительных нервов. Заключительный период характеризуется развитием умственной отсталости, децеребрационной ригидностью, кахексией, слепотой. В типичных случаях через 5-8 месяцев от начала заболевания больные умирают.
Патоморфологически наблюдается уменьшение размеров и массы мозга. Гистологически: выраженная демиелинизация, уменьшение количества олигодендроглиальных клеток. В демиелинизированном белом веществе- глобоидные клетки, располагающиеся изолированно или группами вокруг сосудов. Эти клетки имеют сферическую форму, множественные ядра, сдвинутые к периферии клетки. Рядом с глобоидными присутствуют эпителиоидные клетки. Гистохимически оба вида клеток дают идентичные реакции на красители за счет наличия галактоцерамида.
Таблица 4 Биохимическая диагностика болезней накопления липидов
| Заболевание | Параметр | Материал исследования |
| Болезнь Тея-Сакса | Гексозаминидаза А Ганглиозид GМ2 Азиалоганглиозид GА2 |
Сыворотка, лейкоциты, фибробласты кожи, материал биопсии органов, моча. Материал биопсии мозга. |
| Болезнь Сандхоффа | Гексозаминидаза А и В Глобазид |
Материал биопсии органов, сыворотка, фибробласты. Материал биопсии мозга,осадок мочи. |
Генерализованный GМ1- ганглиозидоз |
b- Галактозидаза Ганглиозид GМ1 |
Лейкоциты, материал биопсии, фибробласты кожи Материал биопсии |
| Болезнь Гоше | b- Глюкозидаза (глюкоцереброзидаза) Глюкоцереброзиды |
Материал биопсии органов, лейкоциты, фибробласты кожи. Материал биопсии органов. |
| Болезнь Краббе | b- Галактозидаза | Сыворотка, лейкоциты, фибробласты кожи. |
| Метахроматическая лейкодистрофия | Арилсульфатаза Сульфатиды |
Лейкоциты, фибробласты кожи, моча. Моча |
| Болезнь Фабри | a-Галактозидаза (церамидтригексозидаза) Церамидтригексозид |
Лейкоциты, биопсия органов, фибробласты кожи, моча. Материалы биопсии почек, моча. |
| Лактозилцерамидоз | b- Галактозидаза Лактозилцерамид |
Фибробласты кожи, материал биопсии печени. Материал биопсии органов, плазма, эритроциты, осадок мочи. |
Болезнь Ниманна- Пика |
Сфингомиелиназа Сфингомиелин, холестерин. |
Лейкоциты, материал биопсии органов, фибробласты кожи (инфантильная и ювенильная формы) Материал биопсии |
Гиперлипопротеидемии (ГЛП)
Наследственные заболевания нарушений липидного обмена представлены большим количеством нозологических форм, которые обусловливают развитие атеросклероза и других форм сердечно-сосудистой патологии.
Впервые гиперлипидемии описаны еще в конце ХIХ в. Их часто связывали с ксантоматозом и сердечно- сосудистыми расстройствами. Первичные нарушения липидного обмена, семейные гиперлипопротеидемии, являются группой наследственных болезней, обусловленных различными мутациями, характеризуются специфическим подъемом уровня Холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в плазме крови за счет измененного содержания основных классов липопротеидов (ЛП) плазмы крови (ЛПОНП,ЛПНП, ЛПВП и др.). Наследственные формы ГЛП делятся на моногенные и полигенные (табл. 5).
Таблица 5. Классификация семейных гиперлипидемий
| ГЛП | Фенотип | Концентрация липидов в сыворотке крови | Концентрация ЛП в сыворотке крови | Метаболи-ческий дефект | |
| ХС | ТГ | ||||
| Семейная Недостаточность ЛПЛ, гиперхиломикронемия. | I | Нормальная или незначит. повышенная | Повышенная | 1)ХМ 2)ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП- нормальная или незначительно повышенная |
Дефект Апо-С или недостаточность ЛПЛ |
| Семейная Гиперхолестеринемия | IIа | Повышенная | Нормальная | 1)ЛПНП-повышенная 2)ЛПОНП- нормальная |
Дефект или отсутствие апо-В Отсутствие клеточных рецеп торов апо-В или апо-С. |
| Семейная комбинированная ГЛП | IIб в сочетании с IIа и (или) IV | Повышенная | Повышенная | ЛПНП, ЛПОНП повышенНая | Дефект интернализации. |
| Дис-b-липо-про теидемия | III | Повышенная | Повышенная | Обнаружиются "патологические"ЛПОНП | Нарушение структуры апо-Е |
| Семейная гипертри глицеридемия | IV | Нормальная или незначит. повышенная | Повышенная | 1)ЛПОНП - повышенная 2)ХМ отсут 3)ЛПНП – нормальная |
Молекулярный дефект неизвестен. |
| Семейная ГЛП V ти па (гипертриглицеридемия с гиперхиломикронемией | V | Повышенная | Повышенная | 1)ЛПОНП-повышенная 2)ХМ присутствует |
Дефект или отсутсвие апо-С, дефект или недостаточность ЛПЛ |
В 1967 г Fredrickson с соавт. предложили классификацию гиперлипопротеидемий. Из 5 выделенных ими типов ГЛП только 3 относились к моногенным заболеваниям, а 2 являлись полигенными (I и V типы). Впоследствии эта классификация была модифицирована ВОЗ и нашла широкое применение.
Гиперлипопротеидемия I типа
Считается редким заболеванием (известно около 100 случаев). Аутосомно- рецессивный тип наследования. ГЛП I типа развивается в результате низкой активности липопротеидлипазы (мутация 207 остатка в пятом экзоне гена липопротеидлипазы) или при недостатке аполипоротеина С II (активатора липопротеидлипазы).
Недостаточная активность липопротеидлипазы характеризуется сниженным метаболизмом хиломикронов. Нередко заболевание диагностируется случайно, при биохимическом исследовании крови, когда наблюдается выраженная гиперхиломикронемия (10-40 г/л). Гиперхиломикронемия связана с неспособностью хиломикронов гидролизоваться.
Клинический симптомокомплекс: панкреатит, абдоминальные колики, гепатоспленомегалия. Возможны лихорадка, лейкоцитоз, ретинальная липемия и эруптивный ксантоматоз. Атеросклероз у таких больных обычно не развивается.
Боли в области живота чаще всего первая жалоба у таких больных. Механизм развития этих болей и панкреатита при гиперхиломикронемии остается загадкой (одной из гипотез является закупорка микрососудов поджелудочной железы агрегатами ХМ, развивается ишемия, что приводит к локальному высвобождению панкреатических ферментов). При морфологическом исследовании печени и селезенки выявляется большое количество "пенистых" клеток, содержащих липиды, наблюдается вакуолизация паренхимы печени и купферовских клеток.
Ксанотоматозные высыпания на эритематозном фоне свидетельствуют о резко выраженной гиперхиломикронемии (>40 г/л). Они не вызывают зуда, локализуются на туловище, разгибательных поверхностях предплечий, ягодицах, бедрах. После уменьшения уровня ТГ ксантомы через 1-3 месяца исчезают. Другим признаком заболевания является липемия сетчатки (артерии и вены при исследовании глазного дна имеют цвет семги).
В сыворотке крови повышенный уровень ТГ (концентрация возрастает в 8-10 раз) сопровождается значительно меньшим повышением ХС (соотношение обычно превышает 10:1). Высокая насыщенность ХМ придает сыворотке молочный или кремовый цвет.
Диагноз основан на определении постгепариновой липолитической активности.
Гиперлипопротеидемия II типа (Семейная гиперхолестеринемия)
Синоним: семейная ксантоматозная гиперхолестеринемия. Относится к одной из наиболее распространенных форм ГЛП.Наследуется аутосомно- доминантно.
Ведущим звеном патогенеза гиперхолестеринемии, высокого содержания в плазме крови атерогенных липопротеидов низкой плотности является или полное отсутствие рецепторов к липопротеидам на наружной клеточной поверхности или нарушение их строения и функции вследстивие мутации аллелей генов RbO, Rb- и Rito. В результате наследуемой недостаточности рецепторов к ЛПНП возникает гиперхолестеринемия, которая по механизму положительной обратной связи повышает синтез атерогенных липопротеидов в печени.
Так как у гетерозигот отмечается дефицит этих рецепторов, а у гомозигот они практически отсутствуют, точная характеристика степени недостаточности рецепторов желательна у гомозигот. Гетерозиготная форма редко приводит к смерти до детородного возраста, передается из поколения в поколение, что и объясняет длительную родословную данного заболевания. Встречается у лиц обоего пола, в любом возрасте и характеризуется резко выраженным кожным и сухожильным ксантоматозом. Инфильтрация кожи и сухожилий ЛПНП с высоким содержанием ХС и его эфиров вызывает легкую воспалительную реакцию тканей и сопровождается накоплением коллагена. Ксантомы на веках называются ксантелазмами. Ксантомы локализуются в области ахилловых сухожилий на разгибательных поверхностях. У подростков может быть пяточный тендинит.
В большинстве случаев отмечается длительный латентный период, когда кроме гиперхолестеринемии заболевание клинически ничем не проявляется.
При этом типе заболевания существует тесная взаимосвязь обменных нарушений с развитием ранних форм атеросклероза. Гомозиготы обычно умирают от ИБС, не прожив и 20 лет. У гетерозигот ИБС развивается в возрасте до 40 лет. Причем женщины обычно утрачивают свойственные им в период сохранения менструальной функции преимущества перед мужчинами в отношении ИБС. Кроме этого, у таких больных наблюдаются и другие проявления: инсульт, поражение периферических сосудов, ксантоматозные поражения аортального и митрального клапанов. Эта форма ГЛП связана с ожирением.
Выделяют 2 типа ГЛП II типа: IIа и IIв. При а-типе в крови увеличена концентрация холестерина при нормальных содержаниях ЛПОНП и ТГ. При в-типе концентрация в крови ЛПОНП и ТГ повышена.
Гиперлипопротеидемия III типа
(семейная дисбеталипопротеидемия)
Называется широкой, плавающей b- или дис-b-липопротеидемией. Относится к редким формам заболевания. Аутосомно-доминантный тип наследования. Эта форма была впервые описана Gofman at al. в 1954 г. Названа бугорчатой ксантомой и характеризуется присутствием в сыворотке крови больных аномальных ЛП с чрезвычайно низкой плотностью,("флотирующих" b липопротеидов). Полагают, что первичный дефект связан с нарушением структуры апо-Е, что приводит к снижению связывания апо-Е ЛП с рецепторами печени.
Средний возраст клинических манифестаций болезни равен 40 годам. Чаще встречается у мужчин. Клиническая картина ГЛП III типа характеризуется кожными и сосудистыми нарушениями. Бугорчатосыпеобразный ксантоматоз представляет собой узелковые образования, сливающиеся в более крупные разрастания. Однако, в отличие от других типов , при этой форме заболевания речь идет о планарных ксантомах, располагающихся на подошвах, тыльных поверхностях кистей, кончиках пальцев, в ладонных складках (хanthoma striata palmaris). Эти проявления обнаруживаются уже в раннем детском возрасте.
Сердечно-сосудистые нарушения проявляются в виде ИБС, развиваются атеросклероз коронарных артерий, ожирение, сахарный диабет, жировая дистрофия печени, гиперурикемия. При морфологическом исследовании обнаруживаются отложения большого количества суданофильных пенистых клеток под эндокардом.
Плазма крови больных мутная, наблюдается появление пре-b- ЛП с повышенным содержанием ХС, выявляется увелечение содержания ХС и ТГ. Это единственный вариант ГЛП, чувствительный к ограничениям в диете углеводов.
Гиперлипопротеидемия IV типа
(гиперпре-b-липопротеидемия)
Составляет 17-37 % от общего числа ГЛП.
Тип наследования аутосомно-доминантный с пенетрантностью в первые два десятилетия жизни.
Специфический метаболический дефект до сих пор не ясен. Предполагается наличие генетического дефекта.
Клинические проявления ГЛП IV типа широко варьируют и нерезко выражены. Ксантомы наблюдаются редко и могут спонтанно исчезать при снижении уровня триглицеридов. Чаще беспокоят боли в животе после приема жирной пищи. В 1/4 случаев могут быть гепатомегалия, общее ожирение, сахарный диабет, развитие перемежающейся хромоты. Большинство больных не предъявляет жалоб, и патология обнаруживается при случайном лабораторном обследовании. У больных старше 45 лет наблюдаются клинические проявления атеросклероза, развивается ИБС.
Биохимически отмечается нормальный уровень ХС в плазме крови, а концентрация ТГ в сыворотке крови повышается до 10-15 г/л.
Для дифференциальной диагностики от II и III типов ГЛП делают хроматограмму, на которой обнаруживается нормальная или ослабленная по интенсивности полоса b-ЛП.
Гиперлипопротеидемия V типа
(гиперпре-b-липопротеидемия и гиперхиломикронемия)
Встречается редко, среди всех типов ГЛП составляет 6-7%.
В основе заболевания лежит недостаток липопротеидлипазы.
Патогенез заболевания связывают с замедлением метаболизма ХМ. Клинические проявления сходны с ГЛП I типа: абдоминальные боли, ксантомы, гепатоспленомегалия, панкреатит, ожирение, сахарный диабет. Характерно снижение толерантности к жирам и низкая постгепариновая липолитическая активность.
У больных наблюдается гиперпре-b- ЛП-емия, в сыворотке крови повышено содержание холестерина и триглицеридов.
Синдром Лоуренса-Муна-Барде-идля (ЛМББ)
Аутосомно- рецессивный тип наследования.
Описано около 400 больных с синдромом ЛМББ, частота заболевания 1:160 000. При этом заболевании часты кровные браки.Большинство исследователей относит синдром ЛМББ к наследственным заболеваниям. Некоторые авторы рассматривают синдром ЛМББ как результат нарушенного внутриутробного развития с преимущественным поражением гипоталамо-гипофизарной системы.
При этом синдроме наблюдается клинический полиморфизм. Особенно высока диагностическая ценность таких кардинальных симптомов, как пигментный ретинит, ожирение, умственная отсталость, полидактилия, синдактилия и гипогенитализм. При пигментном ретините отмечается скопление пигмента в виде "костных телец" по периферии, ночная слепота. Ожирение может быть всех 4-х степеней (причем увеличение массы тела обнаруживается уже на 1-ом году жизни). С полным синдромом ЛМББ коррелирует тяжелая умственная отсталость. Если форма абортивная, то интеллект соответствует норме (табл. 6).
Таблица 6 Особенности интеллектуального дефекта при синдроме ЛМББ в зависимости от клинического варианта болезни
(по Ю.И. Барашневу, Ю.Е. Вельтищеву)
| Клинический вариант болезни | Результаты психологического обследования |
| I (наличие 5 кардинальных признаков) | Грубый интеллектуальный дефект в сочетании с выраженными эмоционально-волевыми нарушениями. Недоразвитие познавательной деятельности и грубые нарушения зрительного анализатора. Вялость, заторможенность, инертность. |
| II (без ожирения) | Интеллектуальное недоразвитие, пограничная умственная отсталость. Преобладание в эмоциональной сфере утомляемости и быстрой истощаемости нервных процессов, относительная сохранность способности к обучению. |
| III (без полидактилии и гипогенитализма) | Умственное развитие соответствует норме при наличии слабой переключаемости мыслительных процессов, тенденция к "соскальзыванию" на более доступные задания и пр. |
Гипогенитализм встречается редко. У женщин наблюдается олиго-и аменорея, гипоплазия яичников, дистрофические изменения в них. У мужчин развивается гинекомастия, крипторхизм, тестикулярная гипоплазия, уменьшение libido sexsualis, аплазия яичек. Но женщины и мужчины с данным синдромом способны иметь детей. Синдром ЛМББ относится к заболеваниям с яркой клинической картиной, однако диагноз заболевания ставится крайне редко, а большинство больных наблюдаются у врачей по поводу самой разной патологии. Если это ожирение- у эндокринолога, нарушение зрения- у офтальмологи, умственная отсталость - у психиатора. При рождении ребенок не имеет какой- либо яркой специфической клинической картины. Единственным симптомом заболевания иногда может быть полидактилия. Лечение синдрома симптоматическое.
Семейная недостаточность лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ)
Встречается достаточно редко, в основном, в Европе. Аутосомно-рецессивный тип наследования.
При этом заболевании нарушен синтез или секреция ЛХАТ печенью. Концентрация свободного холестерина и фосфатидилхолина в плазме превышает норму, уровень триглициридов повышен, снижено содержание эфиров ХС и лизолецитина.
Клинически дефицит ЛХАТ проявляется в раннем детском возрасте только у гомозигот: анемия, протеинурия, помутнение роговицы. Поражение роговицы в виде множества серых точек по периферии напоминает старческую дугу. В костном мозге и селезенке обнаруживаются голубые гистиоциты. Наблюдается преждевременный атеросклероз и прогрессирующая патология почек. Диагностика основана на определении ЛХАТ в плазме. Специфические методы лечения отсутствуют. Назначается диетотерапия с ограничением животных жиров. Проводится гемодиализ, трансплантация почек и роговицы.
Танжерская бол е знь
Название от о.Танжер (шт. Вирджиния), где была впервые обнаружена.
Редкое нарушение, характеризующееся выраженной недостаточностью или отсутствием полноценных ЛПВП в плазме и накоплением эфиров ХС в тканях. Точный молекулярный дефект не установлен. В качестве механизма триглициридемии предполагается отсутствие нормального источника пептидов в ЛПВП.
Клиника: необычные оранжевые или желтые крупные, дольчатые миндалины. Выявляются отложения липидов в печени, селезенке, лимфоузлах. Эфиры ХС откладываются в слизистой прямой кишки, инфильтрируют роговицу. Наблюдаются неврологические симптомы: парастезии, диплопия, слабость, чрезмерная потливость. Повышенный риск развития атеросклероза не отмечается.
Таким образом, при большинстве наследственных заболеваний, несмотря на различный уровень метаболических блоков и качественно иные метаболические расстройства, ведущим симптомом в клинической картине является задержка психомоторного развития и последующая умственная отсталость. Существует определенная точка зрения, что все эти заболевания фенотипически сходны и без специальных лабораторных исследований врач не может их разграничить. Если исходить из характера поражения ЦНС, то это так. Однако, для каждого заболевания свойственно сочетание нарушений нервной системы и других органов и систем,которое нередко создает достаточно специфическую для каждой нозологической формы картину болезни.
Необходимо отметить, что первые описания новых, ранее неизвестных наследственных болезней обмена веществ, были основаны на выявлении и обследовании больных с грубыми нарушениями психомоторного развития. Клинически было невозможно выделить, например, среди больных с катарактой- больных галактоземией, патологией опорно-двигательного аппарата- больных гомоцистинурией. Истинный характер заболеваний устанавливается при использовании биохимических методов диагностики. Например, в настоящее время расшифрован биохимический дефект синдрома Целвегера, который ранее был отнесен к врожденным порокам развития (ВПР). Это открытие стимулирует к поискам первичного биохимического дефекта при моногенно наследующихся ВПР.
Ранняя диагностика нарушений обмена веществ основана на массовом и селективном биохимическом скрининге. В настоящее время общепринято, что в европеоидных популяциях целесообразно проводить массовый скрининг на фенилкетонурию, гипотиреоз, врожденную гиперплазию надпочечников и др. Селективный биохимический скрининг проводят среди детей (и взрослых) при подозрении на наследственные дефекты обмена веществ.
Признаки, позволяющие заподозрить наследственный дефект обмена веществ (по Е.Т.
8-09-2015, 22:28