Полностью, однако, механизм действия вальпроатов не выяснен. В опытах invitro и invivo не обнаружено прямого влияния вальпроатов на нейроны. Возможно, что определенную роль в механизме воздействия этих препаратов играют какие-то длительно действующие активные метаболиты или адаптивные изменения в функциях нейронов [3]..
Ламотриджин
Противосудорожное действие связано со стабилизацией преминаптических нейрональныъ мембран, блокадой вольтаж-зависимых Na+-каналов и предотвращением высвобождения возбуждающих нейрометиаторных аминокислот (главным образом глутама, а также аспартата) [3].
Мидокалм
Мидокалм оказывает сложное влияние на ЦНС: блокирует полисинаптические спинномозговые рефлексы, уменьшает токсичность стрихнина и подавляет вызываемое им повышение рефлекторной возбудимости. Эти свойства мидокалма приближают его к центральным релаксантам (мепротан и др.). Имеются данные, что мидокалм оказывает избирательное угнетающее влияние на каудальную часть ретикулярной формации мозга, что сопровождается уменьшением спастичности. Обладает также центральными н-холинолитическими свойствами. На периферические отделы нервной системы выраженного влияния не оказывает, обладает слабой спазмолитической и сосудорасширяющей активностью [3].
Баклофен
Фармакологические свойства баклофена иные, чем у фенибута и других ноотропных препаратов. Он является агонистом ГАМК-Б-рецепторов, а основное проявление его фармакологической активности - антиспастическое действие. Он угнетает спинальные и висцеральные рефлексы, уменьшает мышечное напряжение, клонус. Оказывает также анальгезирующее действие [3].
Методы получения некоторых препаратов [
БЕНЗОНАЛ
1-Бензоил-5-фенил-5-этилбарбитуровая кислота
| C19 H16 N2 O4 | M. в. 336,34 |
Белый кристаллический порошок, горького вкуса, без запаха, почти не растворим в воде, растворим в эфиреи хлороформе, трудно - в спирте, т. пл. 134-137°.
Бензонал - оригинальный отечественный препарат. Оказывает противосудрожное действие, не вызывая снотворного эффекта. Применяется для лечения эпилепсии.
Бензонал можно получать взаимодействием бензоилхлорида с натриевой (калиевой) солью фенобарбитала или со свободным фенобарбиталом (I) в пиридиновом растворе.
1. Бензоил-5-фенил-5-этилбарбитуровая кислота (II). Смесь 10,05 кг (43 мол) 99,5% I, 3,4 кг (43 мол) пиридина и 6,05 кг (43 мол) 98% бензоилхлорида нагревают при 120-122° в течение б часов. Затем реакционную массу охлаждают до 60-65°, приливают при перемешивании 25 л безводного бензола и кипятят 15-20 минут. Массу охлаждают до 45-50° и фильтруют от не вошедшего в реакцию фенобарбитала и солянокислого пиридина. Фильтрат оставляют на 48 часов для кристаллизации. Выпавший II отфильтровывают, промывают 5 л бензола и сушат при температуре не выше 35° до постоянного веса.
II в количестве 9,5-9,85 кг размешивают с 38,5 л холодной воды 10-15 минут, полученную суспензию фильтруют и промывают ледяной водой до отсутствия запаха пиридина. Получают 7,28 кг технического II, т. пл. 131-132°
Для получения фармакопейного продукта препарат кристаллизуют из 6,55 л этилового спирта. Получают 5,2 кг кристаллизованного II. Из спиртовых маточных растворов дополнительно выделяют 0,6 кг фармакопейного II.
Общий выход II 5,8 кг (40%), т. пл. 134-137°.
ГЕКСАМИДИН
5-Фенил-5-этил-4,6-диоксогексагидропирпмидин
| C12 H14 N2O2 | M. в.218,26 |
Синонимы: примидон, майсолин.
Белый кристаллический порошок, без запаха, практически не растворим в воде, эфире и бензоле, мало растворим в спирте и ацетоне, т. пл. 280-284°.
Гексамидин оказывает противосудорожное действие, в отличие от люминала не вызывая выраженного снотворного эффекта. Применяется для лечения эпилепсии.
Впервые синтез гексамидина (VII) был осуществлен из диэтилового эфира фенилэтилмалоновой кислоты. Омылением эфира едким кали получали калиевую соль фенилэтилмалоновой кислоты, из которой выделяли
фенилэтилмалоновою кислоту. С помощью пятихлористого фосфора, последнюю превращали в хлорангидрид, который с водным растворомаммиака давал гидрат диамида фенилэтилмалоновой кислоты (VI). Циклизация VI в гексамидин (VII) осуществлялась нагреванием VI с формамидом. Более простым является способ, основанный на применении фенилэтилциануксусного эфира (IV), легко получающегося из цианистого бензила (I) конденсацией с угольным эфиром (II) и последующим этилированием продукта конденсации бромистым этилом. VI в этом случае получают амидированием IV аммиаком и превращением образующегося при этом моноамида фенилэтилциануксусной кислоты (V) по Михаэлсу в VI. При циклизации VI с формамидом или муравьиной кислотой образуется VII. Преимуществом этого варианта синтеза является доступность исходных продуктов: цианистого бензила и угольного эфира.
1. Натриевое производное этилового эфира фенилциануксусной кислоты (III). К этилату натрия, приготовленному из 1,15 кг натрия и 3,5 л абсолютного спирта в толуоле, прибавляют 11,55 л безводного толуола, 6,5 кг (55,01 мол) II и 5,86 кг (в пересчете на 100%; 50 мол) I. Температура в массе повышается за счет экзотермического эффекта реакции до 35-40°. Реакционную смесь нагревают до кипения и отгоняют в виде азеотропа с толуолом образующийся во время реакции спирт. Процесс продолжают до отсутствия в погоне спирта (3,5-4 часа), отогнавшуюся смесь спирта с толуолом (~10,5 л) используют в последующих загрузках при получении этилата натрия. Затем отгоняют толуол (~15 л), остаток охлаждают до 20° и передают на следующую операцию для этилирования.
2. Этиловый эфир фенилэтилциануксусной кислоты (IV). К реакционной массе, полученной от предыдущей операции, прибавляют при перемешивании 12,7 л безводного этилового спирта и через 15-20 минут 6 кг (55 мол) бромистого этила. Смесь в течение часа нагревают до 40° и оставляют при этой температуре на 2 часа, затем в течение часа поднимают температуру до 60° и дополнительно выдерживают в течение 1 часа, после чего кипятят 1,5 часа. Избыток бромистого этила со спиртом отгоняют при 100° в массе в течение 1½-2 часов, остатки спирта отгоняют в вакууме (300-400 мм). Затем массу, охлаждают до 2025°, прибавляют 8,5 л воды, размешивают до растворения образовавшегося бромистого натрия и нейтрализуют соляной кислотой (~2-2,5 л) до рН 6,5-7,0. После отстаивания в течение 8-10 часов верхний слой IV отделяют (9,5 кг), высушивают в течение 3-4 часов с сульфатом натрия и перегоняют при 12-17 мм. Основную фракцию собирают при 148-152°. Первую фракцию от нескольких загрузок дополнительно разгоняют. Всего получают 9:15 кг (84%) IV, n20 D 1,4960.
3. Амид фенилэтилциануксусной кислоты (V). Через раствор 6 кг (27,6 мол) IV и 12 л безводного (влаги 21%) метанола медленно пропускают сухой аммиак так, чтобы температура не поднималась выше 20-25° и давление не превышало 0,5 атм. Всего расходуется около 7-7,5 кг аммиака. Процесс длится 24 часа. Затем давление снижают до атмосферного и струей воздуха в течение 2-3 часов удаляют из реакционной массы избыток аммиака. Метиловый спирт отгоняют (под конец в вакууме). Образовавшуюся кристаллическую массу фильтруют, отжимают из маточного раствора и направляют на следующую стадию. Из маточного раствора после отгонки спирта выделяют дополнительное количество V. Общий выход 5 кг (96%) V, т. пл. от 116,5 до 120°.
4. Гидрат диамида фенилэтилмалоновой кислоты (VI). Смесь 5 кг (26,6 мол) V и 8,1 кг 92,5-93,5% серной кислоты нагревают 4 часа при 100-105°, затем охлаждают до 40-50° и выливают на 25 кг льда. При температуре не выше 10° массу перемешивают 5-6 часов. Выделившийся VI отсасывают, промывают от сульфатов 10% раствором соды, а затем охлажденной водой, сушат при 60°. Получают 5,4 кг (80,5%) VI, т. пл. 114-118°
5. 5-Фенил-5-этил-4,6-диоксогексагидропиримидин (VII).
а) Конденсация с формамидом. Смесь 8,4 кг формамида и 7,5 кг (31,5 мол) 87% VI нагревают до 190° и через 30 минут добавляют в течение 45-64 минут еще 8,4 кг формамида, нагретого предварительно до 90-110°. Температура реакционной массы при этом не должна быть ниже 190°. Нагревают 6 часов при 200-203°, охлаждают до 100-120° и добавляют 16-17 л воды. Перемешивают 15-20 минут при 100° и фильтруют. Подобную операцию промывки повторяют еще 2-3 раза, добавляя каждый раз 10-12 л воды. (Из промывных вод при стоянии в течение 3-4 дней выкристаллизовывается не вошедший в реакцию VI.) Осадок VII (5,4 кг) перекристаллизовывают из изопропанола (1:25) с добавкой угля. Получают 3,3 кг VII. Из спиртового маточного раствора, а также при экстракции отходов угля нзопропаполом дополнительно получают 0,9 кг VII. Общий выход VII 4,1 кг (60%).
б) Конденсация с муравьиной кислотой. Смесь 2,8 кг (281 мол) 87% муравьиной кислоты и 3,9 кг (170 мол) 89% VI нагревают 5 часов до 190-205° и оставляют при этой температуре на 30 минут. Во время нагревания и выдержки из реакционной массы непрерывно отгоняется вода и часть муравьиной кислоты. Затем приливают постепенно еще 12 кг 87% муравьиной кислоты при 190-205°, выдерживают 30 минут при 200-205°, охлаждают до 170-180° и при перемешивании в течение 1,5 часов приливают 6 л воды. Нагревают до кипения, перемешивают 10-20 минут, VII отфильтровывают и промывают водой. Получают 2,6 кг VII, который перекристаллизовывают по описанному выше способу. Выход VII с учетом использования маточников и углей 2,29 кг (61,7%).
ХЛОРАКОН
Бензиламид b-хлорпропионовой кислоты
| C10 H12 ClNO | M. в. 197,67 |
Синонимы: бекламид, хибикон
Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок или блестящие листочки, горького вкуса, слабого запаха, растворим в спирте, хлороформе, трудно растворим в этилацетате, эфире, почти не растворим в воде, т. пл. 90-94° (в пределах 2°).
Хлоракон оказывает противосудорожное действие. Применяется для лечения эпилепсии, главным образом при больших судорожных припадках и при психомоторном возбуждении.
1. Бензиламид b -хлорпропионовой кислоты (III). К смеси 4,2 кг (39,2 мол) бензиламина (1), 40 л воды и 20 л бензола прибавляют 2,11 кг (50 мол) 95% едкого натра, реакционную массу охлаждают до 7-8° и приливают в течение 5 часов 6 кг (45,7 мол) 97% П, не допуская повышения температуры более чем до 7-8°. Отбирают пробу на конец реакции. Пробу отфильтровывают от осадка, в бензольный слой добавляют II, если при этом осадок не выпадает, - реакция закончена. В противном случае продолжают прибавлять II. После добавления II рН среды должен быть в бензольном слое 7,0, в водном слое - 6,0. Если рН отклоняется в ту или другую сторону, его доводят до нужного значения слабыми растворами соляной кислоты или щелочи. После этого реакционную массу выдерживают 2 часа при 10-12°. Осадок III отфильтровывают, промывают водой (3х6 л) и перекристаллизовывают из 10 л изопропилового спирта с добавкой 0,3 кг угля. Получают 5,546 кг (71,6%) III.
ФЕНАКОН
N-Фенилэтил-b-хлорпропионамид
| C11 H14 ClNO | M.в. 211,7 |
Белые блестящие иголочки горького вкуса, слабого специфического запаха, хорошо растворимые в спирте, бензоле, хлороформе, этилацетате, эфире, практически не растворимые в воде, т. пл. 60-64°.
Фенакон - оригинальный отечественный препарат, оказывает выраженное противосудорожное действие. Применяется для лечения эпилепсии.
Синтез фенакона (III) заключается в ацилировании b-фенилэтиламина (I) хлорангидридом b-хлорпропионовой кислоты (II).
N-Фенилэтил- b -хлорпропионамид (III). В охлажденный до 5° раствор 0,9 кг (7,44 мол) I в 2 кг хлористого метилена прибавляют раствор 0,3 кг (7,5 мол) едкого натра в 2,5 л воды. При перемешивании и температуре не выше 10° добавляют 0,956 кг (7,52 мол) II. К концу прибавления рН среды должен быть 7,5-8,0. После дополнительного перемешивания в течение 40-60 минут от реакционной массы отделяют нижний слой, промывают его водой до нейтральной реакции и отгоняют хлористый метилен. Остаток перекристаллизовывают из 2 л 70% спирта. Получают 1,22 кг (77,6%) III, т. пл. 60-62°. От спиртового маточного раствора отгоняют спирт, остаток перекристаллизовывают с 18 г угля из 70% спирт Получают дополнительно 0,18 кг III. Таким образом, общий выход III соствляет 1,4 кг (89%).
Фармакопейный анализ некоторых препаратов
Бензонал ( Benzonalum)
1-Бензоил-5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота
| C19 H16 N2 O4 | M. в. 336,34 |
Описание. Белый кристаллический порошок горького вкуса.
Растворимость. Очень мало растворим в воде, легко растворим в хлороформе, растворим в эфире, трудно растворим в 95% спирте.
Подлинность. 0,1 г препарата растворяют в 2 мл спирта при нагревании на водяной бане, прибавляют 1 каплю раствора хлорида кальция, 2 капли раствора нитрата кобальта и 1 каплю раствора едкого натра; появляется сине-фиолетовое окрашивание.
К 0,2 г препарата прибавляют 10 капель 1% раствора едкого натра. 0,2 мл раствора гидрокарбоната и карбоната калия, 0,1 мл раствора сульфата меди и тщательно перемешивают; появляется серо-голубое окрашивание.
Температура плавления 134-137°.
Хлориды. 0,1г препарата взбалтывают с 25 мл воды в течение 2-3 минут и фильтруют. 5 мл фильтрата, разведенные водой до 10 мл, должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,01% в препарате).
Сульфаты. 10мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,025% в препарате).
Органические примеси. 0,3г препарата растворяют в 5 мл концентрированной серной кислоты. Полученный раствор должен быть бесцветным.
Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).
Количественное определение. Около 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл диметилформамида, предварительно нейтрализованного по тимоловому синему в диметилформамиде, и титруют с тем же индикатором из полумикробюретки 0,1 н. раствором едкого натра в смеси метилового спирта и бензола до появления синего окрашивания.
1мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,03363 г C19 H16 N2 O4 , которого в препарате должно быть не менее 99,0%.
Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Высшая разовая доза внутрь 0,3 г.
Высшая суточная доза внутрь 1,0 г.
Фенобарбитал ( Phenobarbitalum)
(LuminalumЛюминал)
б-Этил-5-фенилбарбитуровая кислота
| C12 H12 N2 O3 | M. в. 232,24 |
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса.
Растворимость. Очень мало растворим в холодной воде, трудно растворим в кипящей воде и хлороформе, легко растворим в 95% спирте и в растворах щелочей, растворим в эфире.
Подлинность. Препарат дает первую реакцию подлинности, указанную в статье «Barbitalum».
0,1г препарата взбалтывают с 1 мл 1% раствора едкого натра в течение 1-2 минут, прибавляют 0,2 мл раствора гидрокарбоната и карбоната калия и 0,1 мл раствора сульфата меди; мгновенно появляется осадок бледно-сиреневого цвета, не изменяющийся при стоянии.
Температура плавления 174-178°.
Прозрачность и цветность раствора. 0,25г препарата растворяют в 5 мл 10% раствора безводного карбоната натрия. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным.
Хлориды. 0,5г препарата кипятят в течение 1 минуты с 25 мл воды,. охлаждают и фильтруют. 5 мл фильтрата, разведенные водой до 10 мл, должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,02% в препарате).
Сульфаты. 10мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,05% в препарате).
Фенилбарбитуровая кислота. 5мл того же фильтрата должны окрашиваться в красновато-оранжевый цвет при прибавлении 1 капли раствора метилового красного.
Органические примеси. 0,3г препарата растворяют в 5 мл концентрированной серной кислоты. Окраска полученного раствора не должна быть интенсивнее эталона № 5а или № 5в.
Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).
Количественное определение. Около 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл диметилформамида, предварительно нейтрализованного по тимоловому синему в диметилформамиде, и титруют с тем же индикатором из полумикробюретки 0,1 н. раствором едкого натра в смеси метилового спирта и бензола до синего окрашивания.
1мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,02322 г C12 H12 N2 O3 которого в препарате должно быть не менее 99,0% и не более 101,0%.
Хранение. Список Б. В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла.
Высшая разовая доза внутрь 0,2 г.
Высшая суточная доза внутрь 0,5 г.
Триметин ( Trimethinum)
Trimethadionum
3,5,5-Триметилоксазолидиндион-2,4
| C6 H9 NO3 | М. в. 143,14 |
Описание. Белый кристаллический порошок со слабым своеобразным запахом и холодящим горьковатым вкусом.
Растворимость. Растворим в воде, легко растворим в 95% спирте, эфире, хлороформе и бензоле.
Подлинность. 0,1г препарата кипятят с 3-5 мл раствора едкого натра; выделяется метиламин, обнаруживаемый по запаху и по посинению влажной красной лакмусовой бумаги.
К 5 мл раствора препарата (1 : 50) прибавляют 2 мл баритовой воды; образуется белый осадок.
Температура плавления 45-47° (мелкоизмельченный препарат предварительно сушат над концентрированной серной кислотой в течение 24 часов).
Хлориды. 2г препарата взбалтывают с 20 мл воды и фильтруют. 5 мл полученного фильтрата, разведенные водой до 10 мл, должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,004% в препарате).
Сульфаты. 10мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,01% в препарате).
Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).
Количественное определение. Около 1 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл 95% спирта, прибавляют из бюретки 30 мл 0,5 н. раствора едкого натра, перемешивают и через 15 минут титруют 0,5 н. раствором соляной кислоты (индикатор - тимоловый синий).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1мл 0,5 н. раствора едкого натра соответствует 0,07157 г C6 H9 NO3 которого в препарате должно быть не менее 99,0%.
Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре.
Высшая разовая доза внутрь 0,4 г.
Высшая суточная доза внутрь 1,2 г.
7. Таблица препаратов
| № п/п | Структурная формула | Название, синонимы | Систематическое название | Методы получения | Методы анализа | Разное |
| А. Противосудорожные барбитураты | ||||||
| 1. |  |
Фенобарбатал (Phenobarbitalum) Синонимы: Люминал , Adonal, Aephenal, Barbenyl, Barbanal, Barbiphen, Dormiral, Epanal, Femenal, Fenobarbital, Gerdenal, Hypnotal, Lepinal, Luminal, Mephabarbital, |
5-Этил-5-фенил-барбитуровая кислота | - | - | - |
| 2. | 8-09-2015, 22:54 Разделы сайта | |||||