—фізико-хімічні, що спостерігаються у разі проведення технологічного процесу без урахування фізико-хімічних властивостей лікарських речовин (неповне екстрагування діючих речовин із лікарської рослинної сировини, втрати легколетких розчинників під час фільтрації, ефірного масла при випарюванні тощо);
—хімічні, що можливі внаслідок недотримання або непра- вильного вибору параметрів проведення хімічних реакцій (син- тезу).
Матеріальний баланс має велике практичне значення, тому що він зумовлює ступінь досконалості технологічного процесу. Чим повніше він складений, тим детальніше вивченою є технологія даного препарату. Чим менше в балансі різного роду втрат, тим правильніше здійснюється процес виробництва. Iнавпаки — чим більше в балансі матеріальних втрат, тим менш досконалою вважається технологія цього препарату.
Матеріальний баланс лежить в основі регламенту виробництва і дає можливість оцінити рівень організації технологічного процесу, порівняти ефективність його проведення на різних виробництвах, що випускають однойменну продукцію.
Матеріальний баланс складається на підставі проведеного експерименту на одиницю продукції, що випускається, на один виробничий потік або потужність усього виробництва. Для нових виробництв його складають за даними проекту, для діючих — за досягнутими показниками роботи в останній рік перед затвердженням регламенту. Його переглядають тільки в разі включення у технологічний процес (чи виключення з нього) операцій або стадій, що значно впливають на витрати сировини чи кількість відходів.
Матеріальний баланс може бути поданий як у вигляді алгебраїчного рівняння, так і у формі таблиць надходження й витрат матеріалів, що є характерним для технологічних регламентів виробництва готових лікарських засобів. У прибутковій частині балансу зазначається кількість матеріалів, уведених у виробництво, а у видатковій частині — кількість отриманих матеріалів і втрат. У підсумку прибуткова і видаткова частини балансу повинні складати однакові суми.
Складається матеріальний баланс як для технологічного процесу загалом, так і на кожну окрему стадію або технологічну операцію (постадійний матеріальний баланс). Він може охоплювати всі матеріали (загальний, сумарний баланс) або кожний окремий компонент. Матеріальний баланс складається на одну серію продукції за об’єктивними результатами запропонованого рівня технології виготовлення лікарських засобів.
У регламентах виробництва слід подавати дві таблиці матеріального балансу для кожної серії продукції. У першій таблиці для кожної стадії технологічного процесу наводяться дані про види й кількість (масу, об’єм, молярну масу, штуки) сировини, напівпродуктів, матеріалів, відходів і готових продуктів, витрачених і отриманих у процесі виробництва. Послідовність стадій виробництв відображається блок-схемою технологічного процесу.
Таблиця складається для однієї серії готової продукції (напівпродукту). Визначення серії подано у відповідній нормативній документації.
Постадійний матеріальний баланс можна відобразити у вигляді таблиці.
Залежно від особливостей сировини баланс на деякі стадії виробництва ведуть не тільки за технічною масою матеріалів (графа 3), але й за кількістю основної речовини (графа 4). Наприклад, для спирту — за абсолютним спиртом, для таблеток, капсул, мазей і т. д. — за вмістом діючих речовин, для рослинної сировини — за екстрактивними речовинами, вологою або діючими речовинами.
Наводимо приклад розрахунку спирту 96%-вого для одержання настойки.
Розрахунок здійснюють таким чином:
Технічна маса 96%-вого спирту етилового на одну серію складає 389,48 кг.
Об’єм 96%-вого спирту етилового при цьому складатиме 482,33 л (V= т/р, 389,48/0,8075).
Знаходимо кількість абсолютного спирту в літрах, що міститься в 389,48 кг 96%-вого спирту. В алкогометричній таблиці №1 ДФ XI(вип. 1) знаходимо, що в 100 г 96%-вого спирту міститься 119,04 мл абсолютного спирту, отже, в 389,48 кг міститься 463,63 л абсолютного спирту.
Об’єми розчинів різних концентрацій (графа 6) зазвичай не підсумовують у зв'язку з можливим явищем контракції.
Під найменуваннями відходів і втрат указують сировину, матеріали і напівпродукти, що містяться в них. За наявності у відходах і втратах великої кількості інґредієнтів дозволяється не перелічувати їх, а лише вказати сумарну кількість.
Графа 5 заповнюється для виробництв, пов'язаних із хімічними перетвореннями, а графа 7 — для виробництв готових лікарських засобів.
Значення об’єму рідин у графі 6 не виключає даних про їх маси в графах 3—5.
Матеріальний баланс складається з припустимих показників якості сировини, а при завантаженні здійснюється перерахунок на їх вміст у відповідності з даними аналізу. Фактичні дані відображаються в операційному листку (протоколі виготовлення). Зазначені в матеріальному балансі втрати — це межа, яку не можна перевищувати.
Зведений матеріальний баланс серії продукції подається також у вигляді таблиць, в яких наводяться відомості про види й кількість витраченої сировини та напівпродуктів (колонка «Витрачено») і отриманих продуктів у процесі роботи (колонка «Одержано»).
При складанні таблиці можливі варіанти з використанням одиниць вимірювання, введенням додаткових колонок (кількість у штуках, маса в кілограмах тощо).
У графах 3 і 4 після найменування кінцевого продукту і зазначення його кількості вказують найменування і сумарний вміст відходів. Після кожної із цих позицій подають найменування і кількість речовин, які містяться відповідно у відходах.
За матеріальним балансом розраховують основні техніко-економічні показники виробництва — такі як регламентовані норми витрат сировини, матеріалів, напівпродуктів та енергоресурсів на одиницю продукції.
Розрахунок норм витрат сировини виконують за фактичними даними необхідного статистичного набору експериментів, з урахуванням використаного обладнання, неминучих виробничих відходів і втрат при суворому дотриманні технологічного процесу, скориставшись формулою:
Кількість завантаженої речовини
Норма витрат = ------------------------------------------------------------------.
Кількість отриманої речовини
Якщо регламентом передбачається повернення сировини і регенерація, норма витрат розраховується таким чином:
(К-сть завант. реч. - К-сть поверненої вих. реч.)
Норма витрат = ------------------------------------------------------------------.
(К-сть отрим. реч. - К-сть регенерованої реч.)
Норми витрат сировини, матеріалів, напівпродуктів та енергоресурсів розраховуються з точністю до 0,001.
Наводимо приклад розрахунку норми витрат спирту етилового при одержанні настойки зверобою:
На стадії ТП2. Одержання настойки витрачено (за абсолютним спиртом):
—13,710 л абсолютного спирту з відгону;
— 463,630 л абсолютного спирту з водно-спиртової суміші. Отримано на стадії ТП2:
— 452,840 л абсолютного спирту в настойці;
— 14,910 л абсолютного спирту в шроті;
— 9,590 л абсолютного спирту у втратах. Запишемо рівняння матеріального балансу:
—
13,710 + 463,630 = 452,840 + 14,910 + 9,590.
Оскільки шрот підлягає регенерації, то на стадії переробки відходів із 14,91 л абсолютного спирту одержимо 13,71 л абсолютного спирту з відгону. Рівняння матеріального балансу матиме такий вигляд:
14,910 = 13,710 + 1,200.
Отже, норма витрат абсолютного спирту на стадії ТП2. Одержання настойки складатиме:
477,340
Норма витрат = ----------------------------- = 1,023.
452,840 + 13,710
При складанні матеріального балансу можуть бути наведені інші показники й нормативи, що визначають технічний рівень та ефективність виробництва, наприклад, регламентний видатковий коефіцієнт, ступінь використання сировини, зняття продукції з одиниці виробничої площі або з одиниці вартості основних фондів та інші показники.
ГЛАВА 6. ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ GМР
Третя ланка системи забезпечення якості пов'язана з гарантуванням якості лікарських препаратів за рахунок виробництва у відповідності з правилами GМР. Ця ланка ще не дуже розвинута.
Закон України «Про лікарські засоби» (ст. 11) передбачає виробництво лікарських засобів з урахуванням міжнародних норм. За ДСТ У 1.0—93 одним з основних завдань міжнародного науково-технічного співробітництва України в галузі стандартизації є зближення і гармонізація української державної системи стандартизації з міжнародними і регіональними системами, а також із прогресивними національними системами стандартизації інших країн. 3 огляду на це виникла нагальна потреба в розробці документа «Виробництво лікарських засобів. Належні правила і контроль якості», який мав би відповідати принципам і вимогам GМР ВООЗ і ЄС, а також враховувати законодавство і умови нашої країни.
Тепер в Україні прийнято до виконання варіант GМР ЄС, в якому викладено принципи і правила виробництва й контролю якості лікарських препаратів.
У 1991 році Комісією ЄС були прийняті дві директиви, які містять принципи і вказівки щодо належного виробництва лікарських препаратів, призначених для застосування в медицині (директива 91/356/ЄЕС) і у ветеринарії (директива 91/412/ЄЕС).
У цих директивах належна виробнича практика (GМР) була ратифікована як невід’ємна частина національних систем забезпечення якості лікарських препаратів у країнах — членах ЄС.
Директивами встановлено основні принципи GМР щодо виробництва лікарських засобів, а саме таких його сторін:
1. Управління якістю.
2. Персоналу.
3. Приміщень та обладнання.
4. Документації.
5. Виробництва.
6. Контролю якості.
7. Робіт за контрактом.
8. Рекламацій та відкликання продукції.
9. Самоінспекції.
Слід зазначити, що принципи і правила GМР ЄС і ВООЗ практично ідентичні. Документи відрізняються тільки порядком викладу принципів і правил.
GМР ЄС складається з таких розділів:
—Вступ.
—Галузь застосування.
—Нормативні посилання.
—Визначення.
—Позначення і скорочення.
—Вимоги до управління якістю.
—Вимоги до персоналу.
—Вимоги до приміщень та обладнання.
—Вимоги до документації.
—Вимоги до виробництва.
—Вимоги до контролю якості.
—Вимоги до виробництва та іспитів, що виконуються за контрактом.
—Рекламації та відкликання продукції.
—Вимоги до самоінспекції.
Крім того, у цьому документі є додатки:
Додаток 1. Виробництво стерильної медичної продукції.
Додаток 2. Виробництво біологічної медичної продукції для людей.
Додаток 3. Виробництво радіоактивних фармацевтичних препаратів.
Додаток 4. Виробництво ветеринарної медичної продукції, крім імунологічної ветеринарної медичної продукції.
Додаток 5. Виробництво імунологічної ветеринарної медичної продукції.
Додаток 6. Виробництво медичних газів.
Додаток 7. Виробництво рослинної медичної продукції.
Додаток 8. Відбір проб вихідних і пакувальних матеріалів.
Додаток 9. Виробництво рідин, кремів і мазей.
Додаток 10. Виробництво аерозолей для інгаляцій.
Додаток 11. Комп'ютерні системи.
Додаток 12. Застосування іонізуючого випромінювання у виробництві медичної продукції.
Додаток 13. Практика якісного виробництва медичної продукції для клінічних випробувань.
Додаток 14. Виробництво продукції з крові або плазми людини.
Основні принципи GМР. Головний принцип GМР полягає в тому, що виробник лікарських засобів повинен створити і впровадити ефективну систему забезпечення якості, включаючи активну участь дирекції та всього персоналу.
Система якості — це сукупність організаційної структури, методик, процесів і ресурсів, необхідних для здійснення процесу управління якістю.
Стандарт GМР призначений для побудови систем якості на підприємствах, які виробляють лікарські засоби.
У розділі 1 «Управління якістю» викладено фундаментальну концепцію системи забезпечення якості під час виробництва лікарських засобів. У наступних розділах її принципи і правила розглядаються детальніше, щоб їх можна було адекватно трактувати, а також успішно застосовувати при розробці і впровадженні на підприємствах-виробниках систем якості.
Основний принцип стосовно персоналу такий: оскільки система якості і виробництво залежать від людей, то штат має бути укомплектований достатньою кількістю кваліфікованого персоналу, який здатний на належному рівні вирішувати всі завдання, що знаходяться у сфері відповідальності підприємства. Кожний співробітник повинен чітко знати свої повноваження і обов'язки, а також усвідомлювати індивідуальну відповідальність (їх слід відображати в посадових інструкціях), знати і суворо дотримувати правил СгМР при виконанні посадових обов'язків. Усі співробітники при вступі на посаду зобов'язані пройти докладний інструктаж про принципи і правила GМР, включаючи правила особистої гігієни; потім у процесі діяльності вони мають регулярно підвищувати кваліфікацію.
Наступний принцип стосується приміщень і обладнання, які необхідно проектувати, розміщувати, конструювати, оснащувати, пристосовувати, а також утримувати й обслуговувати таким чином, щоб вони відповідали своєму призначенню і були придатні для передбачених робіт. їхні розмір, конструкція і розташування мають зводити до мінімуму ризик помилок на виробництві і забезпечувати ефективне прибирання та експлуатацію з метою уникнення перехресної контамінації, накопичення пилу та інших забруднень, що можуть негативно вплинути на якість продукції.
Якщо розташування приміщень і технічний рівень обладнання не забезпечують якість продукції, то потрібна їх модифікація.
Важливою частиною системи забезпечення якості є документація. Вона має регламентувати всі аспекти виробництва і контролю якості лікарських препаратів.
Виробництво лікарських засобів повинне здійснюватися за технологічним регламентом, з урахуванням принципів і правил належної виробничої практики (GМР). Це необхідно для одержання готової продукції потрібної якості, що відповідала б вимогам реєстраційної та ліцензійної документації.
Відповідність реєстраційної та ліцензійної документації і санкціонування істотних змін уповноваженими державними органами є найважливішим положенням усіх стандартів GМР і директив ЄС.
Необхідними ланками виробництва є виробничий контроль і валідація.
Валідація — це експертна оцінка та надання документально оформлених об’єктивних доказів у відповідності з принципами GМР, які підтверджують, що будь-які об’єкти дійсно відповідають своєму призначенню і встановленим вимогам, а їх використання веде до очікуваних результатів.
Наступний принцип GМР належить до контролю якості. Контроль якості включає роботи, пов'язані з відбором проб, нормативною документацією (специфікаціями) та випробуваннями, а також із методиками організації цих робіт, їх документуванням і видачею у встановленому порядку дозволів, які гарантують, що всі необхідні випробування дійсно проведено. Вихідна сировина, матеріали, напівпродукти і проміжна продукція не дозволяються для використання, а готова продукція не допускається до реалізації доти, доки їх якість не буде визнана задовільною. Основною вимогою до контролю якості є його незалежність від виробництва.
Окремий розділ GМР присвячений роботам, які виконуються за контрактом. У ньому йдеться про те, що при аналізі контракту всі умови виробництва і/або випробувань повинні бути чітко і всебічно визначені, узгоджені і проконтрольовані, щоб уникнути непорозумінь і невідповідностей, які можуть стати причиною незадовільної якості продукції, виконуваних робіт або випробувань. Важлива також наявність письмового контракту (договору), оформленого за встановленим порядком між двома юридичними особами, що іменуються відповідно Замовником і Виконавцем. Договір повинен мати юридичну силу, і в ньому треба чітко визначати права та обов'язки кожної із сторін, зокрема дотримання правил GМР. У контракті необхідно визначати й порядок видачі уповноваженою особою дозволу на реалізацію кожної серії продукції або сертифіката якості.
Правила GМР розмежовують відповідальність між Виконавцем і Замовником перед уповноваженими державними органами, що здійснюють реєстрацію і ліцензування, але вони не стосуються обопільної відповідальності Замовника і Виконавця за якість продукції (послуг) перед споживачем, яку вони несуть згідно із законодавством України.
Наступний принцип проголошує, що всі рекламації та інша інформація про невідповідність якості потенційно бракованої продукції повинні ретельно перевірятися за стандартною робочою методикою. На підприємстві-виробнику має бути організована система, що дозволяє в разі необхідності швидко та ефективно відкликати реалізовану продукцію, якщо в ній встановлені або можливі дефекти якості.
I, нарешті, останній непорушний принцип: на підприємстві повинні діяти самоінспекція та аудит якості, призначення яких полягає у всебічному нагляді за виконанням правил GМР і, якщо необхідно, укладанні рекомендацій щодо проведення запобіжних та коригувальних дій.
Якщо узагальнити правила GМР як єдиного документа, що регламентує систему якості підприємства, то суть їх така. Кожне окреме правило GМР цілком зрозуміле, але виконувати їх треба всі в комплексі, створюючи систему якості. Саме через порушення цього принципу не вдалося запровадити РД 64-125—91, що був позбавлений низки правил GМР, і тому припускав існування на підприємствах окремих елементів GМР, а не сучасних систем якості.
Друга особливість полягає в тому, що правила GМР висувають вимоги, але не дають конкретних технічних рішень. Яскравим прикладом є вимоги до приміщень і обладнання. Наприклад: «Приміщення мають бути розташовані таким чином, щоб звести до мінімуму ризик контамінації» або: «Устаткування має відповідати своєму призначенню і передбаченому технологічному процесові». Технічне рішення залишається за підприємством, тобто керівництву і всьому колективу треба не просто виконувати «волю» стандарту, а виявляти творчий підхід, оскільки в стандартах GМР регламентовано, що саме потрібно зробити, але не зазначено, яким чином. Часто засоби реалізації технічних рішень виявляються дуже складними і дорогими. Складність зростає ще й тому, що ці засоби не повинні суперечити законодавству України, а також правовим нормативним актам. У зв'язку з цим виникла необхідність GМР 80-х років привести у відповідність із сучасним рівнем техніки. Тому з 01.01.1997 року проектування та будівництво нових, розширення діючих підприємств і виробничих об’єктів почали здійснювати тільки у відповідності з правилами GМР.
Реконструкцію і технічне переоснащення підприємств з урахуванням правил GМР запроваджено з 01.06.1998 року.
3 01.01.2002 року правила GМР стають в Україні обов'язковими. Перехід на виробництво лікарських засобів за новими принципами і правилами здійснюватиметься поетапно, за графіками, які будуть розроблені для кожного підприємства.
ВИСНОВКИ
Джерелом більшості лікарських препаратів, що надходять в аптеку, є медична промисловість. Розрізняють наступні самостійні галузі медичної промисловості: хіміко-фармацевтична, галено-фармацевтична і промисловість а/б, органопрепаратів і вітамінів. До хіміко-фармацевтичної промисловості відносяться виробництво синтетичних речовин і активних фармакологічних речовин, виділення в чистому виді з природної сировини. До галено-фармацевтичної промисловості відносяться виробництво галенових і новогаленових препаратів, а також різноманітних готових лікарських препаратів.
Виробництво а/б і вітамінів зосереджено в особливих галузях медичної промисловості.
Першочерговою задачею медичної промисловості є створення і виробництво нових а/б, що роблять противірусну, антибактеріальну, протигрибкову і протипухлинну дію. Крім того, особлива увага приділяється збільшенню випуску ефективних засобів профілактики і лікування серцево-судинних захворювань.
Розширюється виробництво асортимент лікарських препаратів у нових лікарських формах (пошарові таблетки і драже, різні капсули, спеціальні форми для дітей) і упакуваннях (мазі в тубах, аерозолі в балонах, упакування з полімерних і ін. матеріалів і т.д.)
Поряд з великомасштабною фармацевтичною промисловістю розвиваються фармацевтичні фабрики, що відносяться до аптечних керувань і займаються випуском галенових препаратів (настойки, екстракти), для виробництва яких, потрібно відносно нескладне устаткування.
Фармацевтичні заводи побудовані по цеховому принципі, звичайно вони мають 4 основні цехи:
1) галеновий; 2) таблетковий; 3) ампульний; 4) фасувальний.
У галеновому цеху зосереджене виробництво екстрактів і настойок, а також новогаленових препаратів, біогенних стимуляторів і т.д. У цьому цеху виробляється екстрагування рослинної сировини різними методами (мацерація, перколяція, циркуляція й ін.), операції по поділі рідких і твердих фаз (відстоювання, фільтрування, пресування) відгін спирту й інших екстрагентів, випарювання, сушіння під вакуумом, розчинення, змішання і т.д.
У таблетковому цеху виготовляються таблетки, що представляють собою спресовані порошкоподібні суміші Основні виробничі операції в цьому цеху – здрібнювання вихідних речовин, змішання, гранулювання маси і таблетування.
В ампульному цеху виготовляються
8-09-2015, 20:02