Особливо важко стронгілоїдоз протікає у хворих СНІДом, а також у осіб тих, що тривало приймають імунодепресанти. У цих випадках від поширеного стронгілоїдозу можливі летальні результати.
Лікування стронгілоїдозу – важке завдання. З появою Альбендазола ситуація змінилася. Ефективність препарат для лікування стронгілоїдозу. Ефективність складає 91 –100%.
Підготовки і дієти при призначенні Альбендазола не вимагається. Препарат призначають в дозі 10 міліграм/кг маси тіла одноразово протягом 3 днів. Через тиждень рекомендується провести повторний цикл лікування в тих же дозах.
Анкілостомідози (кривоголовки).
Збудниками цього захворювання є круглі гельмінти Ancуlostoma duodenale і Necator americanus. Гельмінти паразитують в дванадцятипалій кишці і верхньому відділі тонких кишок. Зараження відбувається через шкіру, рідше через рот при проковтуванні личинок. При цих інвазіях розвивається залізодефіцитна анемія.
Альбендазол високо ефективний для лікування анкілостомідозів. Дози препарату ті ж, що і при лікуванні стронгілоїдозу. При одноденному лікуванні ефективність складає 85%, а при подовженні курсу до 2–3 днів вона підвищується.
Лікування тканинних нематодозів
Трихіноз.
Трихіноз відомий з глибокої старовини і є один з найбільш важких гельмінтозів людини. Зараження відбувається при споживанні інвазованого личинками трихінел м'яса, частіше за все, свинину.
При перетравленні м'яса личинки попадають в шлунок, потім з їжею потрапляють в тонкий кишечник, де зростають до дорослих особин, від яких з'являються личинки. Личинки здійснюють міграцію по всіх органах, але остаточно осідають в поперечносмугастій мускулатурі, де згущуються в спіраль, одягаються капсулою, в якій відкладаються солі кальцію. Така личинка залишиться в м'язах на багато років.
В період міграції личинки підростають, кілька разів змінюють свою оболонку. Мігруючі трихінели дуже алергенні. При масивній інвазії розвиваються важкі ураження легенів, серця, головного мозку імунологічної природи. При інтенсивній інвазії і відсутності своєчасного лікування захворювання нерідко закінчується летально. Личинки надзвичайно стійкі до високих температур, тому звичайні способи кулінарної обробки не викликають загибелі трихінел.
Доки паразит знаходиться в тонкому кишечнику (кишкова фаза) ефективні практично будь-які протинематозні препарати. Але на міграційній і м'язовій фазах більшість препаратів мало ефективні або зовсім неефективні. Альбендазол ефективний відносно всіх стадій трихінел.
Стандартних схем лікування трихінозу не існує. Лікування проводиться індивідуально з урахуванням термінів інвазії, клінічних її проявів, а також тяжкості стану хворого.
Альбендазол призначають в дозі 10 міліграм/кг маси тіла на добу (середнє дозування 800 міліграм в добу) в 2 прийоми після їжі протягом 7 – 10 днів. При важкій інвазії і органних ураженнях (міокардит, менінгоенцефаліт) призначаються також глюкокортикостероїди і симптоматичні засоби.
Ефективність лікування оцінюється за клінічними, лабораторними і інструментальними показниками (нормалізація температури, припинення м'язових болів, зникнення набряків, нормалізація електрокардіограми, зникнення фізикальних і рентгенологічних ознак ураження легенів, регресія неврологічної симптоматики, зниження еозинофілії крові і ін.).
Токсокароз.
Це один з найбільш важкодіагностованих гельмінтозів людини. Збудник – Toxocara canis, паразит собак. Зараження людини походить від собак через рот при попаданні яєць токсокар з частинками грунту, забрудненого фекаліями інвазованих токсокарами собак. Для токсокари людина є випадковим (нетиповим) господарем. У людини гельмінт паразитує тільки в личинковій стадії, осідаючи в тканинах багатьох органів, де залишаються багато років періодично відновлюючи міграцію.
Токсокарозом частіше хворіють діти у віці 1,5–4 років. Дорослі хворіють, але значно рідше. Групою ризику є ветеринарні працівники, собаківники, землекопи, працівники комунальних служб, що мають частий контакт з грунтом.
Токсокароз протікає з вираженими симптомами алергії, розвивається обструктивний синдром, можливе формування бронхіальної астми, нерідко ураження і інших органів.
Лікування токсокароза мало розроблене. Найбільша ефективність отримана при використанні Альбендазола. Єдиних стандартних схем лікування токсокароза не існує. Альбендазол призначають в дозі 10 міліграм/кг маси тіла в добу в 2 прийоми після їжі протягом 10 днів. Як правило, потрібне проведення повторних курсів лікування з інтервалом в 2 тижні – місяць. Побічні реакції рідкісні, виявляються легкими диспетическими розладами. Украй рідко спостерігається підвищення рівня амінотрансфераз. В процесі лікування необхідний контроль периферичної крові (один раз в 5–7 днів) і амінотрансфераз в ці ж терміни.
Лікування тканинних цестодозів
Гідатозний ехінококоз
Збудник – личинкова стадія цестоди Echinococcus granulosus. Статевозріла форма паразитує в кишечнику собак. Зараження людини відбувається через рот при контакті з собакою і при попаданні яєць паразита з частинками грунту, забрудненого фекаліями собак. У шлунку з яєць вилуплюються личинки, які по мезентеріальних судинах мігрують в печінку, де велика частина личинок осідає. Тут вони ростуть, перетворюючись на кісту. Частина личинок може потрапляти в легені, рідше в інші органи і також перетворюватися на кісту.
Лікування ехінококозу звичайно хірургічне. Хіміотерапія проводиться у випадках розриву кіст і обсіменінні організму, в післяопераційному періоді, коли є небезпека обсіменіння при порушенні цілісності кісти під час операції, а також у випадках множинних уражень кістами невеликих розмірів (не більше 3–5 см). Протирецидивне лікування рекомендується після операції, коли не можна виключити наявність інших локалізацій паразита невеликих розмірів. Крупні кісти лікувати недоцільно через неефективність і можливість отримання ускладнень за рахунок порушення цілісності кісти під впливом препарату.
Альбендазол – найбільш ефективний препарат для лікування гідатозного ехінококозу. Перед призначенням препарату необхідний клінічний аналіз крові, біохімічне дослідження крові (печінково-нирковий комплекс). Лікування проводиться при нормальних лабораторних показниках. Албендазол призначають в дозі 10 міліграм/кг маси тіла в 2 – 3 прийоми після їжі. Тривалість курсу лікування – 4 тижні. В процесі лікування кожні 5–7 днів здійснюється дослідження крові і амінотрансфераз. При зниженні лейкоцитів нижче 3,0х109/л і 5–6 кратного підвищення рівня амінотрансфераз необхідно припинити лікування до нормалізації або значного поліпшення показників. У випадках прогресуючої лейкопенії і гіпреферментемії потрібна відміна препарату. Призначення гепатопротекторів в ході лікування і у випадках токсичних проявів малоефективно, необхідна відміна препарату.
Лікування ехінококозу багатокурсове. Альбендазол призначають курсами з інтервалом в 2 тижні–місяць. Тривалість лікування клінічно виражених форм інвазії (наявність кіст) – 12-18 місяців. Ефективність лікування оцінюють при інструментальному контролі і контролі за динамікою титру специфічних антитіл. При правильно певних показах до призначення препарату і дотриманні дозування і режиму курсового лікування спостерігається одужання.
Альвеолярний ехінококоз – важкий гельмінтоз, що важко діагностується. Відноситься до групи природньоосередкових захворювань. Збудник – личинки цестоди Echinococcuc multilocularis. Статевозрілий гельминт паразитує в тонкому кишечнику собаки, лисиці, вовка і ін. Зараження людини відбувається при при догляді за собаками, обробці хутровини, при попаданні в рот немитих ягід і дикоростущих трав, забруднених фекаліями інвазованих диких тваринах. У людини паразит локалізується завжди в печінці, росте інфільтративний, проростаючи в тканині органу судини, жовчні протоки, може метастазувати в інші органи.
Лікування альвеолярного ехінококозу оперативне. Хіміотерапія є додатковим засобом. Найбільш ефективним препаратом при цьому гельмінтозі є Альбендазол. Препарат гальмує зростання збудника, не викликаючи повної його загибелі. Дози Альбендазола і режим його призначення такий же, як і при гідатозному ехінококозі. Тривалість курсового лікування визначається станом хворого і переносимістю препарату. Повного лікування при застосуванні тільки Альбендазола не наступає.
Цистицеркоз
Збудник – Cysticercus cellulosus, личинкова стадія стьожкового паразита ціп'яка свинячого. Зараження відбувається при вживанні інвазованої гельмінтами свинини. З личинок в тонкому кишечнику людини розвивається стьожковий дорослий паразит. У члениках гельмінта містяться яйця (онкосфери), які в деяких випадках прямо в кишечнику розвиваються в личинки. Ці личинки по судинах розносяться в різні органи. Розвивається цистицеркоз. Особливо небезпечне попадання личинок в головний мозок і око. В цьому випадку розвивається цистицеркоз мозку або очний цистицеркоз. Лікування цього гельмінтозу важке. Більшість протипаразитарних препаратів неефективна при цистицеркозі. Найбільший ефект встановлений при використанні Альбендазола.
Альбендазол призначають в дозі 15 міліграм/кг маси тіла в 3 прийоми після їжі. Тривалість курсу 28–30 днів. За 2 дні до прийому препарату і в перший тиждень (іноді за свідченнями триваліше) прийому препарату призначають глюкокортикостероїди (40–50 міліграм преднізолону). Перед лікуванням, в процесі прийому препарату і після закінчення проводять той же контроль, що і при лікуванні ехінококозів.
При очному цистицеркозі протипаразитарне лікування протипоказане через можливість важких ускладнень (відшарування сітківки) і розвитку сліпоти.
Контроль ефективності лікування цистицеркозу мозку здійснюють за клінічними параметрами і результатах рентгенівської комп'ютерної томографії головного мозку і ядерно-магнітного резонансу. При ефективному лікуванні спостерігається зникнення і/або кальцифікація вогнищ. Нерідко потрібне проведення повторних курсів лікування. Слід пам'ятати, що навіть у випадках хорошого ефекту лікування повного регресу клінічної симптоматики може не наступити із-за стійких структурних змін мозковій тканині, що сформувалися.
Практика показує, що Альбендазол – високоефективний протипаразитарний препарат полівалентної дії.
Технологія отримання Альбендазолу
У літературі описано декілька способів синтезу альбендазолу, заснованих на різних схемах, без технологічних подробиць (виходячи з відповідно заміщеного о-фенілендиаміну або з готового 2-метоксикарбоніламіно-1 Н-бензімідазолу (2-БМК), використовуваного як системний фунгіцид і як антигельмінтик (медамін).
Для технологічного опрацьовування зупинимо свій вибір на схемі отримання альбендазолу, заснованою на сульфохлоруванні 2-БМК і подальшому відновленні отриманого сульфохлориду в тіол, який далі алкілують пропілбромідом, отримуючи адьбендазол.
Лімітуючою стадією отримання альбендазола за даним способом є відновлення сульфохлорида 2-БМК. Як відновлюючі реагенти застосовують порошкоподібні олово, залізо і цинк.
Результати дослідів показали, що при застосуванні заліза і цинку вихід тіолу (стадія II) не перевищував 15—20% навіть при збільшенні кількості відновника і часу реакції. Крім того, при використанні заліза або цинку відбувається сильне спінювання реакційної маси, що призводить до додаткових труднощів. Найбільш застосованою є олов'яна фольга при співвідношенні 1,5—3 гат. олова на 1 моль сульфохлориду 2-БМК.
Як розчинник сульфохлориду 2-БМК застосовують соляну кислоту різної концентрації. Час проведення реакції 2—4 години. Вихід тіолу складає 70—75% до узятого 2-БМК.
З метою підвищення виходу тіолу проводять оптимізацію процесу відновлення сульфохлориду 2-БМК по методу Бокса-Уїльсона.
Стадія I. Отримання сульфохлориду 2-БМК (проміжний продукт)
Вказаний продукт отримують відомим з літератури способом шляхом взаємодії 2-БМК з хлорсульфоновою кислотою. Отриманий хлоргідрат сульфохлориду, не висушуючи, використовують на наступній стадії.
Стадія II. Отримання 2-метоксикарбоніламіно-5-тіо-1Н-бензімідазолу (проміжний продукт)
У трьохгорлу колбу, забезпечену мішалкою, термометром і зворотним холодильником, заливають розчин соляної кислоти. Далі до розчину додають осад сульфохлориду 2-БМК, суміш нагрівають до 60°С при перемішуванні. До суспензії додають олово (дрібнопорізана фольга) і реакційну масу помішують години при температурі 60 - 65°С охолоджують до 10°, осад відфільтровують і додаванням 40% NAOH доводять рН фільтрату до 2,8—3,0, при цьому випадає білий осад тіолу. Суміш залишають на ніч в холодильнику. Осад фільтрують, ретельно віджимають і промивають 20 мл крижаної води. Отриманий тіол не висушуючи, використовують на наступній стадії.
Стадія Ш. Отримання альбендазолу
Тіол, отриманий під час стадії II розчиняють при охолоджені льодяною водою 200 мл 2 Н розчином їдкого натру. До лужного розчину додають 1 г активованого вугілля, перемішують 10—15 хвилин, вугілля відфільтровують і промивають 20 мл 2 Н NaOH. До об’єднаного лужного розчину тіолу, напротязі 20 хвилин при 20° і інтенсивному перемішуванні додають 12,8 мл бромистого пропілу і реакційну масу перемішують 2 години при 45-50°, охолоджують до 10—15° и доводять рН суміші до 6,5—7,0, нейтралізуючи 5 Н НС1. Осад відфільтровують, промивають водою (2 рази по 50 мл) і сушать в сушильній шафі при 80°. Отримують 12,0 г технічного альбендазолу з температурою плавлення 193—195°, що містить 1,2% незгоряємого залишку.
Очистка технологічного альбендазолу
До технічного альбендазолу, отриманого в попередній стадії додають 60 мл ацетону і суміш нагрівають при кип’ятінні і перемішуванні 30 хвилин. Після охолодження (2години при кімнатній температурі) осад відфільтровують, промивають на фільтрі 10 мл ацетону і сушать на повітрі. Висушений продукт (11,85 г) розчиняють при нагріванні в 120 мл льодяної оцтової кислоти, до розчину додають 0,6 г активованого вугілля і кип’ятять зі зворотнім холодильником 30 хвилин. Вугілля відфільтровують, промивають на фільтрі льодяною оцтовою кислотою (2 рази по 10 мл), об’єднаний розчин охолоджують до 20º і повільно виливають при перемішуванні в 2,8 л дистильованої води. Через З години осад відфільтровують, промивають дистильованою водою (3 рази по 100 мл) і сушать в сушильній шафі 1 годину при 80°. Отримують 10,3 г очищеного альбендазолу з температурою плавлення 196—198°.
Отриманий альбендазол являє собою білий або білий з жовтуватим відтінком дрібнокристалічний порошок, який легко розчиняється в льодяній оцтовій кислоті, помірно розчинний в хлороформі і ацетоні, практично нерозчинний в спирті і воді.
Ультрафіолетовий спектр 0,0007% розчину препарату в 0,1 М розчині соляної кислоти в області від 220 до 400 нм має максимуми поглинання при 230 нм±2нм, 295 нм ± 2 нм, плече від 253 до 260нм і мінімум поглинання при 273 нм ±2нм. Як розчин порівняння використовують 0,1 М розчин соляної кислоти.
Антигельмінтний ефект
Широкі випробування альбендазолу, проведені на експериментальних моделях трихоцефальозу, анкілостомідозу, ентеробіозу, трихінельозу, опісторхозу, гіменолепідозу, ларвального альвеолярного ехінококозу виявили ряд нових цікавих особливостей, що розширили дані про характер хіміотерапевтичної дії цього препарату.
Альбендазол на моделях нематодозів і нестодозів проявляє високу ефективність на личинкові і статевозрілі стадії розвитку гельмінтів. Найбільш чутливими до дії альбендазола виявились моделі ентеробіозу і далі по втрачанні активності — моделі анкілостомідозу, трихоцефальозу, трихінельозу, опісторхозу, гіменолепідозу, ларвального альвеолярного ехінококозу. На моделях нематодозів виразно виявилася велика активність альбендазола по відношенню до личинкових форм, ніж до статевозрілих стадій розвитку гельмінтів. При вивченні різних схем призначення виявлено, що на моделі ентеробіозу активність альбендазолу була вища при одноразовому введенні добової дози, ніж при дробному призначенні препарату протягом дня.
На моделях ларвального ехінококозу при дробовому введенні альбендазола до 4 разів на добу досягалася хороша ефективність. Цікаве спостереження було зроблено при вивченні дозової залежності противогельмінтної активності альбендазолу. Так, на моделях трихінельозу і ларвального альвеококозу ефект препарату наростає до певного рівня проте, подальше збільшення доз або не збільшує ефекту, або його навіть знижує. Ці результати, так само як і результати одномоментного або дробного призначення, є підставою для проведення різної тактики лікування кишкових і тканинних гельмінтозів.
У разі кишкових гельмінтозів оптимальним є призначення альбендазолу один раз на добу, у разі тканинних гельмінтозів потрібні повторні прийоми препарату до 3—4 разів на добу.
Токсичність і безпека
Альбендазол по гострій токсичній активності відноситься до помірно токсичних речовин, проте, вже при одноразовому введенні до цього препарату на відміну від медаміну, виявлена виражена видова чутливість. Альбендазол, так само як і медамін, володіє здібністю до кумуляції, а також, як інші похідні карбаматбензімідазолу, володіє сильно вираженим ембріотоксичним і слабшим тератогенним ефектом. Безпечна доза альбендазолу для внутрішньоутробного розвитку плоду рівна 5 міліграм/кг при 20-денній повторності введення.. Альбендазол не проявив мутагенної активності в 4 стандартних тестах — клітини кісткового мозку і статеві клітки гризунів, бактерійний тест Еймса, культура кліток яєчників китайського хом'яка. Проте знайдена слабо виражена алергізуюча дія альбендазола.
Ефективність альбендазола висока і при лікуванні кишкових гельмінтозів досягає 80—100%.
При лікуванні тканинних гельмінтозів у хворих токсокарозами спостерігається стійке клінічне поліпшення, у хворих альвеококозом гальмування зростання паразитарних пухлин, у хворих ехінококозом — зменшення розмірів цист, зникнення дрібних цист паразитів.
Зазначені дані необхідно враховувати у повсякденній практиці, а також під час планування, розробки та реалізації національних програм з профілактики та лікування гельмінтозів.
8-09-2015, 23:12