ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ГОУ ВПО ТВЕРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ РОСЗДРАВА
Кафедра управления и экономики фармации, с курсами ботаники и фармакогнозии, фармацевтической технологии, фармацевтической и токсикологической химии
Тема
«Влияние растворителя на качество, стабильность и биофармацевтические характеристики жидких лекарственных форм»
Студентка фармацевтического факультета
401группы Волкова А.С
Научный руководитель
Кутлярова Н.А
Заведующая кафедрой
Д.м.н., проф. Демидова М.А
Тверь 2009
Содержание
Введение
1. Жидкие лекарственные формы (ЖЛФ)
1.1. Преимущества и недостатки ЖЛФ
2. Виды растворов. Растворение
3. Растворители, используемые в технологии жидких лекарственных форм
3.1. Требования предъявляемые к растворителям
3.2. Классификация растворителей
4. Неводные растворители
4.1 Летучие растворители Пропиленгликоль (Propylenglycolum)
4.5. Полиэтиленоксид-400 (Polyaethylenoxydum-400)
4.6 Эсилон-4 и эсилон-5 (Aesilonum)
4.7 Бензилбензоат (Benzylii benzoas)
4.8 Диметилсульфоксид, димексид, ДМСО (Dimethyl sulfo-xidum, Dimexidum, DMSO)
4.9 Масло вазелиновое, жидкий парафин (Oleum vaselini, Paraffinum liquidum)
4.10 Глицерин (Glycerinum)
4.11 Масла жирные (Olea pinguia)
4.12 Эфир медицинский (Aethes medicinalis)
4.13 Хлороформ ( Chloroformium)
4.14 Этиловыйспирт (Spiritus aethylicis, Spiritus vini)
4.15 Деминерализованнаявода (Aqua demineralisata)
4.16 Водадляинъекций (Aqua pro injectionibus)
4.17 Дистиллированная вода (Aqua destillata)
4.18 Другие растворители
5. Растворение
6. Стабилизация растворов
7. Биофармацевтические характеристики
8. Оценка качества и оформление к отпуску
Заключение
Список литературы
Введение
Ключевые слова - раствор, растворитель, растворимость - встречаются в профессиональном языке многих специальностей. Действительно, растворы широко используются в промышленности, сельском хозяйстве, медицине и научных лабораториях различного профиля. В производстве многих цветных и редких металлов, полимерных и лакокрасочных материалов, минеральных удобрений используют растворы. Воды Мирового океана представляют собой растворы. С растворами связаны все физиологические и биохимические процессы, так как внутренней средой всех живых организмов на Земле являются водные растворы.
Многие специалисты считают, что жизнь на нашей планете (образование белковоподобных соединений из неорганических веществ) зародилась в водном растворе. Уместно напомнить, что ранние христиане сделали эмблемой Христа, а также эмблемой христиан вообще изображение рыбы. Это связано с тем, что идеологи христианства также считали, что жизнь произошла из воды и потому рыба была взята в качестве символа зарождения жизни. Вода как вещество и растворитель давно привлекла внимание людей. Уже древние философы, в частности Аристотель (384-322 гг. до н.э.), считали воду одной из основ (элементов) природных веществ. Алхимики придавали большое значение любым жидкостям и растворам. Они рано осознали, что многие химические превращения легче протекают в растворах, чем в твердом состоянии. Древние химики часто называли водой почти все жидкое, включая и растворы. Исключение составляла ртуть, которая в широких интервалах температур сохраняет жидкое состояние и характеризуется способностью растворять многие металлы, в том числе и золото. Понимая важное значение растворов в превращениях веществ, алхимики усиленно занимались поисками растворителя, который мог бы растворять любое твердое тело. Они называли вожделенный растворитель универсальным (menstruum universale) или алькаэстом (alcahest). Усилия в этом направлении привели к обнаружению многих новых растворителей, большинство из которых мы теперь называем органическими. Под растворением алхимики понимали все операции, приводящие к образованию жидкостей. Потребовалось много времени, чтобы осознать превращение веществ, происходящее при взаимодействии с растворителем (например, растворение металла в кислоте), и отличить его от растворения, которое не связано с химическим превращением растворяемого вещества. Последнее при испарении растворителя позволяет выделить исходное вещество в неизменном виде. Растворившийся в кислоте металл испарением растворителя невозможно вернуть в исходное состояние. Лекарственное лечение неразрывно связано с вопросом выбора рациональной формы, в которой лекарственное вещество или комплекс веществ должны дать лечебный (или профилактический) эффект. Очевидно, что одновременно с расширением и изменением каталога лекарственных веществ и совершенствованием методов лечения расширялась номенклатура лекарственных форм и совершенствовалась их технология. Очевидно, что чем большими преимуществами обладает та или иная лекарственная форма, тем большую ценность она представляет как структурная единица фармакотерапии и как промышленная единица. Лекарственная форма - это материальная форма проявления диалектического единства действующих и вспомогательных веществ и соответствующих технологических операций. Биофармация, обосновав научную трактовку лекарственной формы, требует тщательного исследования соответствия указанных компонентов (действующие и вспомогательные вещества, методы приготовления) в лекарственной форме для обеспечения оптимального действия препарата, иными словами, получения для нужд клиник наиболее рациональных лекарственных форм. В настоящее время не подлежит сомнению, что оптимальная активность лекарственного вещества достигается только назначением его в рациональной, научно обоснованной лекарственной форме.
1. Жидкие лекарственные формы (ЖЛФ)
Жидкие лекарственные формы (ЖЛФ) – препараты, получаемые смешиванием или растворением действующих веществ в растворителе, а также путем извлечения действующих веществ из растительного материала.
По физико-химической природе ЖЛФ – свободные, всесторонне дисперсные системы, в которых лекарственное вещество (дисперсная фаза – твердая, жидкая или газообразная – solvendum) равномерно распределено в жидкой дисперсионной среде (растворителе – solvens).
Жидкие лекарственные формы (ЖЛФ) аптек составляют более 60% от общего числа всех лекарственных препаратов, приготовляемых в аптеках. Изготовление ЖЛФ регламентируется N 308 от 21 октября 1997 г «ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ИНСТРУКЦИИ ПО ИЗГОТОВЛЕНИЮ В АПТЕКАХ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ»
1.1 Преимущества и недостатки ЖЛФ
Широкое применение ЖЛФ обусловлено целым рядом преимуществ перед другими лекарственными формами:
· благодаря применению определённых технологических приёмов (растворение, пептизация, суспендирование или эмульгирование) лекарственное вещество, находящееся в любом агрегатном состоянии, может быть доведено до оптимальной степени дисперсности частиц, растворено или равномерно распределено в растворителе, что имеет большое значение для оказания лечебного действия лекарственного вещества на организм и подтверждено биофармацевтическими исследованиями;
· жидкие лекарственные формы, отличаются большим разнообразием состава и способов применения;
· в составе ЖЛФ возможно снижение раздражающего действия некоторых лекарственных веществ (бромидов, йодидов и т.д.);
· данные лекарственные формы просты и удобны для применения;
· в ЖЛФ возможна маскировка неприятного вкуса и запаха лекарственных веществ, что особенно важно в детской практике;
· при приёме внутрь они всасываются и действуют быстрее, чем твёрдые лекарственные формы (порошки, таблетки и др.), действие которых проявляется после растворения их в организме;
· мягчительное и обволакивающее действие ряда лекарственных веществ наиболее полно проявляется в виде жидких лекарств.
Вместе с тем, жидкие лекарства имеют ряд недостатков:
· они менее стабильны при хранении, так как в растворенном виде вещества более реакционноспособны;
· растворы быстрее подвергаются микробиологической порче, соответственно у них ограниченый срок хранения – не более 3-х суток;
· ЖЛФ требуют достаточно большого времени и специальной посуды для приготовления, неудобны при транспортировке;
· жидкие лекарства уступают по точности дозирования другим лекарственным формам, так как дозируются ложками, каплями.
Таким образом, ЖЛФ широко распространенная сегодня лекарственная форма. Благодаря своим достоинствам жидкие лекарства и в будущем имеют большие перспективы при создании новых лекарственных препаратов, поэтому изучение данной темы весьма целесообразно для будущих провизоров.
Кроме того, такой недостаток ЖЛФ, как нестабильность при хранении, не позволяет сократить количество экстемпоральных лекарственных препаратов и увеличить количество готовых жидких лекарств, поэтому остается весьма актуальным изучение аптечной технологии ЖЛФ.
2. Виды растворов. Растворение
Истинные растворы
Такие растворы характеризуются полной гомогенностью благодаря одинаковым размерам частиц растворенного вещества и растворителя и отсутствию поверхностей раздела между ними. Истинные растворы — это однофазные дисперсные системы. Истинные растворы характеризуются большой прочностью связи между растворенной жидкостью и растворителем. Растворенная жидкость (вещество) в дальнейшем не отделяется от растворителя, остается равномерно распределенной в растворителе. Истинный раствор сохраняет гомогенность неопределенно долгое время, если только в нем не происходит никаких самопроизвольных вторичных процессов (например, гидролиза, окисления, фотосинтеза). Истинные растворы бывают ионно-дисперсными и молекулярно-дисперсными. Размер частиц в первых составляет менее 1 нм, а растворенное вещество находится в виде отдельных гидратированных ионов и молекул в равновесных количествах. Истинные растворы всегда прозрачны, они не должны содержать взвешенных частиц и осадка. Особенностью истинных растворов является то, что они гомогенны даже при рассматривании в электронный микроскоп. Компоненты, входящие в их состав, не могут быть разделены никаким способом. Истинные растворы хорошо диффундируют. К этой группе относятся растворы электролитов и неэлектролитов, таких как глюкоза, натрия хлорид, спирт, магния сульфат и т.д.
Истинные растворы высокомолекулярных соединений являются молекулярно-дисперсными системами, которые образованы дифильными макромолекулами. С одной стороны, они являются однофазными гомогенными системами (как и истинные растворы), а с другой — имеют некоторые особенности, сближающие их с коллоидными растворами (движение молекул, подобное броуновскому, малые скорости диффузии, неспособность к диализу, повышенная способность к образованию молекулярных комплексов и некоторые другие).
Коллоидные растворы. Коллоидный раствор — это гетерогенная дисперсионная система, в которой частицы растворенного вещества обладают ультрамикроскопической (коллоидной) степенью дробления. Размер частиц дисперсной фазы составляет 1—100 нм. Даже электронные иммерсионные микроскопы не всегда дают возможность визуально обнаружить частицы дисперсионной фазы коллоидных растворов. К коллоидным растворам относятся золи, размер частиц в них достаточно велик и составляет более 1/2 длины световой волны, поэтому свет не может свободно проходить через них и подвергается большему или меньшему рассеиванию. Благодаря светорассеянию золи характеризуются феноменом Тиндаля, т.е. всегда, особенно в отраженном свете, кажутся опалесцирующими, мутными. В отличие от истинных растворов золи обладают очень малым осмотическим давлением и, как следствие, высокой степенью лабильности. Элементарными единицами в золях являются сложные структурные электронейтральные агрегаты — мицеллы. Мицеллы находятся в состоянии электролитической диссоциации и состоят из массивного поливалентного иона — гранулы и соответствующего количества противоположно заряженных ионов обычного размера — противоионов. Ядро гранулы представляет собой кристаллический комплекс электронейтральных атомов или молекул. Наружная (активная) часть гранулы является адсорбционной оболочкой (сферой). Она состоит из ионов одного знака. Противоионы располагаются в интермицеллярной жидкости по соседству с гранулами и имеют некоторую возможность самостоятельного движения. Такое строение золей обусловливает и их свойства.
Суспензии (suspensio) — это такие системы, которые состоят из раздробленного твердого вещества и жидкой фазы. Размер частиц в них колеблется от 0,1 до 50 мкм и более (грубодисперсные системы). Суспензии гетерогенны, но в отличие от коллоидных растворов это мутные жидкости, частицы которых видны под обычным микроскопом. Эти жидкости седиментируют, их частицы задерживаются даже крупнопористыми фильтрующими материалами. Они не склонны к диализу и диффузии.
Эмульсии (emulsus) представляют собой дисперсные системы, в которых и дисперсная фаза, и дисперсионная среда представлены взаимонерастворимыми или мало взаиморастворимыми жидкостями. Эмульсии относятся к грубодисперсным системам, в которых размер дисперсных частиц (капелек) колеблется в пределах от 1 до 150 мкм, но в некоторых случаях они бывают и более высокодисперсными.
Комбинированныe дисперсныe системы включают экстракционные лекарственные формы (настои, отвары, слизи). В них действующие вещества могут находиться как в растворенном виде, так и в виде тонких суспензий и эмульсий. Кроме того, комбинированные дисперсные системы могут получаться в результате сочетаний веществ, по-разному распределяющихся в жидкой среде.
Жидкие лекарственные формы делят на :
· препараты для наружного,
· внутреннего
· инъекционного применения.
Жидкие лекарственные формы для внутреннего применения называются микстурами (от лат. mixturae — «смешивать»), дисперсионной средой в них является только вода. Микстуры содержат три ингредиента и более. Грубые дисперсии (частицы размером 5—10 мкм), быстрооседающие и поэтому перед употреблением взбалтываемые, в аптечной практике обычно называют взбалтываемыми микстурами — mixturae agitandae (от лат. agito — «трясти»). Более тонкие растворы, по степени дисперсности приближающиеся к золям, называют микстурами мутными — mixturae turbidae (от лат. turbidus — «мутный»).
Микстуры, как правило, дозируются столовыми (15 мл), десертными (10 мл) и чайными (5 мл) ложками. Растворы для приема внутрь назначают обычно в количестве 5—15 мл, а также в каплях, которые перед употреблением разводят небольшим количеством воды или молока (масляные растворы).
Жидкие лекарственные формы для наружного применения назначаются в виде полосканий, примочек, растираний, клизм, капель. Дисперсионной средой в них, кроме воды, могут быть этанол, глицерин, различные масла и другие жидкости.
Растворение
Растворение (перемешивание жидкостей, а также жидкостей и твердых тел) — основная стадия изготовления растворов, применяемых наружно, внутрь и в виде инъекций, — является довольно частой операцией при изготовлении лекарств. Наиболее важным из всех физико-химических свойств веществ является их способность растворяться в воде или других растворителях, т.е. растворимость. Растворимость количественно определяется концентрацией насыщенного раствора при данных условиях. Она может быть выражена теми же способами, что и концентрация (в процентах растворенного вещества или в молях на литр раствора), однако наиболее часто растворимость выражают числом граммов данного вещества, растворяющихся в 100 мл растворителя при определенной температуре. Показатели растворимости в разных растворителях приведены в частных статьях. Так, например, кислота ацетилсалициловая мало растворима в воде (растворима в горячей воде), легко - в спирте, в растворах едких и углекислых щелочей.
Огромную роль при перемешивании жидкостей и приготовлении растворов играет природа растворяемого вещества и растворителя. Одно и то же вещество в разной степени растворимо в различных растворителях, и наоборот — различные вещества смешиваются с одним и тем же растворителем по-разному.
С практической стороны важным руководящим правилом, позволяющим до известной степени разобраться в общих закономерностях растворимости, является давний принцип — “подобное растворяется в подобном” установленный еще алхимиками. («Similia similibus solventur»).
Любой раствор состоит из растворенного вещества и растворителя, т.е. среды, в которой это вещество равномерно распределено в виде молекул или еще более мелких частиц — ионов. Но не всегда легко определить, какое из веществ является растворителем, а какое — растворенным веществом. Как правило, растворителем считают тот компонент, который в чистом виде существует в том же агрегатном состоянии, что и полученный раствор. Например, в случае водного раствора натрия хлорида растворителем является вода. В том случае, если оба компонента до растворения находились в одинаковом агрегатном состоянии (например, вода и спирт), то растворителем обычно считается компонент, взятый в большем количестве.
3. Растворители, применяемые в технологии жидких лекарственных форм.
Растворители — индивидуальные химические соединения или их смеси, способные растворять различные вещества, то есть образовывать с ними однородные системы переменного состава двух или большего числа компонентов Для систем жидкость-газ и жидкость-твёрдое тело растворителями принято считать жидкофазный компонент; для систем жидкость-жидкость и твердое тело-твердое тело — компонент, находящийся в избытке.
К растворителям относятся вещества, обладающие свойствами:
· обладающие активной растворимостью;
· неагрессивны к растворяемому веществу и аппаратуре;
· отличающиеся минимальной токсичностью и огнеопасностью;
· доступны и дешевы.
3.1 Требования, предъявляемые к растворителям
В принципе, любое вещество может быть растворителем для какого-либо другого вещества. Однако на практике к растворителям относят только такие вещества, которые отвечают определённым требованиям.
· должны быть устойчивыми при хранении, химически и фармакологически индифферентными
· должны обладать высокой растворяющей способностью
· должны быть дешевыми, общедоступными и иметь простой способ получения
· не должны обладать неприятным вкусом и запахом
· не должны быть огнеопасными и летучими
· не должны служить средой для развития микроорганизмов
В зависимости от отрасли промышленности к растворителям предъявляют различные другие требования, обусловленные особенностями производства. Так, например, для экстракции пригодны растворители, обладающие избирательной растворяющей способностью; в электрохимических процессах необходимы растворители, устойчивые в рабочем диапазоне электродных потенциалов.
Требования безопасности предъявляемые к растворителям.
Почти все растворители физиологически активны, многие органические к тому же пожаро- и взрывоопасны. Ароматические углеводороды, галогенпроизводные, амины, кетоны при значительных концентрациях могут вызывать серьёзные отравления, приводить к различным кожным заболеваниям (дерматиты, опухоли). Для многих промышленных органических растворителей разработаны технические условия по обеспечению как противопожарной безопасности при работе с ними, так и личной защиты от их физиологически вредных воздействий.
3.2. Классификация растворителей
Существуют несколько подходов к классификации растворителей. Для этого обычно выбирают какой-то один (реже несколько) характерный признак растворителей, оставляя в стороне другие. Таким образом, заранее нельзя ожидать безупречной классификации, так как любая из них будет условной. Поскольку вода является уникальным растворителем, то ее часто не включают ни в одну из классификаций, а оставляют как эталон для сравнения. Некоторые системы классификации основаны на физических свойствах растворителей. В их основу положены такие параметры, как диэлектрическая проницаемость, вязкость, температура кипения растворителей, а также дипольные моменты молекул растворителей.
Растворы бывают
· ненасыщенные,
· насыщенные
· пересыщенные.
Ненасыщенным называется раствор, у которого граница растворимости не достигнута.
Насыщенный раствор — это раствор, содержащий максимально возможное при определенных условиях количество вещества.
Пересыщенный — это раствор, в котором содержится растворенного вещества больше того количества, что соответствует его нормальной растворимости при данных условиях .
В аптечных условиях чаще готовят ненасыщенные растворы, реже — насыщенные и пересыщенные, так как они являются нестойкими системами. Кроме растворов твердых и жидких лекарственных средств, применяются еще некоторые растворы газов в воде, например, аммиака(10—25 %), хлористого водорода (25 %), формальдегида (36,5—37,5 %) и т. д. В аптеках эти концентрированные растворы в меру необходимости разводятся водой или другим растворителем до указанной в рецепте концентрации.
Однако наиболее распространенные классификации основаны на химических свойствах растворителей. Перечислим некоторые из них.
1. Классификация на неорганические и органические растворители. К числу неорганических растворителей относятся: вода - самый распространённый растворитель в природе, жидкий аммиак — хороший растворитель для щелочных металлов, производные фосфора, серы, солей, аминов. Большое значение имеют многочисленные органические растворители. Это, прежде всего, углеводороды и их галогенопроизводные, спирты, простые и сложные эфиры, кетоны, нитросоединения.
2. Классификация на основе кислотно-основных
8-09-2015, 23:22