Клиническое применение препаратов липоевой кислоты

П оложительное влияние липоевой кислоты на регуляцию различных метаболических процессов в организме человека известно достаточно давно. Свойства -липоевой кислоты (синонимы: тиоктовая, липоиковая кислота, витамин N) изучаются с середины прошлого века, когда она была открыта (1948 г.) и впервые синтезирована (1953 г.). Название "липоевая" было дано этой кислоте за сходство ее физико-химических свойств с липоидами - веществами, растворимыми в органических (липофильных) соединениях и нерастворимыми в воде. Молекула липоевой кислоты состоит из 8 атомов углерода и двух атомов серы, отсюда второе ее название - тиоктовая ("тио" - соединение серы, "октос" - восемь). -Липоевая кислота широко распространена в природе, синтезируется в растениях, организме животных и человека.

Некоторые биохимические характеристики липоевой кислоты
Уникальные физико-химические свойства -липоевой кислоты позволяют ей участвовать в ряде важных биохимических реакций. Липоевая кислота, обладая высокой гидрофобностью, может достаточно легко проникать через различные биомембраны.
По современной номенклатуре -липоевая кислота является витаминоидом, основная роль которого - участие в окислительно-восстановительных процессах цикла трикарбоновых кислот (цикл Кребса) в качестве кофермента, оптимизируя реакции окислительного фосфорилирования. Липоевая кислота играет важную роль в утилизации углеводов и осуществлении нормального энергетического обмена, улучшая "энергетический статус" клетки.
-Липоевая кислота обладает выраженными антиоксидантными свойствами и может работать в качестве антиоксиданта как в жирорастворимых, так и в водорастворимых средах. Как известно, свободные радикалы (супероксид анион О₂ -, гидроксильный радикал ОН- и др.) оказывают выраженное токсическое воздействие на различные ткани. В эксперименте было отмечено защитное действие липоевой кислоты на клеточном уровне при перекисном окислении липидов. Кроме того, липоевая кислота может взаимодействовать с комплексом других антиоксидантов, поддерживая как липидный, так и водный антиоксидантный статус на физиологическом уровне.

Фармакологические свойства -липоевой кислоты
Ежедневная потребность здорового взрослого человека в липоевой кислоте составляет 1-2 мг. В сыворотке крови ее концентрация составляет до 15 мкг/мл. Липоевая кислота хорошо всасывается в кишечнике при пероральном приеме, достигая максимума концентрации в плазме примерно через 45 мин, затем начинает постепенно снижаться и через 3 ч приходит к исходному уровню. Поскольку выведение из плазмы происходит очень быстро, биодоступность липоевой кислоты составляет не более 30%. По данным эксперимента, после трехнедельного перорального введения липоевой кислоты происходит ее накопление в периферической нервной ткани, где ее концентрация была даже выше, чем максимальная концентрация в плазме. Выведение липоевой кислоты осуществляется почками. Однако у больных с сахарным диабетом, острым и хроническим гепатитом, циррозом печени, полиневропатиями, кожными заболеваниями, атеросклерозом было обнаружено снижение концентрации липоевой кислоты как в сыворотке крови, так и в моче, при этом меняется и индивидуальный уровень ее всасывания.

Безопасность применения и побочные действия липоевой кислоты
Токсичность липоевой кислоты у животных низкая. Как при внутривенном, так и при пероральном введении летальная доза для собак составляет около 400 мг/кг массы тела. При ежедневном длительном введении липоевой кислоты в дозе 30 мг/кг массы тела у собак несколько увеличивалось слюнотечение и снижалась прибавка в весе. Но к завершению четырехнедельного курса ни у одного животного не обнаружилось изменений в органах, связанных с введением этой кислоты. Также не выявлено тератогенного или канцерогенного действия -липоевой кислоты. Интоксикация этой кислотой у человека не наблюдалась. Имеются лишь единичные данные об аллергических реакциях при лечении. В среднетерапевтических дозах (в зависимости от формы выпуска и дозировки конкретного препарата) прием липоевой кислоты был безопасен. Клинического испытания применения липоевой кислоты у беременных не проводилось.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В связи с нерастворимостью липоевой кислоты в воде для парентерального введения используется ее раствор с 0,5-1% натриевой солью.
С молекулами сахара липоевая кислота образует малорастворимые комплексы, в связи с чем она несовместима с растворами глюкозы, Рингера и т.п. По той же причине при одновременном приеме липоевой кислоты и сахароснижающих препаратов при сахарном диабете глюкоза в крови снижается более интенсивно, что может потребовать корректировки дозы гипогликемических средств.
Во время лечения препаратами липоевой кислоты рекомендуется воздерживаться от приема алкоголя, так как под его воздействием снижается ее терапевтическая активность.

Терапевтические эффекты липоевой кислоты

Патология печени
Липоевая кислота существенно замедляет жировое перерождение клеток печени, обладает антиатерогенными свойствами. Применение липоевой кислоты при диффузных заболеваниях печени обосновано, исходя из снижения ее содержания в сыворотке крови и нарушения ее обмена. Благоприятное действие липоевой кислоты на углеводный, липидный и белковый обмен делает перспективным ее применение в комплексной терапии цирроза печени и хронических гепатитов, при которых содержание ее в крови также снижено. Исследования показали (А.С. Логинов), что у большинства больных отмечается положительная динамика клинического состояния, уменьшение степени выраженности биохимических нарушений или даже нормализация показателей. Результаты ряда исследователей (В.С. Романов, М.Ф. Ясиновский и др.) указывают на еще достаточно высокую способность гепатоцитов использовать липоевую кислоту в качестве кофермента в окислительно-восстановительных реакциях у больных с хроническими поражениями печени, что подтверждает целесообразность данной заместительной терапии. Включение липоевой кислоты в комплексное лечение больных, страдающих гепатитами, оправдано при затяжном ее течении (М.Е. Семендяева), а также когда острый гепатит протекает с изменением функциональных проб печени.
Нормализация функционального состояния печени и улучшение неврологического статуса отмечены также при лечении липоевой кислотой пациентов, страдающих болезнью Вильсона - Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия) - дегенеративным заболеванием печени и нервной системы, в основе которого лежит нарушение обмена меди. Это объясняется хелатной активностью -липоевой кислоты к ионам меди. При этом выявлено усиление выведения меди с мочой, нормализация функции печени и уменьшение выраженности неврологических симптомов.

Интоксикации
В ряде исследований выявлены антитоксические свойства липоевой кислоты в отношении препаратов ртути, фосфора, мышьяка, селена, цианидов, сурьмы. Защитные свойства при обезвреживании различных токсических агентов объясняется наличием в структуре липоевой (тиоловой) кислоты активных серосодержащих (тиоловых) групп. По своим антидотным свойствам липоевая кислота превосходит другие тиоловые соединения, в частности унитиол. Некоторые авторы (M. Frimmer) показали, что -липоевая кислота в высоких концентрациях обладает протективными свойствами к клеткам печени при отравлении некоторыми грибами (в частности, бледными поганками). N. Genazzani и соавт. применяли липоевую кислоту с целью защиты от рентгеновских лучей. Введение липоевой кислоты ослабляет симптомы лучевого поражения, улучшает гематологические показатели, увеличивает выживаемость подвергшихся облучению крыс. Y.Suzuki отметил, что -липоевая кислота обладает защитным эффектом от радиационного поражения.

Сахарный диабет
Нарушение углеводного обмена при сахарном диабете сопровождается понижением концентрации липоевой кислоты в крови, которое расценивается как один из патогенетических факторов ухудшения клинической картины этого заболевания. В экспериментальных исследованиях было показано, что увеличение количества -липоевой кислоты в организме приводит к улучшению процесса утилизации глюкозы и снижению содержания кетоновых тел в крови. В условиях эксперимента показано, что при сахарном диабете липоевая кислота, действуя как антиоксидант, защищает островковые клетки поджелудочной железы крыс от повреждения свободными радикалами. Также в эксперименте было показано, что -липоевая кислота, подобно инсулину, стимулирует процесс утилизации глюкозы в мышечных клетках. По современным представлениям, одним из основных патогенетических механизмов диабетической невропатии является оксидантный стресс. Регулирование оксидантного дисбаланса липоевой кислотой осуществляется двумя путями:
а) непосредственной инактивацией радикалов,
б) восстановлением эндогенных систем свободнорадикальной защиты.
Диабетическая полиневропатия
По современным данным, более чем у 50% больных сахарным диабетом развивается полиневропатия. Причиной всех проявлений невропатии является прогрессирующая дегенерация чувствительных и двигательных нервных волокон. Вследствие этого возникает и постепенно нарастает нарушение проведения возбуждения по периферическим нервным волокнам. Патогенетический "каскад", приводящий к дегенерации нервных волокон, выглядит следующим образом: возникает нарушение метаболизма в нейронах и их аксонах вследствие избыточного содержания внутриклеточной глюкозы; сосудистые механизмы - микроангиопатия, поражающая vasa nervorum (собственные сосуды нервов) с ишемией и дегенерацией нервных волокон. Не следует забывать и о генетической предрасположенности к нарушениям обмена глюкозы и раннему возникновению полиневропатии.
Клинически наиболее часто диабетическая полиневропатия проявляется симметричным нарушением болевой и вибрационной чувствительности по типу "носков" и "перчаток" и двигательным нарушениями в тех же областях. Иногда периферическая полиневропатия сочетается с вегетативной (вследствие поражения вегетативных нервных волокон) полиневропатией, что, безусловно, усугубляет состояние больного. В клинических исследованиях отечественных и зарубежных авторов было показано, что использование лекарственной терапии липоевой кислотой приводит к значительному клиническому улучшению и позитивным изменениям по данным электронейромиографического обследования - увеличению скорости возбуждения по исследуемым периферическим нервам по сравнению с исходным (до лечения) уровнем. Кроме того, уменьшаются проявления периферической вегетативной недостаточности со стороны сердечно-сосудистой и пищеварительной систем.

Лекарственные формы

Режим дозирования лекарственного препарата

Алкогольная полиневропатия
Алкогольное поражение периферической нервной системы является наиболее частым осложнением острой и хронической алкогольной интоксикации. Алкогольная полиневропатия (АПН) развивается при длительном, многолетнем злоупотреблении алкоголем. Доля АПН среди полиневропатических синдромов различной этиологии постепенно возрастает (от 10 до 70%), что связано как с ростом заболеваемости алкоголизмом, так и с улучшением возможности диагностики. Алкогольная полиневропатия относится к числу первичных аксонопатий, но по мере прогрессирования заболевания развивается также и сегментарная демиелинизация. Алкогольная полиневропатия является хроническим, трудно курабельным заболеванием. Клинические проявления алкогольной полиневропатии принципиально не отличаются от полиневропатий другой этиологии и включают дистальные чувствительные расстройства с болью, парестезиями и онемением по типу "перчаток" и "носков"; слабость и атрофию дистальных мышц, преимущественно ног; снижение или отсутствие сухожильных рефлексов на ногах, а затем и на руках; поражения вегетативных волокон в виде нарушения вегетативного регулирования различных систем. Электромиографическими признаками АПН являются: снижение количества функционирующих двигательных единиц; снижение скорости проведения импульса преимущественно по чувствительным волокнам по сравнению с двигательными; возникновение блока проведения импульса в периферических нервах.
Особое значение в патогенезе алкогольной полиневропатии имеет дефицит витамина В₁ , или тиамина. Витамин В₁ в организме превращается в тиаминпирофосфат, являющийся составной частью важных ферментов (пируват- и кетоглутаратдегидрогеназных комплексов), участвующих в различных биохимических реакциях, обеспечивающих энергетические ресурсы клетки. Развитие алкогольной полиневропатии происходит при алиментарном дефиците витамина В₁ вследствие однообразного, несбалансированного, как правило, углеводного питания, а также при прямом токсическом воздействии этанола и ацетальдегида на нервную ткань. Ряд зарубежных исследователей и собственное исследование авторов показали положительную клиническую динамику в виде уменьшения как объективных (двигательные, чувствительные нарушения), так и субъективных (парестезии, боль) симптомов у пациентов на фоне приема препаратов -липоевой кислоты (300 мг два раза в сутки перорально).

Нейродегенеративные заболевания
В последние годы оксидантный стресс рассматривается как один из наиболее значимых и универсальных факторов патогенеза нейродегенеративных заболеваний, включая рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и др. Основанием к этому является выраженное повышение концентрации свободных радикалов в ткани мозга, обнаруживаемое у таких больных. Свободные радикалы, присутствующие в малых количествах и выполняющие физиологические функции в норме, при увеличении концентрации могут активизировать перекисное окисление липидов клеточных мембран, ДНК и белков, что ведет к нарушению гомеостаза и функции клеток. Образование свободных радикалов в норме сдерживается такими биологическими "антимусорщиками", как каталаза, глутатионпероксидаза, супероксиддисмутаза, витамин Е, восстановленный глутатион и др.). Вследствие этого липоевая кислота может быть использована в комплексной терапии больных с различными нейродегенеративными заболеваниями с наиболее благоприятным эффектом.

Ишемия головного мозга
Известно, что восстановление кровотока (реперфузия) в тканях, временно выключенных из кровотока (мозг при инсульте, миокард после рассасывания тромба), приводит к образованию свободных радикалов (О₂ - и др.). Имеются отдельные экспериментальные работы на животных, в которых показана эффективность липоевой кислоты в профилактике перфузионного поражения.
Метаболическая роль и антиоксидантные свойства -липоевой кислоты позволяют применять ее для лечения и профилактики многих заболеваний нервной системы. Это обусловлено тем, что мозговая ткань является одним из наиболее метаболически активных органов по потреблению кислорода - 35 мл/мин•кг (печень - 44 мл/мин•кг, сердце - 59 мл/мин•кг, почки - 96 мл/мин•кг). Мембраны нейронов богаты полиненасыщенными жирными кислотами, и их антиоксидантный статус ниже по сравнению с другими тканями. Показано, что в основе многих неврологических заболеваний лежит универсальный неспецифический механизм - свободнорадикальное поражение нервной ткани. В антиоксидантной защите нервной и других тканей центральную роль играют тиолы, которые потенциально могут применяться в качестве нейропротекторов при лечении многих неврологических заболеваний. Наиболее важный тиоловый антиоксидант - глутатион. Однако глутатион не может использоваться в таком качестве, так как он не абсорбируется клетками; N-ацетилцистеин, поставщик цистеина для синтеза глутатиона, также неприменим из-за своих побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея). Применение сложных эфиров глутатиона в качестве нейропротекторов тоже не увенчалось успехом. В отличие от глутатиона и его производных, - липоевая кислота легко абсорбируется, транспортируется и утилизируется клетками различных тканей, в том числе и мозговой.
S.S.Gross и соавт. показали, что -липоевая кислота может модулировать содержание оксида азота (NO) в ткани мозга.
Поступающая извне липоевая кислота аккумулируется в ткани мозга и в периферических нервах. H.O.Borbe, G. Peter в экспериментах на крысах убедительно показали, что липоевая кислота захватывается клетками всех отделов мозга и периферической нервной системы.
В ряде экспериментальных работ (J.Prehn и соавт., C .Backhaus и соавт., M.Panigrahi и соавт.) была показана эффективность -липоевой кислоты в предотвращении потери антиоксидантов клетками нервной ткани, в снижении степени оксидантного поражения, в значимом увеличении выживаемости животных после церебральной ишемии - реперфузии. В работе А.Б. Гехт по примененю препарата липоевой кислоты берлитиона в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта были получены положительные результаты: динамика неврологического статуса (уменьшение степени пареза), регресс неврологического дефицита, улучшение уровня повседневной деятельности, самообслуживания, улучшение высших психических функций, психоэмоционального статуса (мышления, контроля, ориентации, восприятия, внимания, функций памяти, речи, чтения, письма) и в целом улучшение качества жизни пациентов.
Таким образом, применение -липоевой кислоты не ограничивается использованием ее лишь при заболеваниях печени и периферической нервной системы, а имеет более широкие возможности. Как естественный метаболит организма -липоевая кислота может использоваться при разнообразных формах патологии, что диктует целесообразность проведения дальнейших клинических исследований.

Метаболизм α-липоевой кислоты в печени при различных формах патологии

Дж. Бустаманте, Дж. Лодж, Л. Маркоччи, Г. Тритшлер, Л. Пакер, Б.Рин
Департамент молекулярной и клеточной биологии Калифорнийского университета, США

α - липоевая кислота является природной простатической группой в α-кетокислотном дегидгогеназном комплексе митохондрий и играет одну из основных ролей в метаболизме. Хотя это было известно уже десятки лет, только недавно показали, что α - липоевая кислота влияет на клеточные метаболические процессы in vitro, может влиять на редокс статус клеток и взаимодействовать с тиолами и другими антиоксидантами. Следовательно, этот препарат обладает важным терапевтическим потенциалом в состояниях, сопровождающихся оксидативным стрессом. Ранние исследования клинических случаев с α - липоевой кислотой проводились на фоне малой информированности о действии α - липоевой кислоты на клеточном уровне, но они имели логическое обоснование, так как природное белковое соединение α - липоевой кислоты играет основную роль в метаболизме и что заместительная терапия этим соединением может иметь позитивный эффект. В таких исследованиях оценивалось влияние α - липоевой кислоты, назначаемой в малых дозах, на липидный и углеводный обмены. Общей особенностью этих исследований было увеличение транспорта глюкозы, также отмечалось увеличение уровней пирувата и лактата, что предполагает ингибирование пируват-дегидрогеназного комплекса. Одновременно α - липоевая кислота применялась в качестве терапевтического препарата при ряде состояний, связанных с заболеваниями печени, включая алкогольное повреждение печени, интоксикации грибами и тяжелыми металлами и отравления ССl₄ . Терапия α - липоевой кислотой успешно


9-09-2015, 00:25