При внебольничной пневмококковой пневмонии клиническая эффективность моксифлоксацина оказалась такой же как у амоксициллина, а у пациентов, у которых был выделен нечувствительный к пенициллину пневмококк, была выше 2 – 89,7 против 82,4%. Частота эрадикации возбудителя составила 89,6 и 84,8%, соответственно [54].
По данным метаанализа 4 многоцентровых исследований, в которых сравнивали эффективность моксифлоксацина и кларитромицина или амоксициллина, при приеме моксифлоксацина излечение наступало в 91% случаев, а эрадикация возбудителя – в 96% случаев по сравнению с эрадикацией в 86% случаев для амоксициллина и в 90% – для кларитромицина [55]. МПК моксифлоксацина для пневмококка составила 0,125мг/л вне зависимости от чувствительности к пенициллину или кларитромицину.
2 Данных о статистической значимости различий нет.
Таблица 11. Эффективность моксифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Мокси - моксифлоксацин, Кларитро - кларитромицин, Амокс - амоксициллин, КЭ - клиническая эффективность, БЭ - бактериологическая эффективность, Р - рандомизированное исследование, ДС - двойное слепое исследование. * После окончания лечения. ** Общая эффективность.
Обострение хронического бронхита
При лечении обострения хронического бронхита, вызванного бактериальными возбудителями, в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали действие моксифлоксацина и кларитромицина (табл.12). Ни у одного препарата не выявлено преимуществ по клинической эффективности после окончания лечения [56,57]. Однако следует отметить, что бактериологическая эффективность моксифлоксацина была статистически значимо выше, чем кларитромицина: 91,3 и 68,4% соответственно (95% ДИ 3 : 8,5 и 27,7%) [57].
При терапии моксифлоксацином эрадикация H.influenzae наступала чаще (100%), чем при применении кларитромицина (83%), а частота эрадикации остальных микроорганизмов была одинаковой [56].
Аналогичная ситуация наблюдалась и в исследовании R.Wilson и соавт.: эрадикация H.influenzae наступала через 14 дней после окончания лечения в 90,9% случаев при приеме моксифлоксацина и в 53,5% – при приеме кларитромицина [57].
По результатам рандомизированного открытого исследования, моксифлоксацин превосходил по клинической эффективности амоксициллин/клавуланат (табл.12) [58]. Частота выздоровления через 7 дней лечения моксифлоксацином была статистически значимо выше, чем при приеме амоксициллина/клавуланата: 96,2 и 91,6% соответственно (95% ДИ 3 : 0,4 и 8,7%).
При сравнении действия моксифлоксацина и азитромицина клиническая эффективность обоих препаратов была практически одинаковой – 85 и 81% соответственно. Однако при назначении моксифлоксацина излечение наступало быстрее, чем при лечении азитромицином: к 3-му дню терапии отметили разрешение симптомов 40% пациентов, принимавших моксифлоксацин, и 27% больных (p=0,012), лечившихся азитромицином (рис.4).
К 3-му дню терапии вернулись к нормальной активности 36% больных, лечившихся моксифлоксацином, и 26% пациентов, принимавших азитромицин [59].
В исследовании С.DeAbate и соавт. клиническая эффективность моксифлоксацина и азитромицина была одинаковой (88%). Однако частота эрадикации H.influenzae и H.parainfluenzae при приеме моксифлоксацина (97 и 88%) была выше, чем при назначении азитромицина (83 и 62%) [60].
Как показал метаанализ 4 многоцентровых исследований, в которых сравнивали эффективность лечения обострения хронического бронхита моксифлоксацином и кларитромицином, при приеме моксифлоксацина клиническое излечение наступало в зависимости от превалирующего возбудителя в 92–100% случаев, а эрадикация микроорганизмов – в 96–98%. Эрадикация H.influenzae при приеме моксифлоксацина наступала в 97% случаев против 72% при приеме кларитромицина [61].
В отличие от многих других антибиотиков моксифлоксацин достаточно принимать один раз в сутки более коротким курсом, что позволяет снизить число дней нетрудоспособности и расходы на лечение.
3 Доверительный интервал.
Таблица 12. Эффективность моксифлоксацина при лечении обострений хронического бронхита
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Мокси - моксифлоксацин, Кларитро - кларитромицин, Амокс/клав - амоксициллин/клавуланат, Азитро - азитромицин, КЭ - клиническая эффективность, БЭ - бактериологическая эффективность, Р - рандомизированное исследование, ДС - двойное слепое исследование, О - открытое исследование. * После окончания лечения. ** Статистически значимо.
Рис. 4. Частота разрешения симптомов обострения хронического бронхита при приеме моксифлоксацина и азитромицина [59]
Острый синусит
Клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина сравнивалась с эффективностью цефуроксима в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях (табл.13). Моксифлоксацин был или равен цефуроксиму [62], или превосходил его по клинической эффективности: 96,7 и 90,7% соответственно (95% ДИ: 1,5 и 10,6%) [63]. Бактериологическая эффективность, по данным R.Siegert и соавт., также была статистически значимо выше при приеме моксифлоксацина: 94,5 и 83,5% (95% ДИ: 3,6 и 19,7%) [63].
Метаанализ 4 многоцентровых исследований, в которых сравнивали эффективность моксифлоксацина и цефуроксима, показал, что при приеме фторхинолона излечение наступало в 79–95% случаев (в среднем – в 91%), а эрадикация микроорганизмов – в 89–100% (в среднем – в 96%). При приеме цефуроксима излечение наступало в 90% случаев, а эрадикация микроорганизмов – в 93% [64].
Таблица 13. Эффективность моксифлоксацина при лечении острого синусита
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Мокси - моксифлоксацин, Цефур - цефуроксим аксетил, Р - рандомизированное исследование, ДС - двойное слепое исследование. * После окончания лечения. ** Статистически значимо.
Инфекции кожи и мягких тканей
Для лечения неосложненных инфекций кожи и мягких тканей моксифлоксацин применяли по 400мг 1раз в сутки в течение 7 дней. По результатам 3 рандомизированных двойных слепых исследований, моксифлоксацин не уступал по клинической и бактериологической эффективности цефалексину и комбинации цефалексина с метронидазолом (табл.14) [65,66,67].
Уменьшение дозы моксифлоксацина до 200мг существенно не влияло на клиническую эффективность: 95,2% при приеме 200мг и 100% при приеме 400мг [66].
Таблица 14. Эффективность моксифлоксацина при лечении инфекций кожи и мягких тканей
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Мокси - моксифлоксацин, Цефал - цефалексин, Метро - метронидазол, Р - рандомизированное исследование, ДС - двойное слепое исследование.
Гинекологические инфекции
Воспалительные заболевания органов малого таза вызываются разнообразными микроорганизмами. Среди них преобладают возбудители, передаваемые половым путем (N.gonorrhoeae, C.trachomatis), а также аэробы семейства Enterobacteriaceae, стрептококки и анаэробы, входящие в состав нормальной микрофлоры влагалища – Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., G.vaginalis и др. Поэтому препараты для терапии этих инфекций должны обладать высокой активностью в отношении данных микроорганизмов. Благодаря широкому спектру активности моксифлоксацина, включающему большинство возбудителей гинекологических инфекций, он может быть хорошей альтернативой традиционным 2–3-компонентным схемам лечения.
При терапии неосложненных воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин моксифлоксацин (400мг 1 раз в сутки, 14 дней) был сравним по клинической эффективности (96,6 и 98,0%) с комбинацией ципрофлоксацина (500мг однократно), доксициклина (100мг 2 раза в сутки) и метронидазола (500мг 3 раза в сутки) в течение 14 дней [68].
Бактериологическая эффективность моксифлоксацина была выше 4 , чем в группе сравнения (92,5 и 88,2% соответственно).
4 Данных о статистической значимости различий нет.
Переносимость и нежелательные реакции
По данным метаанализа 26 клинических исследований, включавших 6178 пациентов, которые принимали моксифлоксацин (400мг), частота нежелательных реакций составила 26% и была сравнимой (23%) с препаратами выбора при лечении этих заболеваний [69].
Наиболее частыми нежелательными реакциями (табл.15) были тошнота, диарея (14%) и головокружение (3%).
Таблица 15. Частота нежелательных реакций при приеме моксифлоксацина и других препаратов [70]
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
* Офлоксацин, доксициклин + метронидазол.
Метаанализ 20 клинических исследований 5 , включавших 4926 пациентов, показал, что при приеме моксифлоксацина (556 пациентов – по 200мг, 4370 – по 400мг) большинство нежелательных реакций были легкой или средней степени тяжести, проходили без лечения и не требовали отмены препарата. Наиболее частыми являлись тошнота (7,8%) и диарея (5,9%) [70].
В клинических исследованиях частота нежелательных реакций при приеме моксифлоксацина была аналогична частоте при приеме препаратов сравнения – кларитромицина [ 52, 53, 56, 57] и амоксициллина [54]. Только по данным T.Burke и соавт., при приеме моксифлоксацина частота приступов тошноты была статистически значимо выше, чем при приеме цефуроксим аксетила (11 и 4% соответственно, p=0,003) [62]. Частота возникновения других нежелательных реакций оказалось аналогичной в группах сравнения.
5 Данных о статистической значимости различий нет.
Изменение лабораторных показателей
Метаанализ 20 клинических исследований показал, что у 1,2% пациентов, принимавших моксифлоксацин, изменялись лабораторные показатели функций печени [70]. Сходные результаты получены в группах сравнения (1,2–1,8%).
Фототокcичность
В исследованиях invitro [71], на животных [71] и человеке [72,73] моксифлоксацин не вызывал фототоксических реакций. Это особенно очевидно при сравнении моксифлоксацина с ломефлоксацином, при применении которого значительно (в 3–4 раза) повышается чувствительность кожи к световому излучению [72]. По результатам метаанализа, у 6178 пациентов, принимавших моксифлоксацин, не отмечено реакций фототоксичности [69].
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Как показал метаанализ, из 2650 пациентов, принимавших моксифлоксацин по 400мг, удлинение интервала QT наблюдалось у 2,8%, что сходно с препаратами сравнения (2,2%) и ниже, чем при использовании кларитромицина (3,7%) [69]. Из более 1,2 млн человек, принимавших моксифлоксацин, только у 22 отмечены клинически значимые изменения функции сердечно-сосудистой системы, 15 из которых оценены как тяжелые [69].
Описан также случай тахикардии (120 ударов в минуту), продолжавшийся 45 мин после приема 400мг моксифлоксацина. Повторный прием препарата не вызвал тахикардии [74].
При сравнении действия моксифлоксацина (400мг) с плацебо у здоровых добровольцев удлинение интервала QT составило 6,9мс для препарата и 3,5мс – для плацебо [75]. Одновременный прием моксифлоксацина и препаратов, удлиняющих интервал QT, не приводил к дополнительному его удлинению [76].
Влияние на костно-суставную систему
По данным R.Kubin и C.Reiter, у более 1,2 млн. человек, принимавших моксифлоксацин, не выявлено случаев артритов и тендинитов. Однако считается, что необходимо продолжать наблюдения для оценки риска артротоксичности [69].
Влияние на центральную нервную систему (ЦНС)
Наиболее частыми реакциями ЦНС являются головокружение (3%) [69,70] и головная боль (2%) [70]. Усталость и бессонница встречаются значительно реже.
Влияние на микрофлору носоглотки и кишечника
Моксифлоксацин существенно не влияет на микрофлору носоглотки и кишечника: после окончания приема препарата за короткий период ее состав нормализуется [77,78].
Лекарственные взаимодействия
Одновременный прием пищи, включая молочные продукты, и кальцийсодержащих препаратов не влияет на всасывание моксифлоксацина [ 42, 43, 79]. Железосодержащие препараты, антацид «Маалокс» (алюминия гидроксид + магния гидроксид), сукральфат (1г однократно) при одновременном приеме с моксифлоксацином приводят к уменьшению его всасывания [80,81,82]. В связи с этим моксифлоксацин, как и другие фторхинолоны, не следует принимать одновременно с антацидами, препаратами железа и другими лекарственными средствами, содержащими катионы алюминия, магния, цинка, а также с мультиминеральными добавками.
При необходимости приема катионсодержащих препаратов следует соблюдать 2-часовой интервал до приема моксифлоксацина и 4-часовой после приема.
Не выявлено клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме моксифлоксацина с пероральными контрацептивами (этилэстрадиол – 0,03мг и левоноргестрел – 0,15мг) [83], ранитидином (300мг/сут [81], дигоксином (0,25мг/сут) [84], теофиллином (800мг/сут) [85], варфарином (25мг/сут в течение 17 дней до приема первой дозы моксифлоксацина) [86].
Дозы и применение
Моксифлоксацин назначается взрослым пациентам (в возрасте 18 лет и старше) по 400мг 1 раз в сутки. Рекомендуемая длительность его приема при внебольничной пневмонии – 10 дней, при обострении хронического бронхита – 5, при остром синусите – 7, при инфекциях кожи и мягких тканей – 7.
Таблетки следует принимать, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата. Нет необходимости в коррекции дозы при назначении пациентам с легкой почечной недостаточностью – клиренс креатинина выше 30мл/(мин·1,73 м2 ).
Как и все другие фторхинолоны, моксифлоксацин не рекомендуется принимать детям и подросткам, беременным и женщинам, кормящим грудью.
Заключение
Моксифлоксацин – новый фторхинолон IV поколения, обладающий высокой активностью в отношении грамположительных кокков, включая полирезистентные пневмококки, грамотрицательные бактерии, атипичные возбудители и анаэробы. Благодаря оптимальной фармакокинетике его можно принимать 1раз в сутки. Препарат хорошо переносится больными, высокоэффективен при лечении инфекций дыхательных путей (острый синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония), инфекций кожи, мягких тканей, органов малого таза. Перспективно применение моксифлоксацина при интраабдоминальных инфекциях.
Отсутствие существенных различий между фармакокинетическими параметрами моксифлоксацина при внутривенном и пероральном введениях в скором будущем позволит применять его в ступенчатой терапии с ранним переходом на прием внутрь.
Фторхинолоны III–IV поколений открыли новый путь терапии инфекций дыхательный путей. Поэтому в современных руководствах по лечению внебольничной пневмонии наряду с b-лактамами и макролидами рекомендуются и новые фторхинолоны, особенно в регионах, где появились полирезистентные пневмококки [87].
При полиэтиологичных инфекциях (в гинекологии, абдоминальной хирургии и др.) применение моксифлоксацина позволит обеспечить более удобную и безопасную монотерапию и, вероятно, сократить затраты на лечение.
Список литературы
Quintiliani R., Owens R.Jr., Grant E. Clinical role of fluoroquinolones in patients with respiratory tract infections. Infect Dis Clin Pract 1999; 8 (Suppl 1):S28-41.
Stass H., Dalhoff A., Kubitza D., Schuhly U. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of ascending single doses of moxifloxacin, a new 8-methoxyquinolone, administered to healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:2060-5.
Appelbaum P., Hunter P. The fluoroquinolone antibacterials: past, present and future perspectives. Int J Antimicrob Agents 2000; 16:5-15.
Ricci V., Piddock L. Characterization of the QRDR of gyrA of Bacteroides fragilis and role in fluoroquinolone resistance. Proceedings of the 38th ICAAC6; 1998 Sep 24–27; San Diego, USA. p. 121.
Hooper D. Mechanisms of fluoroquinolone resistance. Drug Resistance Updates 1999; 2:38-55.
Janoir C., Zeller V., Kitzis M.D., Moreau N.J., Gutmann L. High-level fluoroquinolone resistance in Streptococcus pneumoniae requires mutations in parC and gyrA. Antimicrob Agents Chemother. 1996; 40: 2760-4.
Schmitz F.-J., Fluit A., Scheuring S., et al. Analysis of mechanisms conferring quinolone resistance in Staphylococcus aureus. Clin Microb Infection 1999; 5 (Suppl 3):102.
Schedletzky H., Wiedemann B., Heisig P. The effect of moxifloxacin on its target topoisomerases from Escherichia coli and Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B):31-7.
Jones M., Staple A., Critchley I., et al. Benchmarking the in vitro activities of moxifloxacin and comparator agents against resent respiratory isolates from 377 medical centers throughout the United States. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:2645-52.
Blondeau J., Laskowski R., Vaughan D. In vitro activity of BAY 12-8039, a novel fluoroquinolone antimicrobial agent. Proceedings of the 37th ICAAC6, 1997. Poster F155.
Losa E., Morosini M., Almaraz F., Negri M., Baquero F. Comparative in vitro activity of moxifloxacin against respiratory tract pathogens. Proceedings of the 38th ICAAC6; 1998 Sep 24–27; San Diego, USA. p.229.
Buxbaum A., Straschil U., Moser C., Graninger W., Georgopoulos A. Comparative susceptibility to penicillin and quinolones of 1385 Streptococcus pneumoniae isolates. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B):13-8.
Sidorenko S., Grudinina S., Kotosova L. Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae recovered from respiratory tract infections (RTI) of inpatients in Moscow. Proceedings of the 40th ICAAC6; 2000 Sep 17–20; Toronto, Canada. p. 109.
Johnson A., Livermore D., Warner M., James D., George R. Activity of moxifloxacin against invasive and multiresistant pneumococci from England and Wales. Proceedings of the 39th ICAAC6; 1999 Sep 26–29; San Francisco, USA. p.255.
Milatovic D., Schmitz F., Brisse S., Verhoef J., Fluit A. In vitro activities of sitafloxacin (DU-6859a) and six other fluoroquinolones against 8,796 clinical bacterial isolates. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:1102-7.
Souli M., Weneersten C., Eliopoulos G. In vitro activity of BAY 12-8039, a novel 8-methoxyquinolone, against species representative of respiratory tract infections. Proceedings of the 37th ICAAC6, 1997. Poster F126.
Blondeau J., Church D., Laskowski R., Borsos S. Comparative activity of moxifloxacin and other quinolones against macrolide sensitive and resistant Streptococcus pyogenes. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A):131.
Jones M., Visser M.,
8-09-2015, 19:27