Форма выпуска: по 0,01 и 0,05 мг.
Хранение: списка Б, в защищенном от света месте. [7].
1.2 Эстрогенные препараты нестероидного строения
Синестрол
Synoestrolum
Синоним: Hexestrolum
Мезо-3.4-Ди-(пара-оксифенил)-гексан
Характеристика. Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок без запаха. Практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте, трудно растворим в персиковом масле.
Фармакология. Синестрол является соединением, которое по химическому строению отличается от стероидных эстрогенных гормонов, но по биологическим и лечебным свойствам близок к ним. Синестрол по активности равноценен эстрону: 1 мг синестрола соответствует 10000 ЕД. Вводят синестрол внутримышечно, под кожу и внутрь.
Применяют при гипогенитализме, аменорее, для уменьшения лактации у женщин в послеродовом периоде, при раке молочной железы и предстательной железы.
Побочное действие: тошнота, рвота, головокружение. При приеме больших доз возникает токсическое повреждение печени, кровотечения у женщин, выраженная феминизация у мужчин (понижение половой функции, набухание молочных желез, пигментация сосков, уменьшение размеров яичек). Синестрол и его аналоги противопоказаны при беременности, заболеваниях печени и почек.
Форма выпуска: таблетки по 0,001 г (1мг); 0,1% (1 мг в 1 мл) и 2% (20 мг в 1 мл) масляные растворы в ампулах по 1 мл; 2% раствор применяют для больных со злокачественными новообразованиями.
Хранение: списка Б, в защищенном от света месте. [5].
Сигетин
Sygethinum
Дикалиевая соль мезо-3,4-ди(пара-сульфофенил)-гексана
Характеристика. Белый кристаллический порошок. Трудно растворим в воде (1:50), легко растворим в горячей воде, нерастворим в спирте.
Фармакология. По структуре сигетин имеет сходство с синестролом, но эстрогенного действия не оказывает. Эффективен при легких климактерических расстройствах.
Препарат усиливает сокращение матки, улучшает плацентарное кровообращение.
Применяют сигетин для ускорения родов и лечения внутриутробной асфиксии плода. Применение сигетина во время родов противопоказано при массивной кровопотере у рожениц и преждевременной отслойке плаценты.
Форма выпуска: таблетки по 0,05 и 0,1 г; 1% раствор в ампулах по 1 и 2 мл.
Хранение: список Б, в сухом защищенном от света месте. [6].
1.3 Антиэстрогенные лекарственные средства
Кломифенцитрат
Clomihencitras
Синонимы: Clomifenecitrae
1-(4-(2-Диэтиламиноэтокси)фенил)-1,2-дифенил-2-хлорэтилена цитрат
Характеристика. Белый или белый с черноватым оттенком кристаллический порошок, малорастворим в воде, умеренно растворим в спирте.
Фармакология. Данный препарат является смесью цис- и трансформы указанного соединения. Причем более активной является цисизомер, соединение которого в препарате составляет не менее 50%.
Кломифенцитрат относится к группе препаратов, называемых антиэстрогенами. Их действие обусловлено способностью связываться с эстрогенозависимыми рецепторами в гипоталамусе и яичниках. В малых дозах они способны усиливать секрецию гонадотропинов (пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов) и стимулируют овуляцию. Если в организме содержится малое количество эндогенных эстрогенов данные препараты оказывают умеренный эстрогенный эффект, однако при высоком уровне эстрогенов они оказывают антиэстрогенное действие. Уменьшая уровень циркуляции эстрогенов они способствуют увеличению секреции гонадотропинов. Применяют кломифенцитрат как средство стимулирующее овуляцию при ановуляторной дисфункции яичников и связанном с ней бесплодии, при дисфункциональных маточных кровотечениях, при раке молочной желез.
Кломифенцитрат, в связи со стимуляцией секреции гонадотропинов, применяют при андрогенной недостаточности, олигоспермии у мужчин и при задержке полового и физического развития у подростков мужского пола. Также он может применяться с диагностической целью.
Для стимуляции овуляции назначается внутрь в дозе 50 мг 1 раз в день (перед сном), начиная с 5-го дня менструального цикла, в течении 5 дней.
При диссеминированном раке молочной желез назначают по 100 мг 2 раза днем 1 утром и вечером ежедневно в течении длительного срока.
В процессе лечения кломифенцитратом необходимо постоянное наблюдение гинеколога, следует проверить функцию яичников, осуществить влагалищные исследования.
Кломифенцитрат вызывает следующие побочные явления: гиперстимуляцию яичников, которая проявляется болями в нижней части живота, в метеоризме; увеличение размеров яичников; возможны тошнота, понос, приливы крови к лицу, головокружение, аллергические дерматозы, нарушение зрения.
Мужчинам кломифенцитрат назначают по 50 мг 1-2 раза в день в течении 3-4 месяцев под систематическим контролем спермограммы. Подросткам с задержкой полового и физического развития назначают по 50-100 мг в сутки (в зависимости от массы тела) курсами по 10 дней; всего 3 курса с промежутками 1-3 месяца.
Кломифенцитрат противопоказан при беременности, доброкачественных новообразованиях, органических заболеваниях ЦНС, болезнях печени, склонности к тромбообразованию. Не следует назначать препарат лицам, работа которых требует быстрой психической и физической реакции.
Форма выпуска: таблетки по 0,05 г (50 мг) по 30 штук в банках светозащитного стекла.
Хранение: список Б, в защищенном от света месте. [6].
2. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ЭСТРОГЕНЫ
Естественные эстрогены были подвергнуты различным химическим модификациям. Наиболее важным результатом этих изменений было повышение эффективности гормонов при пероральном назначении.
Помимо стероидных эстрогенов было синтезировано и использовано в клинике большое количество нестероидных препаратов с эстрогенной активностью - диэтилстильбэстрол, хлоротрианизен, металленэстрил.
Диэтилстильбэстрол
Diaethylstilboestrolum
Синоним: diethylstilbestrol, Diethylstilbestrolum
Транс-3,4-Ди-(пара-оксифенил)-гексен-3
Характеристика. Белый кристаллический порошок. Растворим в спирте, эфире, жирных маслах, очень малорастворим в воде.
Фармакология. По силе действия диэтилстильбэстрол эквивалентен эстрадиолу, но он не теряет своей активности при пероральном приеме и может назначаться внутрь. В отличии от эстрадиола обладает более длительным действием. В 1 мг содержится 20000ЕД.
Диэтилстильбэстрол применяется в гинекологии, а также при гипертрофии и раке предстательной железы. В настоящее время в связи с побочными явлениями он имеет ограниченное применение.
Форма выпуска: 3% раствор в масле в ампулах по 1 мл.
Хранение: список Б, в защищенном от света месте. [6].
3. ПРОГЕСТИНЫ
3.1 Естественные прогестины
Прогестерон
Прогестерон представляет собой основной прогестин у человека. Кроме того, он оказывает важное гормональное действие, он является предшественником эстрогенов, андрогенов и адренокортикостероидов. Он синтезируется яичниками, семенниками и корой надпочечников из циркулирующего в крови холестерина. Большое количество этого гормона синтезируется и высвобождается плацентой во время беременности.
В яичниках продукция прогестерона в первую очередь синтезируется желтым телом. Здоровые мужчины секретируют 1-5 мг прогестерона в сутки, что создает концентрацию в плазме 0,03 мкг/дл. У женщин во время фолликулярной фазы цикла, когда секреция прогестерона составляет только несколько миллиграммов в день, его уровень лишь немного выше. Во время лютеиновой фазы содержание гормона повышается с 0,5 мкг/дл до более чем 2 мкг/дл. [7].
Фармакокинетика
Прогестерон быстро абсорбируется при любом пути введения. Период его полувыведения из плазмы составляет приблизительно 5 минут, при этом небольшое количество гормона временно депонируется в жирах организма. Он практически полностью метаболизируется во время первого прохождения через печень и по этой причине практически не дает эффекта при назначении внутрь.
В печени прогестерон метаболизируется до прегнандиола и конъюгирует с глюкуроновой кислотой. В виде глюкуронида прегнандиола он экскретируется в мочу. Количество прегнандиола в моче используется как показатель секреции прогестерона. [8].
Физиологические эффекты
Механизм действия. Прогестины проникают в клетку и присоединяются к прогестероновым рецепторам, распределенным в ядре и цитоплазме. Комплекс лиганд-рецептор связывается с эффекторным элелементом, активируя транскрипцию генов. Эффекторный элемент для прогестерона подобен кортикоидному эффекторному элементу; специфичность ответа зависит от того, какой рецептор имеется в данной клетке. Комплекс прогестерон-рецептор образует димер до того, как связывается с ДНК. Однако отличие от эстрогеновых рецепторов он может образовывать как гетеро-, так и гомодимеры.
Эффекты прогестерона. Прогестерон оказываетслабое действие на метаболизм белков. Он стимулирует активность липопротеидлипазы и способствует депонированию жиров. Более выражено действие гормона на метаболизм углеводов. Прогестерон увеличивает базальный уровень инсулина и инсулиновый ответ на колебания содержания глюкозы у больных.
Прогестерон повышает температуру тела, влияет на деятельность центров дыхания (активизируется респираторный ответ на СО2). Прогестерон и родственные ему стероиды оказывает также центральное угнетающее и гипнотическое действие.
Прогестерон отвечает за развитие альвеол и долек секреторного аппарата молочных желез, за созревание и изменения секреции эндометрия, которые происходят в процессе овуляции. Гормон снижает уровень многих аминокислот в плазме и усиливает экскрецию азота с мочой. [8].
Клиническое использование прогестинов
Прогестиновые гормоны в основном используются для заместительной гормональной терапии и в качестве средств гормональной контрацепции. При парентеральном, применении в больших дозах в качестве монотерапии (например, 150 мг медроксипрогестерона ацетата внутримышечно каждые 90 дней) возникает длительное подавление овуляции и аменорея. Такое назначение используется при лечении дисменореи, эндометриоза, гирсутизма и патологических кровотечений, а также для контрацепции. Основным недостатком этой схемы является необходимость длительного периода восстановления функции яичников после прекращения приема.
Прием медроксипрогестерона ацетата по 10-20 мг внутрь два раза в неделю или по 100 мг/м2 внутримышечно каждые 1-2 недели останавливает ускоренное половое созревание у детей. Прогестерон можно использовать для тестирования секреции эстрогенов. Кровотечение, следующее за отменой 5-7-дневного введения 150 мг/день прогестерона или 10 мг/день медроксипрогестерона у больных с аменореей, возникает только в том случае, если эндометрий предварительно стимулируется эстрогенами.
Прогестин способен вызывать у некоторых больных повышение кровяного давления. У женщин наиболее активные прогестины снижают также концентрацию ЛПВП в плазме, что повышает вероятность возникновения инфаркта миокарда. [4].
Прогестерон
Progesteronum
Прегнен-4-дион-3,20
Характеристика. Белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, растворим в спирте, трудно растворим в растительных маслах.
Фармакология. При любых способах введения быстро абсорбируется. Максимальная концентрация при приеме внутрь достигается через 1-3 часа, при нитровании аппликации через2-6 часов. Степень связывания с белками плазмы около 90%. В печени превращается в 3-альфа, 5-бета-прегиан-диол. Экскретируется с мочой в виде глюкуронидов и прегнандиола.
Противопоказания. Гиперчувствительность, опухоли груди и репродуктивных органов, нарушение функции печени, вагинальные кровотечения, склонность к тромбозам.
Ограничения к применению. Бронхиальная астма, сердечная недостаточность, гипертензия, нарушение функции почек, заболевание ЦНС, сахарный диабет, внематочная беременность, кормление грудью.
Побочные действия. При приеме внутрь: сонливость и головокружение, расстройства менструального цикла.
Инъекции: тромбоэмболия, апатия, холестатический гепатит, нарушение зрения, изменение массы тела, отеки, увеличение молочных желез, аллергические реакции.
Форма выпуска. 1%, 2,5% растворы (10 и 25 мг) в масле в ампулах по 1 мл. [1].
3.2 Группа прегнана
Оксипрогестерона капронат
Oxyprogesteronicaproas
Прегнен-4-ол-17 альфа -диона-3,20 капронат
Характеристика. Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок. Практически не растворим в воде, растворим в спирте, жирных маслах.
Фармакология. 17-альфа-оксипрогестерона капронат является синтетическим аналогом гормона желтого тела - прогестерона. Химически отличается от прогестерона тем, что в положении с 17 содержит остаток капроновой кислоты. Из-за этого оксипрогестерон капронат более стоек в организме, чем прогестерон, действует медленнее и оказывает пролонгированный эффект. После однократного внутри мышечного введения действие продолжается от 7 до 14 дней, с целью профилактики и лечения угрожающего выкидыша вводят по 0,125-0,25г (1-2 мл 12,5% раствора) 1 раз в неделю. Оксипрогестерона капронат применяют только в 1-ой половине беременности.
Форма выпуска: 12,5% и 25% раствор в масле в ампулах. [6].
Дидрогестерон
Dydrogesteronum
Синоним: дюфастон.
(9 бетта-10, альфа)- прегна- 4,6- диен- 3,20-дион
Фармакология. Прием препарата показан во всех случаях дефицита эндогенного прогестерона.
Показания. Андрогенная прогестиновая недостаточность: бесплодие, дисфункционирование маточного кровотечения. Применяется для сохранения беременности.
Дидрогестерон применяется при беременности и кормлении грудью, при этом выделяется с материнским молоком, поэтому грудное вскармливание во время приема препарата не рекомендуется.
Применяется препарат внутрь. [6].
Медроксипрогестерон
Medroxyprogesteronum
Синоним: провера, депопровера
(6 альфа)- 17- (гидрокси)- 6- метилпрегн-4-ен-3,20-дион (и в виде ацетата)
Характеристика. Белый кристаллический порошок без запаха, устойчив на воздухе. Растворим в ацетоне, частично растворим в этаноле и метаноле, трудно растворим в эфире, нерастворим в воде.
Фармакология. Ингибирует секрецию гонадотропинов гипофиза, предотвращает созревание фолликула и овуляцию связывающую с белками плазмы- 90- 95 %, время полувыведения 30 ч. Метаболизируется в печени. Выводится преимущественно с мочой в виде метаболита.
При приеме в целях контрацепции снижает риск возникновения воспалительных заболеваний половых органов. Также применяется при маточных кровотечениях, предменструальном синдроме, вазомоторных симптомах в период менопаузы.
Противопоказания. Гиперчувствительность, вагинальные кровотечения, беременность, кормление грудью.
Побочное действие. Нарушение менструального цикла, бессонница, слабость, аллергические реакции, лихорадка, крапивница.
Форма выпуска: таблетки 5, 10, 100, 200, 500 мг. Гранулированные по 200, 500, 1000 мг. Суспензия (15 %) для инъекций. Дозированный аэрозоль. [6].
3.3 Производные 19-нортестостерона эстранового ряда
Норэтистерон
Norethisteronum
Синоним: норколут.
17 альфа- этинил- 19- нортестостерон
Фармакология. Тормозит пролиферативную активность в гиперплазированном эндометрии, способствует секреторной трансформации эпителия желез и стромы. Угнетает выделение гонадотропинов гормонов гипофиза.
Хорошо всасывается при приеме внутрь. Время достижения максимальной концентрации составляет 2 ч. В печени подвергается биотрансформации. Время полувыведения 3- 10 ч. Экскретируется с мочой и кишечником.
Применяется при предменструальном синдроме, лечении дисфункциональных маточных кровотечениях, лечении эндометриоза, контрацепция.
Побочное действие. Тошнота, утомленность, аллергические реакции.
Взаимодействие. Барбитураты имеют плазменную контрацепцию (ускоряет метаболизм).
Форма выпуска: 5 и 10 мг. [5].
3.4 производные 19-нортестостерона гонанового ряда
Левоноргестрел
Levonorgestrel
Синоним: Мирена, Постинор.
(17 альфа)- 13- этил- 17- гидрокси- 18,19-динопрегн- 4-ен-2-ин-5он
Фармакология. Тормозит гонадотропные функции гипофиза, снижает пик ФСГ и ЛГ, препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки. В связи с соответствующими изменениями эндометрия, увеличивается вязкость цервикальной слизи, создавая препятствия для движения сперматозоидов.
Побочные действия. Редко возникают менструальные кровянистые выделения, нарушение менструального цикла, задержка жидкости в организме, депрессия, выпадение волос.
Способ применения. Внутрь, вечером после еды по 1 таблетке ежедневно в течение 21 дня. Капсулы (6 шт.) имплантируют под кожу во внутреннюю область плеча сроком на 5 лет. Внутриматочные системы вводят на 4-6 дней менструального цикла, после искусственного аборта - сразу или предпочтительно, после очередной менструации. После неосложненных самопроизвольных родов - не ранее, чем через 6 недель.
Особые указания. Через 3 месяца после имплантации капсулы и 1 раз в год необходим врачебный контроль. [5].
3.5 Пролекарство
Линестренол
Lynestrenolum
(17 альфа)- 19- норпреги-4-ен-2о-ин-17 ол
Фармакология. Образуется комплекс со специальными цитоплазматическими рецепторами, связанный с хроматином клеток мишеней и изменяющий синтетические процессы в клетке. Подавляет овуляцию, формирование желтого тела и удлиняет время наступления менструации. Повышает вязкость цервикальной слизи. Время достижения максимальной концентрации около 3 часов. Экскретируется главным образом с мочой.
Применяется при дисфункциональных маточных кровотечений, аменореи, карциноме эндометрия, мастопатии и др.
Побочное действие. Кровотечения, изменения либидо, неврозы, тошнота, боль в груди, увеличение массы тела, кожный зуд. [6].
4. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОГЕСТИНЫ
Синтезировано большое количество прогестиновых соединений. Некоторые из них активны при приеме внутрь. Это неоднородная группа соединений, каждое из которых отличается от прогестерона в том или ином отношении. В целом, 21-углеродные соединения (гидроксипрогестерон, медроксипрогестерон, мегэстрол и диметистерон) наиболее близки к прогестерону и фармакологически, и химически. [4].
5. ИНГИБИТОРЫ И АНТАГОНИСТЫ ЭСТРОГЕНА И ПРОГЕСТЕРОНА
Тамоксифен
Тамоксифен является конкурентным ингибитором и парциальным агонистом эстрадиола, широко используемым для паллиативного лечения поздних стадий рака молочных желез у женщин в постменопаузном периоде. Препарат назначают по 10-20 мг два раза в день. [2].
Мифепристон
Мифепристон (RU 486) представляет собой 19-норстероид, который прочно связывается с прогестероновыми рецепторами и устраняет действие прогестерона.
Основной областью применения мифепристона является прерывание беременности на ранних сроках. Прием 400-600 мг/день в течение четырех дней или 800 мг/день два дня успешно прерывает беременность в 85 % случаев. Основной побочный эффект — это продолжительное кровотечение. [2].
6. СРЕДСТВА, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ОВУЛЯЦИЮ
Кломифен
Кломифена цитрат, являющийся парциальным агонистом эстрогенов, структурно близок эстрогену хлоротрианизену. Соединение активно при пероральном приеме, поскольку быстро абсорбируется.
Кломифен - частичный агонист эстрогеновых рецепторов. Кломифен эффективно подавляет активность более сильных эстрогенов. У людей он вызывает повышение секреции гонадотропинов и эстрогенов.
Фармакологическое значение препарата обусловлено его способностью стимулировать овуляцию у женщин, страдающих аменореей и другими нарушениями этого процесса.
Наиболее частыми побочными эффектами являются горячие приливы, головные боли, запоры, кожные аллергические реакции и обратимая потеря волос, тошнота и рвота, повышенное нервное напряжение, депрессия, утомляемость, болезненность молочных желез, увеличение массы тела, учащение мочеиспускания и болезненные менструации.
Кломифен цитрат рекомендуется вводить в дозе 50 мг/день в течение 5 дней. [2].
Бромокриптин
Производное алкалоидов спорыньи бромокриптин связывается с дофаминовыми рецепторами гипофиза и подавляет секрецию пролактина. У 90 % и более пациенток лечение приводит к возникновению менструации в течение 3-5 недель. Обычно требуемая доза составляет 2.5 мг 2-3 раза в день. [2].
7. КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ СРЕДСТВА
С начала своего развития человечество пыталось проводить контроль за рождаемостью, предупреждая возникновение нежелательной беременности. Долгое время люди пытались отделить занятия сексом от зачатия. Известно, что еще в 1850 году до н. э. древние египтяне использовали различные смеси, включающие мед, карбонат натрия и крокодилий навоз, для подавления активности спермы (т.е. использовали вещества, обладающие спермицидным действием). Со временем в этом направлении начали использовать хлопковые тампоны, смоченные вытяжкой из перебродивших соцветий акации. У различных народов в разные времена для предупреждения от беременности было принято помещать во влагалище другие предметы, такие как диски из расплавленного пчелиного воска, промасленная бумага, морские водоросли. [3].
Метод контрацепции с применением гормональных препаратов рекомендован женщинам:
1. любого возраста и с любым количеством беременностей в анамнезе, желающим ограничить свою репродуктивную функцию;
2. страдающим от ряда заболеваний (железодефицитная анемия, фиброзно-кистозная мастопатия, эндометриоз, нарушения менструального цикла, акне и т.д.);
3. нуждающимся в постабортном методе контрацепции (после абортов в первом и втором триместрах и после септического аборта);
4. с осложненным репродуктивным анамнезом;
5. в послеродовом периоде, спустя 21 день после родов при отсутствии грудного вскармливания;
6. с преэклампсией и диабетом беременных в анамнезе;
7. после неосложненных хирургических вмешательств, не требующих иммобилизации;
8. имеющим регулярный менструальный цикл, а также пациенткам с
8-09-2015, 23:01