случае вирусной инфекции они способны увеличить риск возникновения синдрома Рейе. Симптомами синдрома Рейе являются продолжительная рвота, острая энцефалопатия, увеличение печени. При продолжительном применении препарата необходим контроль периферической крови и функционального состояния печени. Поскольку ацетилсалициловая кислота замедляет свертывание крови, то пациент, если ему предстоит хирургическое вмешательство, должен заранее предупредить врача о приеме препарата. Пациентам с повышенной чувствительностью, либо с астмоидными реакциями на салицилаты или их производные ацетилсалициловую кислоту можно назначать только с соблюдением специальных мер предосторожности. Ацетилсалициловая кислота в низких дозах уменьшает выведение мочевой кислоты. У пациентов с соответствующей предрасположенностью это может в ряде случаев спровоцировать приступ подагры. Во время лечения следует отказаться от употребления этанола (повышение риска желудочно-кишечного кровотечения и развития гепатотоксичности). Ацетилсалициловая кислота обладает тератогенным влиянием; при применении в I триместре приводит к пороку развития – расщеплению верхнего неба у младенца; в III триместре – к торможению родовой деятельности (ингибирование синтеза Pg), к закрытию артериального протока у плода, что вызывает гиперплазию легочных сосудов и гипертензию в сосудах малого круга кровообращения. Выделяется с грудным молоком, что повышает риск возникновения кровотечений у ребенка вследствие нарушения функции тромбоцитов.

При отравлении цитрамоном П для первой помощи применяют промывание желудка содовым раствором или применить рвотное. Можно применить слабительные препараты. Как антидот используют метионина гидрохлорид.

3. Получение составных частей препарата

Рассмотрим получение составных частей цитрамона П. надо отметить, что в последнее время ОАО «Уралбиофарм» все в большей мере переходит на использование мпортируемых фармацевтических полуфабрикатов. У предприятия есть и собственные мощности для изготовления, например парацетамола (ацетаминофенола). Но довольно высокая цена энергоносителей, дорогие исходные материалы делают, на данное время, собственное производство не слишком рентабельным.

Переход на импорт полуфабрикатов ведет к значительному удешевлению изготавливаемых препаратов.

Основным поставщиком фармацевтических полуфабрикатов для ОАО «Уралбиофарм» выступает китайская фирма «Zhejiang Kangle Pharmaceutical Co. Ltd». Она поставляет ацетаминофенол, ацетилсалициловую кислоту, некоторые другие вещества. «Zhejiang Kangle Pharmaceutical Co. Ltd» отличается широким выбором производимых фармацевтических веществ, их высокой чистотой, использует новейшее оборудование европейского и американского производства.

3.1. Получение парацетамола.

Ацетаминофенол относится к производным аналина. Анилин проявляет жаропонижающие свойства, однако он слишком токсичен для использования в медицине. Введение различных заместителей в бензольное ядро и в аминогруппу приводит к получению соединений с широким спектром фармакологического действия.

Парацетамол (панадол, ацетаминофенол) обладает свойствами антипиретика (жаропонижающего), рекомендуется при невралгии, головной боли, воспалительных процессах. Его синтезируют из п -нитрохлорбензола (5), который действием этанола в присутствии щелочи и диоксида марганца превращают в нитроэфир (6). Для получения парацетамола (8) нитроэфир (7) сначала гидролизируют, а затем избирательно N-ацетилируют образовавшийся аминофенол:

Из этих же продуктов получают и фенацетин, от использования котрого в медицинской практике отказались из-за его высокой токсичности.

3.2. Получение ацетилсалициловой кислоты.

о -Гидроксибензойная (салициловая) кислота является природным веществом, содержащимся в виде эфира уксусной кислоты - о -ацетилсалициловой кислоты в цветах растений вида спиреи (spiraea ulmaria ). Этот эфир был введен в медицинскую практику лечения острого суставного ревматизма еще в 1874 году, а как синтетическое лекарственное вещество стал вы­пускаться в промышленных масштабах в конце прошлого века под названием аспирин (приставка "а" означала, что данное ле­карственное вещество не добывается из спиреи, а делается хи­мическим путем). Аспирин называют лекарством 20-го столетия, и в настоящее время его производят в мире в количестве, превышающем 100 тыс. т в год. Известны его противовоспалитель­ные, жаропонижающие и болеутоляющие свойства. Обнаружено также, что он препятствует образованию тромбов, оказывает со­судорасширяющее действие и начинает применяться даже для профилактики и лечения инфарктов и инсультов. Считают, что весь потенциал лечебных свойств этого вещества еще не исчер­пан. В то же время аспирин раздражает слизистую оболочку же­лудочно-кишечного тракта, что может вызывать кровотечения. Возможны также аллергические реакции. Аспирин в организме влияет на синтез простагландинов (контролирующих, в част­ности, образование тромбов) и гормона гистамина (расширяющего сосуды и вызывающего приток иммунных кле­ток к месту воспаления; кроме того, он может препятствовать при воспалительных процессах биосинтезу болевых ве­ществ).

По внешнему виду ацетилсалициловая кислота – это кристаллический порошок белого цвета или бесцветные кристаллы.

Ацетилсалициловая кислота мало растворима в воде, легко растворима в 96 % спирте, растворима в эфире. Плавится при температуре около 143 ⁰ С.

Хорошо растворима в растворах щелочей, мало в воде (1:300), этаноле (1:7), хлороформе (1:17), диэтиловом эфире (1:20). Получают ацетилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом.

Схема синтеза аспирина включает карбоксилирование сухого
фенолята натрия (1) при нагревании под давлением (до 5 атмосфер). После выделения 0 -салицилата натрия (2) его превращают действием НСІ
в свободную салициловую кислоту (3), которую затем ацетилируют уксусным ангидридом или кетеном.

Анализ на содержание ацетилсалициловой кислоты производят следующим образом: 1.00 г субстанции помещают в колбу с притертой стеклянной пробкой, растворяют в 10 мл 96 % спирта. Прибавляют 50.0 мл 0.5 М раствора натрия гидроксида, колбу закрывают и выдерживают в течение 1 ч. Полученный раствор титруют 0.5 М раствором кислоты хлористоводородной, используя в качестве индикатора 0.2 мл раствора фенолфталеина.

Параллельно проводят контрольный опыт: 1 мл 0.5 М раствора натрия гидроксида соответствует 45.04 мг C₉ H₈ O₄ .

В ацетилсалициловой кислоте при ее неправильном хранении, образовуются примеси:

4- гидроксибензойная кислота;

4-гидроксибензен-1.3-дикарбоксильная кислота(4-гидроксиизофталевая кислота).

2-[[2-(ацетокси)бензоил]окси]бензойная кислота.

3.3. Получение кофеина.

Кофеин – алкалоид, обладающий наркотическими свойствами и содержащийся в таких растениях, как кофейное дерево, чай, мате, гуарана, кола, и некоторых других. Также производится синтетически. Содержится в различных напитках (значительнее всего в чае), оказывает стимулирующее действие на нервную систему.

Химическое название кофеина – 1,3,7-триметилксантин. Соединяясь с водой, даёт кофеидин C₇ H₁₂ N₄ O. По строению и фармакологическим свойствам кофеин близок к теобромину и теофиллину; все три алкалоида относятся к группе метилксантинов. Кофеин лучше действует на центральную нервную систему, а теофиллин и теобромин – в качестве стимуляторов сердечной деятельности и лёгких мочегонных средств.

Физические свойства кофеина: белые шелковистые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок горьковатого вкуса, без запаха. Плохо растворим в воде (1:60), легко – в горячей (1:2), трудно растворим в спирте (1:50). Растворы имеют нейтральную реакцию; стерилизуют при +100 °С в течение 30 мин. Т_пл =234 °C.

Кофеин экстрагируют из отходов чая ( содержание алкалоида до 5 %), кофейных бобов (до 1.5 %) . В промышленности кофеин синтезируют из мочевой кислоты и ксантина. Ниже приведена схема синтеза кофеина из мочевой кислоты:

Качественной реакцией на кофеин служит образование соединений темно-коричневой окраски под действием концентрированной соляной кислоты на аммиачный раствор анализируемого образца.

Наличие примесей в кофеине проводят методом тонкослойной хроматографии, используя в качестве тонкого слоя силикагель GF ₂₅₄ .

Для приготовления испытуемого раствора 0,2 г субстанции кофеина растворяют в смеси растворителей: метанол + хлороформ в соотношении 4:6 и доводят объем раствора той же смесью растворителей до 10 мл.

Раствор сравнения: 0,5 мл испытуемого раствора доводят смесью растворителей метанол + хлороформ в соотношении 4:6 до объема 100 мл.

На линию старта хроматографической пластинки наносят 10 мкл (200 мкг) испытуемого раствора и 10 мкл (1 мкг) раствора сравнения. Пластинку помещают в камеру со смесью растворителей: раствор аммиака концентрированный NH₄ OH + ацетон (CH₃ )₂ =O + хлороформ CHCl₃ + бутанол C₄ H₉ OH в соотношении 10:30:30:40. Когда фронт растворителей пройдет 15 см от линии старта, пластинку вынимают из камеры, сушат на воздухе и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

На хроматограмме испытуемого раствора любое пятно, кроме основного, не должно быть интенсивнее пятна на хроматограмме раствора сравнения.

На наличие в растворе сульфатов, которых не должно быть больше 0.05 % (500 ppm), 15 мл раствора должны выдерживать испытание на сульфаты. Эталон готовят с использованием смеси 7.5 мл эталонного раствора сульфата (10 ppm SO₄ ) и 7.5 мл воды дистиллированной.

Физиологические особенности действия кофеина на центральную нервную систему были изучены И. П. Павловым и его сотрудниками, показавшими, что кофеин усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга; в соответствующих дозах он усиливает положительные условные рефлексы и повышает двигательную активность. Стимулирующее действие приводит к повышению умственной и физической работоспособности, уменьшению усталости и сонливости. Большие дозы могут, однако, привести к истощению нервных клеток. Действие кофеина (как и других психостимулирующих средств) в значительной степени зависит от типа высшей нервной деятельности; дозирование кофеина должно поэтому производиться с учётом индивидуальных особенностей нервной деятельности. Кофеин ослабляет действие снотворных и наркотических средств, повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Сердечная деятельность под влиянием кофеина усиливается, сокращения миокарда становятся более интенсивными и учащаются. При коллаптоидных и шоковых состояниях артериальное давление под влиянием кофеина повышается, при нормальном артериальном давлении существенных изменений не наблюдается, так как одновременно с возбуждением сосудодвигательного центра и сердца под влиянием кофеина расширяются кровеносные сосуды скелетных мышц и других областей тела (сосуды головного мозга, сердца, почек), однако сосуды органов брюшной полости (кроме почек) сужаются. Диурез под влиянием кофеина несколько усиливается, главным образом в связи с уменьшением реабсорбции электролитов в почечных канальцах.

Под влиянием кофеина происходит стимуляция секреторной деятельности желудка.

По современным данным, в механизме действия кофеина существенную роль играет его угнетающее влияние на фермент фосфодиэстеразу, что ведёт к внутриклеточному накоплению циклического аденозинмонофосфата. Циклический АМФ рассматривается как медиаторное вещество (вторичный медиатор), при помощи которого осуществляются физиологические эффекты различных биогенных лекарственных веществ. Под влиянием циклического АМФ усиливаются процессы гликогенолиза, стимулируются метаболические процессы в разных органах и тканях, в том числе в мышечной ткани и в ЦНС. Полагают, что стимуляция кофеином желудочной секреции тоже связана с увеличением содержания циклического АМФ в слизистой оболочке желудка.

В нейрохимическом механизме стимулирующего действия кофеина важную роль играет его способность связываться со специфическими («пуриновыми», или аденозиновыми) рецепторами мозга, эндогенным лигандом для которых является пуриновый нуклеозид – аденозин. Структурное сходство молекулы кофеина и аденозина способствует этому. Поскольку аденозин рассматривается как фактор, уменьшающий процессы возбуждения в мозге, замещение его кофеином приводит к стимулирующему эффекту. При длительном применении кофеина возможно образование в клетках мозга новых аденозиновых рецепторов и действие кофеина постепенно уменьшается. Вместе с тем при внезапном прекращении введения кофеина аденозин занимает все доступные рецепторы, что может привести к усилению торможения с явлениями утомления, сонливости, депрессии и др.

В медицине кофеин (и кофеин-бензоат натрия) применяют при инфекционных и других заболеваниях, сопровождающихся угнетением функций ЦНС и сердечно-сосудистой системы, при отравлениях наркотиками и другими ядами, угнетающими ЦНС, при спазмах сосудов головного мозга (при мигрени и др.), для повышения психической и физической работоспособности, для устранения сонливости. Применяют также кофеин при энурезе у детей.

Средняя доза медицинского кофеина для взрослых 0,05 – 0,1 г на приём 2 – 3 раза в день. Детям старше 2 лет назначают по 0,03 – 0,075 г на приём в зависимости от возраста (до 2 лет не назначают). Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,3 г, суточная 1 г.

Противопоказания

Кофеин, как и другие стимуляторы ЦНС, противопоказан при повышенной возбудимости, бессоннице, выраженной гипертензии и атеросклерозе, при органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в старческом возрасте, при глаукоме.

3.4. Получение аскорбиновой кислоты.

Химическая формкда аскорбинговой кислоты C₆ H₈ 0₆ , ее молярная масса 176.1 г/моль.

Кислота аскорбиновая, ее химическое название (R)-5-[(S)-1,2-дигидроксиэтил]-3,4-дигидрокси-5Н-фуран-2-он.

Кристаллический порошок белого или почти белого цвета или бесцветные кристаллы, изменяющие цвет под действием воздуха и влаги. Легко растворима в воде, растворима в 96 % спирте, практически не растворима в эфире. Плавится при температуре около 190 ⁰ С с разложением.

Для количественного определения аскорбиновой кислоты используют метод титрования. Раствор аскорбиновой кислоты готовят растворяя 1.0 г субстанции в воде, свободной от углерода диоксида, и доводят объем раствора тем же растворителем (водой) до 20 мл. процесс титрования проводят следующим образом: 0.150 г субстанции растворяют в смеси 10 мл кислоты серной разведенной и 80 мл воды, свободной от углерода диоксида. Прибавляют 1 мл раствора крахмала и титруют 0.05 М раствором йода до получения устойчивого сине-фиолетового окрашивания. 1 мл 0.05 М раствора йода соответствует 8.81 мг C₆ H₈ 0₆ .

Аскорбиновую кислоту получают с помощью биосинтеза из глюкозы или галактозы. Схема синтеза наведена ниже.

Синтез производят в реакторах биологического синтеза.

4. Изготовление цитрамона

Цитрамон П изготовляют из смеси ацетилсалициловой кислоты, парацетамола, кофеина, аскорбиновой кислоты и медицинских наполнителей, таких как повидон, крахмал медицинский, глюкоза. Схема изготовления препарата наведена на рисунке 2.

Рассмотрим основные этапы производства и аппараты, которые используют при этом.

Для измельчения исходных продуктов используют роторную мельницу 1. Измельченные продукты попадают в смеситель 2, где их перемешивают до получения однородной смеси. С помощью вакуумных насосов 3 и 6 производится перемещение полуфабрикатов от одного аппарата к другому. После смесителя полученная однородная смесь попадает в гранулятор 4, в который попадает также вода, раствор желатина или 5 % раствор крохмала для увлажнения смеси и получения гранул. Полученные гранулы сушатся в сушилке 5. Наиболее часто сушка гранул происходит потоком сухого подогретого воздуха, гранулы с помощью вакуумного насоса или транспортера поступают в сушилку, где они рассыпаются тонким слоем по поверхности сит, снизу с помощью компрессора вдувается поток теплого воздуха. Высушеные гранулы с помощью транспортера или вакумного насоса подаются в пресс-автомат (7) для прессования в таблетки. После пресс-автомата готовые таблетки поступают по транспортеру (8) в упаковочный автомат (9), который упаковывает таблетки в бумажную обертку.

Такова упрощенная схема изготовления цитрамона.

Далее мы более детально рассмотрим изготовление таблеток цитрамона, рассмотрим характеристики технологического оборудования, которое используется для этого, отметим некоторые нюансы процесса изготовления.

Первым этапом изготовления таблеток данного препарата будет измельчение веществ для изготовления таблеток. Его производят на мельницах, потом просеивают полученный порошок через сита определенного диаметра для отделения комков большой массы. После подготовки составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразная.

На предприятии используется смеситель универсальный, технические параметры наведены ниже:

Объем бункера 10 литров

Скорость вращения S-образной лопасти 24 об/мин.

Габаритные размеры 800 мм Ч 350мм Ч 400 мм

Электромотор 0,55 кВт, 220 V

Вес 40 кг

Смеситель изготовлен из нержавеющей стали. Через подвижный бункер проходит вал с закрепленными на нем S-образными лопастями. Лопасти перемешивают порошок наилучшим образом избегая "мертвых зон". После окончания перемешивания бункер наклоняется под углом 120 градусов для выгрузки порошка. На сам бункер одевается крышка из нержавеющей стали, которая предотвращает образование пыли.

Следующим этапом получения таблеток цитрам она будет процесс грануляции полученной массы. Для грануляции используют грануляторы. Для производства цитрамона используется влажная грануляция.

Влажное гранулирование состоит из следующих операций:

1) измельчения веществ в тонкий порошок;

2) овлажнение порошка раствором связывающих веществ;

3) протирание полученной массы через сито;

4) высушивание и обработки гранулята.

Измельчение обычно проводят в шаровых мельницах, порошок просеивают через сито № 38.

Для связывания при производстве цитрамона используют раствор желатина или 5% крахмальный клейстер. Увлажнение проводят в смесителе с S– образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя – со скоростью 17 – 24 об/мин, а задняя – 8 – 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.

Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 – 5мм (№ 20, 40 и 50) Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин – грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

Полученные гранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре 30 – 40 єC в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность


8-09-2015, 23:53