Контроль якості препаратів, що містять йод

src="http://all-referats.com/images/55/1441731478_21.png" alt="" width="16" height="15" />герпетиформний дерматит (синдром Дюрінга-брокка);

аденоматозний зоб, автономна аденома;

нефрит, нефроз;

геморагічний діатез;

шкірні захворювання: кропив'янка, фурункульоз, угрі, піодермія;

туберкульоз легенів;

виражена гіперфункція щитовидної залози;

латентна гіперфункція щитовидної залози (при дозах йоду понад 150 мкг в добу);

вагітність і годування грудьми (при дозах йоду понад 1000 мкг в добу).

2.5.13. Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Дефіцит йоду підвищує, а його надлишок знижує реакцію на тиреостатичну терапію у пацієнтів з гіперфункцією щитовидної залози. Тому в період, передуючий даній терапії і під час лікування гіперфункції щитовидної залози, потрібно, по можливості, уникати призначення яких-небудь препаратів йоду.

Засвоєння йоду щитовидною залозою пригноблюється перхлоратом і тіоціанатом (при концентраціях в крові, що перевищують 50 мг/л), посилюється тиреотропним гормоном.

Калія йодид попереджає накопичення радіоактивного йоду щитовидною залозою і забезпечує її захист від дії радіоактивного опромінювання.

При одночасній високодозній терапії таблетками Йодид-Фармак^® і калійзберігаючими діуретиками можливий розвиток гіперкаліємії, із препаратами літію — розвиток зоба і гіпотиреозу.

З алкалоїдами і солями важких металів калія йодид утворює нерозчинні сполуки.

У поєднанні з анаприлином пігулки Йодід-фармак можна застосовувати для передопераційної підготовки хворих тиреотоксикозом.

2.5.14. Передозування

При застосуванні препарату в дозі 300-1000 мкг в добу може розвиватися гіпертиреоз (особливо у пацієнтів літнього віку і за наявності вузлового або дифузного токсичного зобу), роздратування органів шлунково-кишкового тракту (діарея, неприємні відчуття в надчеревній області) і явища йодизму (нежить, кропив'янка, набряк Квінке). При вживанні препарату в дозах понад 1000 мкг в добу може розвинутися викликаний йодом зоб і, відповідно, гіпотиреоз. В цьому випадку застосування препарату припиняють, призначають симптоматичну терапію. У разі гострого отруєння проводять заходи загальної детоксикації (промивання шлунку, прийом послаблюючих засобів і ентеросорбентів).

2.5.15. Особливості застосування

Жінкам у період вагітності і годуванні грудьми препарат призначають тільки в рекомендованих дозах, тому що йод, проникаючи через плаценту у материнське молоко, може привести до формування в дитини гіпотиреозу і зобу. У пацієнтів з нирковою недостатністю на фоні лікування таблетками Йодид-Фармак^® може розвиватися гіперкаліємія. Якщо в немовляти після курсу лікування тривалістю 2-4 тижня з приводу зоба, обумовленого дефіцитом йоду, не спостерігається зменшення зобу, то можлива інша етиологія захворювання, не пов'язана з недостатністю йоду.

2.5.16. Умови і терміни зберігання

Зберігати в сухому, захищеному від світла і недоступному для дітей місці, при температурі не вище +25^о С^.

2.5.17. Умови відпуску: За рецептом.

2.5.18. Упаковка

По 10 пігулок в контурній упаковці.

По 5 або 10 контурних упаковок в картонну пачку.

Розділ 3. Аналіз препаратів, що містять Йод

3.1. Контроль якост і препаратів йоду згідно АНД

3.1.1. Підготовка до аналізу

Екстракція у воді

5 таблеток розтирають у ступці. Змішують з 8 мл води, збовтують протягом 15 хв. (механічно) у центрифужной пробірці на 10 мл, закритою пластиковою пробкою. Потім центрифугують протягом 10 хв.

Розчин зливають, знову додають 8 мл. води та другий раз збовтують протягом 15 хв., знову центрифугують.

Потім знову зливають розчин і втретє повторюють збовтування та центрифугування.

Отриманий розчин доводять водою до 50 мл.

Екстракція у розчині HNO ₃

З початку готують 0,02% розчин HNO₃ : до 500 мл дистильованої води додають 0,1 мл HNO₃ концентрованої.

5 таблеток розтирають у ступці. Змішують з 20 мл 0,02% розчину HNO₃ , збовтують протягом 10 хв. (механічно) у трьох центрифужних пробіркахна 10 мл, закритихпластиковою пробкою. Таблеткаповністю розчиняється.

Отриманий розчин доводять водою до 30 мл.

3.1.2. Методи аналізу зазначені у АНД

М етод потенц і ометр ії.

Титрують розчиномнітратасрібла 0,001моль/л, індикаторнийелектрод - комбінованийсрібний електрод.

Розрахунок результатів аналізу:

VxKx 126,9 = мкг Йодида Калия

де:

V - кількість 0,001 моль/л розчину нітрата срібла, використаного для титруваннявипробуваного розчину, мл

K – виправочний коефіцієнтрозчину нітрата срібла 0,001 моль/л

126,9 - атомна маса Йоду

М етод р ідинної хроматографії.

Колонка:LiChroCart патрон для ВЕРХ 250 мм х 4 мм (внутр. діаметр)

Нерухома фаза:LiChrospher 60 RPselect В, 5 мкм

Рухома фаза:15% метанолу R/85% фосфатного буферного розчину рН 7,0 (0,067 моль/л) R .

До цієї суміші додають 1,70 г тетрабутиламонію гідросульфату R (що відповідає 0.005 моль/л).

Швидкість потоку:1,1 мл/хв

Температура:20 – 25^о С

Виявлення:УФ детектор - 212 нм

Випробовуваний розчин:

20 пігулок подрібнюють в порошок. В колбу Ерленмейєра на 50 мл вносять наважку субстанції пігулки, що відповіднає 0,26 мг калія йодиду, додають 10,0 мл води R і піддають обробці в ультразвуковій бані протягом 15 хвилин. Після охолоджування центрифугуют на протязі не менше ніж 20 хвилин при швидкості 5000 хв^- ¹ .Одержаний прозорий надосадочний розчин (200 мкл) хроматографують.

Еталонний розчин:

32,80 мг еталонної субстанції калія йодиду розчиняють в 50,0 мл води R. 2,00 мл отриманого розчину розбавляють водою R до 50,0 мл. 200 мкл розбавленого розчину хроматографують.

Розрахунок проводять за формулою:

E_W ₁ * F₁ * G * m

------------------------ = калія иодид в мкг/пігулку

E_W ₂ * F₂ * 12,5

де:

E_W ₁ : наважка субстанції пігулок, мг

E_W ₂ : наважка еталонної субстанції калія йодиду, мг

F₁ : площа піку йодиду на хроматограмівипробовуваного розчину

F₂ : площа піку йодиду на хроматограмі еталонного розчину

G: вміст еталонної субстанції калія йодиду, %

m: середня маса пігулок, мг

3.2. Методи аналізу, що були випробувані

3.2.1. Метод Фаянса

Калія йодид визначають за методом Фаянса з індикатором натрію еозинатом (хлорид-іони не заважають титруванню з індикатором натрію еозинатом).

До 10 мл розчину додають 10 мл розведеної кислоти оцтової, 3-5 крапель розчину натрію еозинату і титрують 0,001 Н розчином срібла нітрату до яскраво-рожевого забарвлення осаду.

1 мл 0,001 Н розчину срібла нітрату відповідає 0,1660 мг KI.

Аргентометричне титрування йодидів можна проводити із застосуванням зовнішнього індикатора - нітрозо-крахмального паперу.

3.2.2. Іодкрахмальний метод Кольтгофа

Йодкрахмальний метод Кольтгофа використовують для визначення йодидів у присутності хлоридів і бромідів. В реакційну суміш, що містить йодиди, додають 1 краплю 0,001 Н розчину калія йодата, розчин крохмалю і розчин сірчаної кислоти розведеної. В результаті реакції утворюється йод, який забарвлює крохмаль в синій колір:

5I^- + IO₃ ^- + 6Н⁺ = 3I₂ + 3Н₂ O

Забарвлення йодкрахмального комплексу стійке лише у присутності йодид-йонів. Якщо їх зв'язати срібла нітратом, синє забарвлення розчину зникає. На різкість зміни забарвлення впливає кількість доданої води. У експрес-аналізі об'єм розчину повинен бути близько 15 мл. Метод дає гарні результати при титруванні йодидів у присутності хлоридів, якщо концентрація останніх не перевищує концентрацію йодидів більше ніж в 3 рази.

Метод також зручний при визначенні йодидів у присутності алкалоїдів пуринового ряду, барбітуратів та інших. Проте його не можна застосовувати для аналізу лікарських речовин, з якими може взаємодіяти йод (кислота аскорбінова, натрію саліцилат і інші).

У присутності бромідів титрування ускладнене, а перехід забарвлення від синього через сіре до жовтого наступає нерізко. Тому до додавання до розчину кислоти сірчаної, до реакційної суміші підливають 5 мл 10% розчину амонія карбонату.

До 10 мл розчину додають 1 краплю 0,001 Н розчину калія йодата, 2 мл свіжоприготованого розчину крохмалю і по краплях сірчану кислоту розведену до появи синього забарвлення рідини. Далі титрують 0,001 Н розчином срібла нітрату до переходу синього забарвлення в жовте.

1 мл 0,001 Н розчину срібла нітрату відповідає 0,166 мг KI.

3.2.3. Метод йодатометрії

Йодід-іони окислюються калія йодатом в середовищі кислоти хлороводневої спочатку до йоду:

5KI + KIO₃ + 6НCL = 3I₂ + 3Н₂ O + 6KCL

2I⁺⁵ + 10ē = I₂ ⁰ │ 1

2I^- - 2ē = I₂ ⁰ │ 5

Йод, що виділився, титрують до йодмонохлорида:

2I₂ + KIO₃ + 6НCL = ICL + 3Н₂ O + KCL

I⁺⁵ + 4ē = I⁺ │ 1

I⁰ - 1ē = I⁺ │ 4

При розрахунку z = 3.

До 10 мл розчину додають 5 мл 25% розчину кислоти хлороводневої, 1 мл розчину крохмалю розчинного і швидко титрують 0,001 Н розчином калія йодата до появи яскраво-бурого забарвлення. Потім титрування проводять поволі, по краплях, до переходу забарвлення в лимонно-жовте.

1 мл 0,001 Н розчину калія йодата відповідає 55,33 мкг KI.

3.2.4. Метод перманганатометрії

Йодид-іони окислюються калія перманганатом в середовищі кислоти хлороводневої розведеної:

2KMnO₄ + 5KI + 16НCL = 5ICL+ 7КCL + 2MnCL₂ + 8Н₂ O

Mn⁺⁷ + 5ē = Mn⁺² │ 2

I^- - 2ē = I⁺ │ 5

При розрахунку z = 2.

Визначенню йодидів не заважає присутність в лікарських сумішах інших галогенідів, сульфатів, фосфатів, рибофлавіну, тіаміну броміду, глутамінової кислоти, теофіліну, еуфиліну, кофеїн-бензоата натрію, ефедрину гідрохлорида.

Заважають титруванню сильні відновники: кислота аскорбінова, натрію тіосульфат, цистеїн, ароматичні аміни, феноли і їх похідні і інші лікарські речовини, які можуть реагувати з калія перманганатом або йодмонохлоридом, що утворюються при титруванні .

До 10 мл розчину додають 5 мл 25% розчину кислоти хлороводневої і титрують 0,001 Н розчином калія перманганату до появи яскраво-бурого забарвлення розчину. Потім додають 1 мл розчину крохмалю розчинного і знову титрують по краплях до переходу забарвлення в лимонно-жовте.

1 мл 0,001 Н розчину калія перманганату відповідає 83,005 мкг KI.

3.2.5. Метод тіосульфатометрії

Йодид-іони окислюються калію дихроматом або пергідролем в середовищі кислоти сірчаної розведеної:

K₂ Cr₂ O₇ + 6KI + 7Н₂ SO₄ = 3I₂ + Cr₂ (SO₄ )₃ + 4K₂ SO₄ + 7Н₂ O

2Cr⁺ ⁶ + 6ē = 2Cr⁺ ³ │ 1

2I^- - 2ē = I₂ ⁰ │ 3

H₂ O₂ + 2KI + Н₂ SO₄ = I₂ + K₂ SO₄ + 2Н₂ O

2O^-1 + 2ē = 2O^-2 │ 1

2I^- - 2ē = I₂ ⁰ │ 1

Йод, що виділився, титрують натрію тіосульфатом до йодиду:

I₂ + 2Na₂ S₂ O₃ = 2NaI + Na₂ S₄ O₆

4S⁺ ² -2ē = 4S⁺ ^2.5 │ 1

2I⁰ + 2ē = 2I^- │ 1

До 10 мл розчину додають 10 мл розчину кислоти сірчаної розведенної та 10 мл 0,001 Н розчину калію дихромату.

Йод, що виділився титрують 0,001 Н розчином натрію тіосульфату в присутності розчину крохмалю до переходу забарвлення в лимонно-жовте.

1 мл 0,001 Н розчину натрію тіосульфату відповідає 0,166 мг KI.

3.3. Вибір методу аналізу індивідуальної хімічної речовини KI

3.3.1. Мета роботи

1. Використаннядоступного методу – титрування.

2. Зменшеня кількості препарату для аналізу – економічна доцільність.

3.3.2. Підготовка проби для аналізу

Для досліджень використовувалась хімічно чиста речовина KI з вмістом KI – 99,2%.

Випробування методики проводилися на контрольному розчині, що був приготовлений таким чином: наважка масою 54 мг сухої речовини KI була розчинена у 100 мл дистильованої води. Таким чином кількість KI в 0,5 мл приговленого розчину еквівалентна кількості KI в одній таблетці з маркуванням 200 (261 мкг KI на 1 таблетку), та також двом таблеткам з маркуванням 100 (130 мкг KI на 1 таблетку).

Оскільки з економічної доцільності для аналізу потрібно брати не більше двох таблеток з маркуванням 200, то і контрольний розчин брали виходячи з такої самої кількості KI, а саме 1 мл.

3.3.3. Метод Фаянса

При виконанні аналізу за методом Фаянса відбувається наступна реакція:

KI + AgNO₃ = AgI¯ + KNO₃

В одній пробі об’ємом 1 мл міститься 540 мкг KI.

Згідно закону еквівалентів розраховуємо кількість еквівалентів KI:

m(KI) =540*10^-6 г

m_e (KI) =166 г/моль

n_e (KI) = m(KI) / m_e (KI) = 540*10^-6 / 166 = 3,25*10^-6 екв.

Відповідно осаду AgI випадає:

n_e (AgI) = n_e (KI) = 3,25*10^-6 екв.

m_e (AgI) = 235г/моль

m(AgI) =n_e (AgI) * m_e (AgI) = 3,25*10^-6 * 235 = 736*10^-6 г = 0,736 мг

Таку малу кількість осаду майже неможливо розгледіти, тим паче побачити зміну забарвлення еозината натрію на поверхні осаду.

В зв'язку з цим метод Фаянса був визнаний неприйнятним.

3.3.4. Метод Кольтгофа

Згідно з методикою до розчину додають 1 краплину (0,1 мл) KIO₃ і відбувається наступна реакція:

5KI + KIO₃ + 3Н₂ SO₄ = 3I₂ + 3Н₂ O + 3K₂ SO₄

Крохмаль повинен прореагувати з йодом та забарвитись в синій колір. Розрахуємо кількість йоду, що має виділитися:

С_н (KIO₃ ) = 1*10^-3 моль/л

V(KIO₃ )= 0,03 мл = 3*10^-5 л

n_e (KIO₃ ) = С_н (KIO₃ ) * V(KIO₃ ) = 1*10^-3 * 3*10^-5 = 3*10^-8 екв.

n_e (I₂ ) =n_e (KIO₃ ) = 3*10^- ⁸ екв.

V_р-н = 12 мл = 12*10^-3 л (10 мл проби + 2 мл крохмалю)

n_e (I₂ ) = V_р _- _н * С_н (I₂ )

С_н (I₂ ) = n_e (I₂ ) / V_р _- _н = 3*10^- ⁸ / 12*10^-3 = 2,5*10^-6 моль/л

Така концентрація знаходиться за межею чутливості крохмального індикатора, а отже поява синього забарвлення не відбудеться.

В зв’язку з цим метод Кольтгофа також був визнаний неприйнятним.

3.3.5. Метод тіосульфатометрії

В основі даного методу лежать реакції окиснення йодиду з утвореням йоду окисниками (калію дихромат або пергідроль) згідно рівнянь:

K₂ Cr₂ O₇ + 6KI + 7Н₂ SO₄ = 3I₂ + Cr₂ (SO₄ )₃ + 4K₂ SO₄ + 7Н₂ O

H₂ O₂ + 2KI + Н₂ SO₄ = I₂ + K₂ SO₄ + 2Н₂ O

Потім йод титрують тіосульфатом натрію. Реакція проходить за наступним рівнянням:

I₂ + 2Na₂ S₂ O₃ = 2NaI + Na₂ S₄ O₆

Отже ми бачимо, що в розчині знову утворюється йодид, який одразу ж реагує з надлишком окисника і знову утворюється йод. Таким чином реакція перебігає по такому колу до тих пір, доти не прореагує весь надлишок окисника.

В зв’язку з цим метод тіосульфатометрії також був визнаний неприйнятним.

3.3.6. Метод йодатометрії

Під час проведеня аналізу відбувається така реакція:

5KI + KIO₃ + 6НCL = 3I₂ + 3Н₂ O + 6KCL

Виділений йод викликає синє забарвлення крохмального індикатора. Проведемо розрахунки.

Оскільки в одній пробі об’ємом 1 мл міститься 540 мкг KI, то маємо такі результати:

m(KI) =540*10^-6 г

m_e (KI) =166 г/моль

n_e (KI) = m(KI) / m_e (KI) = 540*10^-6 / 166 = 3,25*10^-6 екв.

n_e (I₂ ) =n_e (KIO₃ ) = 3,25*10^- ⁶ екв.

V_р-н = 16 мл = 16*10^-3 л (10 мл проби + 5 мл 25% HCL + 1 мл крохмалю)

n_e (I₂ ) = V_р _- _н * С_н (I₂ )

С_н (I₂ ) = n_e (I₂ ) / V_р _- _н = 3,25*10^- ⁶ / 16*10^-3 = 2,03*10^- ⁴ моль/л

Отже ми бачимо досить високу концентрацію йоду та відповідно інтенсивне синє забарвлення індикатора.

Після того, як весь йодид перетворюється в йод, починається друга стадія реакції. Йод реагує з йодатом з утвореням йодмонохлориду:

2I₂ + KIO₃ + 6НCL = ICL + 3Н₂ O + KCL

Поступово, по мірі зменшеня концентрації йоду, забарвлення з синього переходить в буре, а в момент точки еквівалентності, коли йод прореагує повністю, переходить в лимонно жовте.

Даний метод повністю задовольнив всім вимогам і дозволив отримати результати титрування (Таблиця 1).

Таблиця 1.

№ п/п	Об’єм алікв-оти, мл	Об’єм титранту, мл	Середнє значення об’єму титранту, мл	Маса KI в аліквоті, експерементальне значення, мкг	Маса наважки, мкг	Маса KI в нава-жці, істине значе-ня,мкг	Вміст, %	Відно-сна поми-лка,%
1	1,00	9,20	9,16	506,85	540,00	535,68	94,62	5,38
2	1,00	9,20
3	1,00	9,10

C_H (KIO₃ ) = 0,001 моль/л

V(KIO₃ ) = 9,16 мл

m(KI) = C_H (KIO₃ ) * V(KIO₃ ) * m_e (KI) =

= 1*10^-3 * 9,16*10^-3 * 55,3333 = 506,85 *10^-6 г = 506,85 мкг

Маса KI в наважці = 540 мкг * 99,2% / 100 = 535,68 мкг

Вміст = m_алікв / m_наважк * 100 = 506,85 / 535,68 * 100 = 93,86 %

Відносна помилка = (m_наважк - m_алікв ) / m_наважк * 100 =

= (535,68 - 506,85) / 535,68 * 100 = 6,14 %

3.3.7. Метод перманганатометрії

Під час проведення аналізу відбувається така реакція:

2KMnO₄ + 5KI + 16НCL = 5ICL + 7КCL + 2MnCL₂ + 8Н₂ O

Кінцевим продуктом є йодмонохлорид. Виділений йод викликає синє забарвлення крохмального індикатора, як і в методі йодатометрії.

При поступовому додаванні калію перманганату, забарвлення з синього переходить в буре, а в момент точки еквівалентності, коли йод прореагує повністю, переходить в лимонно жовте.

Даний метод повністю задовольнив всім вимогам і дозволив отримати результати титрування (Таблиця 2).

Таблиця 2.

№ п/п	Об’єм алікв-оти, мл	Об’єм титран-ту, мл	Серед-нє значе-ня об’єму титран-ту, мл	Маса KI в аліквоті, експеремен-тальне значення, мкг	Маса наважки, мкг	Маса KI в нава-жці, істине значе-ня,мкг	Вміст, %	Відносна помилка, %
1	1,00	6,20	6,16	511,28	540,00	535,68	95,45	4,55
2	1,00	6,20
3	1,00	6,10

C_H (KMnO₄ ) = 0,001 моль/л

V(KMnO₄ ) = 6,16 мл

m(KI) = C_H (KMnO₄ ) * V(KMnO₄ ) * m_e (KI) =

= 1*10^-3 * 6,16*10^-3 * 83 = 511,28 *10^-6 г = 511,28 мкг

Маса KI в наважці = 540 мкг * 99,2% / 100 = 535,68 мкг

Вміст = m_алікв / m_наважк * 100 = 511,28 / 535,68 * 100 = 95,45 %

Відносна помилка = (m_наважк - m_алікв ) / m_наважк * 100 =

= (535,68 - 511,28) / 535,68 * 100 = 4,55 %

Висновок

Отже методи перманганатометрії та йодатометрії дають відтворювані і близькі один до одного результати (Таблиця 3).

Таблиця 3.

Метод	Маса KI, мкг		Вміст KI, %		Відносна помилка, %
Метод	Експерем-ентальне значеня	Істине значеня	Експерем-ентальне значеня	Істине значеня	Відносна помилка, %
Йодато-метрія	506,85	535,68	94,62	99,20	5,38
Перманган-атометрія	511,28	535,68	95,45	99,20	4,55

Використання обох цих методів прийнятне для аналізу розчинів, що містять KI.

3.4. Вибір оптимальних умов пробо підготовки

Основною операцією пробопідготовки лікарського препарату є екстракція.

3.4.1. Екстракція водою

Першу екстракцію проведимо дистильованною водою за схемою:

5 таблеток розтирають у ступці. Змішують з 8 мл води, збовтують протягом 15 хв. (механічно) у центрифужной пробірці місткістю 10 мл, закритою пластиковою пробкою. Потім центрифугують протягом 10 хв.

Розчин зливають, знову додають 8 мл. води та другий раз збовтують протягом 15 хв. І знову центрифугують.