Цефтриаксон и цефотаксим зарекомендовали себя как наиболее эффективные антимикробные средства лечения менингита, обусловленного H.influenzae, S.pneumoniae, N.meningitidis. При лечении менингита в педиатрической практике цефтриаксон по эффективности значительно превосходит ранее традиционно использовавшиеся с этой целью комбинации антибиотиков (ампициллин + хлорамфеникол или ампициллин + гентамицин). В настоящее время Цефтриаксон и цефотаксим рассматривают как средства эмпирической терапии менингита у детей и лиц пожилого возраста, а в случае выделения из цереброспинальной жидкости H.influenzae эти препараты становятся средствами выбора. Данные антибиотики также высокоэффективны при менингите, вызванном другими грамотрицательными палочками, за исключением P.aeruginosa (препарат выбора - цефтазидим) и Enterobacter spp. (препарат выбора - триметоприм /сульфаметоксазол). Цефтриаксон с успехом применяют и при лечении пневмококкового менингита (в случае резистентности S.pneumoniae к пенициллину).

С учетом высокого бактерицидного потенциала цефтазидима в отношении синегнойной палочки за ним закреплен статус резервного препарата (назначение оправдано при доказанной инфекции, обусловленной P.aeruginosa, или подозрении на нее).

Цефалоспорины 3-го поколения часто назначают в рамках эмпирической терапии у лихорадящих больных с нейтропенией (как правило, это комбинация цефтазидима и аминогликозидов).

Благодаря широкому спектру антибактериальной активности цефалоспорины 3-го поколения применяют также при лечении ряда специфических инфекционных заболеваний. Так, например, в США ввиду возросшей резистентности N.gonorrhoeae к большинству антибиотиков цефтриаксон стал самым популярным препаратом, назначаемым больным с гонококковой инфекцией. Однократное введение цефтриаксона - высокоэффективный метод лечения шанкроида. Препарат прекрасно зарекомендовал себя и при лечении болезни Лайма (кардита, артритов, неврологических расстройств).

Высокая бактерицидная активность цефтриаксона в отношении представителей семейства Streptoсоссасеае (исключая энтерококки) позволяет рассматривать его как альтернативу традиционных схем антибактериальной терапии стрептококкового эндокардита.

Цефалоспорины 3-го поколения нередко назначают больным острым неосложненным циститом или пиелонефритом, если предшествующая терапия триметопримом/сульфаметоксазолом или фторхинолонами оказалась неэффективной.

Цефалоспорины 4-го поколения

Как уже отмечалось, активное и не всегда оправданное применение цефалоспоринов 3-го поколения в химиотерапии инфекционных заболеваний привело к широкому распространению резистентных к их действию микроорганизмов - продуцентов бета-лактамаз (плазмидных и хромосомных), что повлекло за собой снижение эффективности антибиотикотерапии. На этом фоне и были созданы, а затем внедрены в клиническую практику цефалоспорины 4-го поколения. Помимо цефепима, в эту группу входят более 10 лекарственных препаратов, находящихся на разных стадиях изучения и внедрения, - цефпиром, цефклидин, цефквином, цефозоран и др.

В связи с плохим всасыванием в желудочно-кишечном тракте цефалоспорины 4-го поколения применяют только парентерально. Их фармакокинетические свойства характеризуются, как отличные: биодоступность после внутримышечного введения составляет 90%, антибиотики удерживаются в терапевтических концентрациях в сыворотке крови в течение 12 ч, что позволяет вводить их 2 раза в сутки.

Антибактериальная активность цефалоспоринов 4-го поколения наиболее полно изучена на примере цефепима. Так, в частности, препарат обладает высокой активностью против Streptococcus spp. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) цефепима в отношении S.pneumoniae составляет 0,05 мг/л, т.е. сопоставима с антипневмококковой активностью цефотаксима и превосходит таковую цефтазидима. Цефепим в сравнении с цефтазидимом более активен и в отношении пиогенного стрептококка.

Метициллинчувствительные штаммы S.aureus высокочувствительны к действию цефепима (МИК

2-4 мг/л). В то же время метициллинрезистентные изоляты золотистого стафилококка (MRSA) устойчивы к действию всех цефалоспоринов, и цефалоспорины 4-го поколения не являются исключением (МИК 16-128 мг/л).

Цефалоспорины 4-го поколения высокоактивны в отношении широкого круга представителей семейства Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae, K.oxytoca, Shigella spp., Proteus spp., Morganella morganii, Salmonella spp., Providencia stuartii). Так, при изучении большого числа клинических изолятов K.pneumoniae, выделенных в Европе, установлено, что активность цефепима (МИК 2 мг/л) существенно превосходит таковую цефалоспоринов 3-го поколения (МИК цефтазидима >64 мг/л, цефотаксима >32 мг/л). Резистентные к действию цефалоспоринов 3-го поколения Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae высокочувствительны к цефепиму. С учетом того факта, что последние активно продуцируют хромосомную цефалоспориназу, высказывается предположение о меньшей подверженности ее действию цефалоспоринов 4-го поколения. Интересно отметить, что даже при имипенемзависимой продукции бета-лактамаз МИК цефепима в отношении "Е.cloacae (а следовательно, и чувствительность микроорганизма к антибиотику) остается неизменной, тогда как МИК цефтазидима и цефотаксима возрастает в 3 раза и более.

Цефепим проявляет высокую активность и в отношении ряда редко выделяемых представителей семейства Enterobacteriaceae (Yersinia enterocolitiса, Providencia alcalifaciens, Citrobacter diversus и др.).

Цефалоспорины 4-го поколения характеризуются как весьма активные и в отношении других грамотрицательных палочек и кокков. Активность цефепима против P.aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Xanthomonas maltophila сопоставима с таковой цефтазидима.

Чрезвычайно высок бактерицидный потенциал этих антибиотиков и в отношении H.influenzae: диапазон МИК от 0,06 до 0,25 мг/л, что близко к эффекту цефтазидима и цефотаксима и в 4 раза превосходит активность имипенема. Весьма важным представляется то обстоятельство, что активность цефепима против гемофильной палочки не зависит от способности микроорганизма продуцировать бета-лактамазы: МИК для бета-лактамазопродуцирующих штаммов 0,12 мг/л, для бета-лактамазонегативных 0,25 мг/л. Очевидно, как следствие этого цефепим проявляет высокую активность в отношении ампициллинрезистентных штаммов H.influenzae.

Антибиотики 4-го поколения весьма активны против N.meningitidis (МИК 0,008 мг/л), N.gonorrhoeae (МИК 0,02 мг/л), а также нередко выделяемой у больных с нейтропенией Aeromonas hydrophila.

Если же говорить о "слабых местах" антибактериальной активности данного поколения цефалоспоринов, то это Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

Клиническое применение цефалоспоринов 4-го поколения. Несмотря на то что цефалоспорины 4-го поколения недавно начали применять в клинической практике, уже накоплен значительный опыт их использования при лечении различных инфекционных заболеваний. В большинстве исследований по изучению клинической эффективности и безопасности данной группы антибиотиков (в частности, цефепима) препаратом сравнения являлся цефтазидим. Как правило, испытания проводили на контингентах госпитализированных пациентов с инфекционными заболеваниями, течение которых расценено как средней тяжести и тяжелое, оказавшихся резистентными к проводимому на догоспитальном этапе лечению антибактериальными препаратами различных групп.

Цефепим и цефтазидим оказались сопоставимыми по выраженности терапевтической и бактериологической эффективности при лечении инфекций нижних дыхательных путей. Данные выводы оказались отчасти неожиданными, поскольку, согласно результатам оценки антибактериальной активности in vitro, предполагалась более высокая чувствительность микроорганизмов, резистентных к цефалоспоринам 3-го поколения, к действию препаратов 4-го поколения. Кроме того, не удалось продемонстрировать более высокую антипсевдомонадную активность цефепима в сравнении с цефалоспоринами 3-го поколения.

При применении цефепима в регионах, где распространены микроорганизмы, конститутивно резистентные к действию цефалоспоринов 2-3-го поколений, эффективность препарата оказалась сравнимой с таковой карбапенемов.

Близкие результаты получены и при лечении цефепимом больных с инфекциями мочевыводящих путей, кожи, костно-суставного аппарата, органов малого таза и брюшной полости. В то время как результаты несравнительных клинических испытаний подтверждали высокую эффективность цефепима, в сравнительных исследованиях не обнаружено существенных преимуществ препарата при сопоставлении его с цефалоспоринами других поколений.

Впрочем, несмотря на то, что с клинических позиций эффективность цефепима оказалась сравнимой с таковой цефтазидима, результаты фармакоэкономических исследований свидетельствовали об определенных преимуществах первого антибиотика. Учитывая то обстоятельство, что стоимость 1 г каждого из антибиотиков примерно одинакова, но кратность введения цефепима (2 раза в сутки) меньше таковой цефтазидима (3 раза в сутки), предпочтение отдают цефалоспорину 4-го поколения.

При эмпирическом назначении антибиотиков лихорадящим больным с нейтропенией цефепим продемонстрировал высокую эффективность независимо от дополнительного назначения гликопептидов (ванкомицина). Однако и в данной клинической ситуации не удалось подтвердить существенных преимуществ цефалоспорина 4-го поколения по сравнению с цефтазидимом или комбинацией "пиперациллин + гентамицин". Не обнаружено также значимых различий в выраженности терапевтической и бактериологической активности цефепима и цефтазидима у больных с бактериемией.

Таким образом, исследователи сталкиваются с определенными различиями в оценке активности цефалоспоринов 4-го поколения in vitro и in vivo. Проявляя высокую микробиологическую эффективность in vitro в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и характеризуясь устойчивостью к деградирующему действию наиболее распространенных хромосомных и плазмидных бета-лактамаз, цефалоспорины 4-го поколения пока не смогли продемонстрировать существенных преимуществ в сравнении с цефтазидимом и другими цефалоспоринами 3-го поколения при применении в клинической практике. Очевидно, что проводимые и планируемые в ближайшем будущем масштабные многоцентровые сравнительные испытания позволят уточнить роль и место цефалоспоринов 4-го поколения в химиотерапии инфекционных заболеваний.

Побочные эффекты цефалоспоринов

Побочные эффекты цефалоспоринов во многом схожи с таковыми других бета-лактамных антибиотиков.

Прежде всего это реакции гиперчувствительности - высыпания на коже, бронхоспазм, транзиторная эозинофилия периферической крови и, крайне редко, анафилактический шок. Примечательно, что частота развития аллергических реакций на фоне приема пенициллинов выше, чем при назначении цефалоспоринов. Несмотря на близость химической структуры пенициллинов и цефалоспоринов, перекрестные аллергические реакции между антибиотиками этих групп, встречаются нечасто. Так, по данным ряда исследователей, развитие перекрестных реакций при лечении цефалоспоринами наблюдается у 5-10% больных, у которых возникают аллергические реакции на введение пенициллинов. Тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность при назначении цефалоспоринов больным, у которых в анамнезе есть указания на развитие реакции гиперчувствительности немедленного типа к пенициллинам.

При внутривенном введении больших доз цефалоспоринов, особенно при повторных инъекциях, могут наблюдаться преходящая гипертермия, приступообразный кашель, миалгии.

Нефротоксичность относится к нечасто возникающим побочным эффектам цефалоспоринов и, как правило, связана с реакцией гиперчувствительности. Лишь при введении больших доз антибиотиков возможно прямое нефротоксическое действие.

В ряде случаев прием цефалоспоринов сопровождается минимально или умеренно выраженными признаками гепатотоксичности - транзиторным повышением активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы.

В современной литературе приводятся сообщения о нарушениях кроветворения при введении "новейших" цефалоспоринов; отдельные случаи кровоточивости связывают с подавлением цефалоспоринами роста микрофлоры, ответственной за выработку витамина К. К числу "гематологических" осложнений относят также субклинический гемолиз, манифестирующий положительной пробой Кумбса.

При приеме таблетированных форм цефалоспоринов возможны желудочно-кишечные расстройства, что объясняется подавлением роста анаэробных кокков, грамотрицательных анаэробов,энтеробактерий с "заместительным" размножением Clostridium difficile, Candida spp., энтерококков у отдельных больных.

Список используемой литературы

1. А.И.Синопальников, О.В.Фесенко (Каф. терапии Военно-медицинского факультета при Российской медицинской академии последипломного образования, Москва).

2. ©Журнал "Российские медицинские вести", №3, том II, 1997