Андрей С., 14 лет, с диагнозом забрюшинной нейробластомы слева; было произведено оперативное удаление опухолевого образования. В состоянии ремиссии находится с декабря 1982 года. 29.06.95 была сделана первая вакцинация АДС-М. Поствакцинальный период протекал без особенностей. От дальнейшей иммунизации ребенок отказался. Через 3 месяца после прививки был перелом левого бедра, через 4.5 месяца мальчик перенес пневмонию. При контрольном обследовании в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН в марте 1996 года признаков рецидива и метастазирования выявлено не было, специфические противодифтерийные и противостолбнячных антитела не обнаружены в защитных титрах.
Таким образом, мы не добились эффективности вакцинации в этих 3 случаях, особенно в отношении дифтерии. Возможно, имели значение нарушение схемы иммунизации и отказ от ее продолжения. Наши наблюдения подтверждают данные зарубежных авторов о том, что введение АДС-М анатоксина не влечет за собой рецидива и метастазирования онкологического заболевания.
Аня С., 5 лет, находилась на лечении в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН с диагнозом гранулематозной опухоли правого яичника, было произведено оперативное удаление опухоли. Девочка находилась в состоянии ремиссии с июля 1990г. После комплексного обследования в НИИ ДОиГ РАМН и исключения признаков рецидива и метастазирования девочке было рекомендовано проведение курса первичной иммунизации АДС-М анатоксином. Первая вакцинация осуществлена - 21/02/95, вторая вакцинация - 4/04/95. Поствакцинальный период после обеих прививок протекал без особенностей. Через 5 месяцев после второй вакцинации ребенок был оперирован по поводу спаечной непроходимости кишечника. Признаков рецидива и метастазирования через 5 и 11 месяцев после прививки не выявлено. Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета до и после вакцинации АДС-М препаратом представлена в таблице 22.
Таблица 22.ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА.
ПОКАЗАТЕЛЬ |
СРОКИ ИССЛЕДОВАНИЯ СЫВОРОТКИ КРОВИ ПРИ ВАКЦИНАЦИИ АДС-М АНАТОКСИНОМ | |||
| ДО V1 | через 1мес. после V1 | через 5мес. после V2 | через 11мес. после V2 | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| ЛЕЙКОЦИТЫ | 8000 | 7800 | 7450 | 6150 |
| ЛИМФОЦИТЫ | 40 | 37 | 36 | 50 |
| CD3 % | 52 | 91.3 | 73 | 68.8 |
| CD4 % | 42 | 67.5 | 47 | 41.6 |
| CD8 % | - | 20.3 | 14 | 19 |
| CD16 % | - | 4.1 | 2 | 2.8 |
| B-Li % | 15 | 7.5 | 2 | 4.6 |
| CD4/CD8 | - | 3.17 | 3.3 | 2.19 |
| IgG | 139 | 172 | 185 | 147 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| IgA | 80 | 53 | 110 | 53 |
| IgM | 128 | 210 | 250 | 166 |
| АНТИТЕЛА: | ||||
| ПРОТИВ ДИФТЕРИИ | 0 | 1:10 | 1:640 | 1:5120 |
| ПРОТИВ СТОЛБНЯКА | 0 | 1:640 | 1:1280 | 1:10240 |
Из таблицы 22 видно, что через 1 месяц после первой вакцинации отмечаются неспецифические сдвиги в системе иммунокомпетентных клеток, выраженные в значительном повышении уровней зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, снижении уровня В-лимфоцитов. Через 5 месяцев после второй вакцинации показатели клеточного иммунитета снизились. Отмечалось снижение числа Т-супрессоров, натуральных киллеров, В-лимфоцитов. Напомним, что в это время ребенок перенес операцию, что могло сказаться на изменении показателей иммунитета. Спустя 11 месяцев после второй вакцинации регистрировалось снижение числа Т-супрессоров до 19%, натуральных киллеров до 2.8%, В-лимфоцитов до 4.6%.
В показателях гуморального иммунитета через 1 месяц после первой вакцинации отмечалось нарастание уровней иммуноглобулинов классов М и G. Через 5 месяцев после второй вакцинации отмечался высокий уровень IgG и IgM. Через 11 месяцев показатели гуморального иммунитета регистрировались в пределах возрастной нормы.
При исследовании титров специфических антител через 1 месяц после первой вакцинации, были выявлены следующие уровни 1:10 противодифтерийных антител и 1:640 противостолбнячных антител; через 5 месяцев после второй вакцинации отмечалось нарастание уровней противодифтерийных и противостолбнячных антител до 1:640 и 1:1280 соответственно. Учитывая высокие титры специфических антител проведение ревакцинации было решено перенести на более поздние сроки. При исследовании через 11 месяцев отмечалось дальнейшее увеличение титров противодифтерийных и противостолбнячных антител до 1:5120 и 1:10240 соответственно. В связи с этим проведение ревакцинации признано нецелесообразным. В данном случае у ребенка был получен выраженный специфический ответ иммунной системы на введение вакцинного препарата; вторая вакцинация способствовала дальнейшему нарастанию титров столбнячного и дифтерийного антитоксинов.
Маша А., 13 лет, находилась на лечении в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН с диагнозом рабдомиосаркома полости малого таза с поражением забрюшинных лимфоузлов. Специфическое лечение в возрасте 2,5 лет включало в себя частичное удаление опухоли, лучевую терапию, полихимиотерапию - 5 курсов. Девочка находилась в состоянии ремиссии с сентября 1986 года. В 1990 году произведена операция удаления цистаденомы правого яичника. Профилактических прививок не получала. Нами был начат первичный курс иммунизации АДС-М анатоксином. Прививки были проведены 18.12.95 и 30.01.96, а также после исследования титров специфических титров противодифтерийных (1:10) и противостолбнячных (1:640) антител - (в связи со случаем дифтерии в школе) - 10.04. 96. Поствакцинальный период после всех прививок протекал без особенностей. При контрольном обследовании через 8 месяцев после третьей вакцинации признаков рецидива и метастазирования выявлено не было. При УЗ исследовании были выявлены кистозные изменения в яичнике, зависимые от менструального цикла, вероятнее всего связаны с пубертатным периодом и гормональной перестройкой организма. При рентгенологическом исследовании пояснично-крестцового отдела позвоночника были обнаружены постлучевые изменения, выраженные в деформации тел позвонков.
Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета до и после введения АДС-М анатоксина представлена в таблице 23.
Таблица 23. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА.
ПОКАЗАТЕЛЬ |
СРОКИ ИССЛЕДОВАНИЯ СЫВОРОТКИ КРОВИ ПРИ ВАКЦИНАЦИИ АДС-М АНАТОКСИНОМ | ||||
| ДО V1 | через 1мес. после V1 | через 1мес. после V2 | через 1мес. после V3 | через 8мес. после V3 | |
| ЛЕЙКОЦИТЫ | 9555 | 8750 | 5950 | - | 9000 |
| ЛИМФОЦИТЫ | 25 | 25 | 40 | - | 15 |
| CD3 % | 72 | 55.2 | 66 | 74.2 | 60.5 |
| CD4 % | 37 | 41 | 41 | 49.2 | 33 |
| CD8 % | 29 | 23 | 22 | 28.1 | 27 |
| CD16 % | 5 | 11.6 | 12 | 16.3 | 16.4 |
| B-Li % | 5 | 8 | 12 | 4.3 | 12.4 |
| CD4/CD8 | 1.28 | 1.78 | 1.8 | 1.4 | 1.2 |
| IgG | 130 | 180 | 135 | 150 | 94 |
| IgA | 110 | 150 | 100 | 120 | 140 |
| IgM | 135 | 100 | 85 | 76 | 76 |
| АНТИТЕЛА: | |||||
| ПРОТИВ ДИФТЕРИИ | - | 0 | 1:10 | 1:320 | 1:160 |
| ПРОТИВ СТОЛБНЯКА | - | 0 | 1:640 | 1:5120 | 1:1280 |
Из таблицы 23 видно, что первое введение анатоксина вызвало снижение числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, повышение количества Т-хелперов, натуральных киллеров, В-лимфоцитов, ИРИ. Через 1 месяц после второй вакцинации отмечалось некоторое увеличение числа зрелых Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Через 1 месяц после третьей вакцинации отмечалось более выраженное иммуностимулирующее действие вакцины на Т-клеточное звено иммунитета, выраженное в повышении числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, натуральных киллеров. Число В-лимфоцитов снизилось до 4,3%. Через 8 месяцев после третьей вакцинации показатели клеточного и гуморального иммунитета регистрировались в пределах возрастной нормы.
При исследовании показателей гуморального иммунитета через 1 месяц после первой вакцинации было выявлено повышение уровня IgG, уровень IgM снизился; через 1 месяц после второй вакцинации уровень IgM снизился еще больше, также снизился уровень IgG; через 1 месяц после третьей вакцинации отмечалось дальнейшее снижение уровня IgM, а уровень IgG повысился. После первой вакцинации не было нарастания титров противодифтерийных и противостолбнячных антител, через 1 месяц после второй вакцинации их уровень составлял 1:10 и 1:640 соответственно. Учитывая низкий прирост антител решено было сделать третью вакцинацию (через 3 месяца после второй вакцинации), через 1 месяц после третьей вакцинации отмечалось нарастание титров специфических антител против дифтерии и столбняка до 1:320 и 1:5120 соответственно. Контрольное исследование через 8 месяцев после третьей вакцинации выявило некоторое снижение специфического иммунитета до 1:160 - противодифтерийных и 1:1280 - противостолбнячных антител, значения были на достаточном уровне и в связи с обнаруженными изменениями в яичниках ревакцинацию решили отложить на 6 месяцев. В данном случае на фоне нормального количественного содержания иммунорегуляторных клеток, иммунный ответ на введение АДС-М анатоксина формировался замедленно, что может свидетельствовать о некоторой функциональной недостаточности иммунной системы; однако, следует отметить, что результатом иммунизации явилась выработка специфического иммунитета, достаточного для защиты ребенка от инфекций.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
Результаты, полученные нами при первичной вакцинации детей против дифтерии и столбняка, свидетельствуют о следующем:
1. АДС-М анатоксин хорошо переносится детьми, имеющими в анамнезе солидные опухоли: ни у одного из 5 вакцинированных детей не наблюдалось сильных или необычных реакций на введение вакцинного препарата.
2. Иммунизация, проведенная в стадии длительной ремиссии (не менее 2 лет), не вызвала рецидива основного заболевания и метастазирования опухолевого процесса в течение периода наблюдения.
3. Не у всех детей после первой вакцинации удавалось обнаружить специфические антитела против дифтерии и столбняка. Однако, вторая вакцинация у детей, которым она была проведена, обеспечивала формирование антител.
Наблюдения показали, что иммунная система детей реагирует на антигенную стимуляцию, но иммунный ответ может иметь замедленный характер.
4. В наших малочисленных наблюдениях мы не смогли установить определенную закономерность изменений показателей клеточного иммунитета у первично вакцинированных детей. Возможно, эти изменения зависят непосредственно от индивидуальной реактивности иммунной системы каждого ребенка.
5. Учитывая безопасность введения вакцины АДС-М в условиях наших исследований, замедленный и не всегда достаточный иммунный ответ, по-видимому будет целесообразно рекомендовать детям проведение дополнительной вакцинации, после определения титров антител, в целях достижения надежной защиты от инфекций.
К сожалению, у 3-х наблюдавшихся нами первично привитых детей вакцинация не была продолжена по разным причинам: наличие отклонений показателей клеточного иммунитета; отказ от вакцинации по месту жительства ребенка в связи с невозможностью провести необходимые исследования показателей иммунитета; отказ от дальнейшей вакцинации 14-летнего подростка.
Во всех случаях вопрос о проведении дополнительной вакцинации должен решаться после клинического обследования ребенка, определения уровня специфических антител к дифтерии и столбняку и изучения иммунного статуса (желательно, чтобы показатели клеточного и гуморального иммунитета были близки к возрастной норме).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНИЗАЦИИ ПРОТИВ ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ; ВЛИЯНИЕ ИММУНИЗАЦИИ НА ТЕЧЕНИЕ ОСНОВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ.
Настоящая работа была проведена с целью определить возможность вакцинопрофилактики дифтерии и столбняка препаратом АДС-М (с уменьшенным содержанием антигенов) у детей, перенесших злокачественные новообразования и находящихся в состоянии длительной ремиссии (более 2 лет). Защита от инфекционных заболеваний таких детей тем более важна, что после перенесения тяжелого онкологического заболевания и полученного комплекса противоопухолевых мероприятий, которые включают курсы полихимиотерапии и лучевой терапии, обладающие иммуносупрессивным действием с преимущественным воздействием на Т-клеточное звено иммунной системы (5, 6, 7, 18, 19, 25, 26, 62, 71, 73. 105, 111, 116, 152), они могут оказаться более восприимчивыми к инфекции, чем здоровые дети. Известно, что даже непатогенные микроорганизмы могут стать причиной развития заболеваний, угрожающих жизни больного. в условиях иммунной недостаточности (63). Между тем, для выработки тактики в отношении иммунизации детей, имеющих в анамнезе онкологическое заболевание и получавших специфическое противоопухолевое лечение, принципиально важно знать следующее:
- переносимость такими детьми антигенного воздействия, их реакция на вакцинацию;
- безопасность введения детям вакцинных препаратов, в частности, их возможное влияние на возникновение рецидивов основного заболевания и метастазов;
- характерные черты процесса иммунизации, которые могут отличаться от такового у здоровых детей, так как логично предположить, что у детей, перенесших злокачественное заболевание, могут длительно сохраняться различные нарушения отдельных звеньев иммунной системы. Понятно, что иммунизация не должна вызывать выраженных изменений функциональной активности иммунной системы ребенка, которые выходят за пределы физиологических реакций;
- эффективность иммунизации, т.е. способность иммунной системы детей к выработке специфического иммунитета, к ревакцинаторному эффекту и сохранению специфических антител в течение продолжительного времени.
Для решения поставленных вопросов был использован метод ретроспективного анализа реакций 95 детей на вакцинацию, которая была проведена детям до выявления у них злокачественного новообразования (путем опроса родителей); были также проведены клинические наблюдения за детьми в возрасте от 4 до 15 лет, которые были ревакцинированы (26 детей) или привиты первично (5 детей) после излечения солидных опухолей, в стадии длительной ремиссии. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что поствакцинальный период у таких детей протекает благоприятно; сильных или необычных реакций на введение вакцины АДС-М мы не наблюдали. Необходимо отметить, что перед вакцинацией дети проходили контрольной обследование у специалиста-онколога, ряд клинико-лабораторных исследований, указанных в главе I; изучался иммунный и вакцинальный статус детей, учитывалась их предрасположенность к респираторным и другим заболеваниям.
Проведенные исследования показали, что у детей, перенесших онкологическое заболевание, при сравнении со здоровыми детьми имеются отклонения показателей клеточного иммунитета. В основном они выражены в уменьшении относительного числа зрелых Т-лимфоцитов, абсолютного и относительного числа субпопуляции Т-супрессоров, в уменьшенном количестве В-лимфоцитов. Недостаточность Т-клеточного иммунитета может быть следствием перенесенного опухолевого процесса и терапевтических мероприятий. Нельзя исключить также, что имевшийся у ребенка фон иммунной недостаточности мог способствовать возникновению опухоли.
В связи с тем, что введение вакцины связано с развитием временного вторичного иммунодефицита в результате нарушения дифференцировки и пролиферации иммунокомпетентных клеток. нами было обращено особое внимание на количественные изменения и функциональную активность иммунной системы детей, находящихся в стадии ремиссии злокачественного заболевания, в процессе вакцинации. Было показано, что несмотря на снижение абсолютного и относительного числа В-лимфоцитов через месяц после ревакцинации, их функциональная активность сохраняется и обеспечивает выработку защитных титров антител против дифтерии и столбняка. Возможно, уменьшение числа В-лимфоцитов связано с истощением их пула после антигенной нагрузки, который восстанавливается спустя 6-12 месяцев. Ряд других изменений ( увеличение абсолютного и относительного числа зрелых Т-лимфоцитов и Т-хелперов через месяц после ревакцинации) носит транзиторный, обратимый характер; показатели нормализуются спустя 6-12 месяцев. Стойким было снижение абсолютного и относительного числа натуральных киллеров, которое регистрировалось через 1, 6 и 12 месяцев после ревакцинации; причина этого снижения осталась неясной. Следует отметить, что динамика относительных показателей была более значима, чем абсолютных; в связи с этим мы считаем более правильным при оценке изменений в показателях клеточного иммунитета ориентироваться на относительные их значения.
У большинства детей через месяц после ревакцинации отмечено достоверное нарастание сывороточных иммуноглобулинов классов G и М по сравнению с исходным уровнем. Через 6 месяцев уровень иммуноглобулинов всех классов приближается к исходному. Введение АДС-М анатоксина не влияло на процессы ответственные за формирование IgE у детей с солидными опухолями в анамнезе.
Нами было отмечено, что дети, большинство из которых закончило первичный курс иммунизации до выявления онкологического заболевания, в течение 5 лет после прививки могут сохранять достаточные уровни специфических антител против дифтерии и столбняка, несмотря на перенесенное заболевание и полученное противоопухолевое лечение. Однако, в отдельных случаях возможна потеря имевшегося специфического иммунитета, очевидно в результате интенсивной иммуносупрессивной терапии, что наблюдали и другие авторы (3, 125). Тем не менее, существует мнение, что введение инактивированных вакцин таким контингентам детей безопасно, и они отвечают на вакцинацию также активно, как здоровые дети (110, 125).
Ревакцинация детей, несмотря на длительный интервал с момента первичной вакцинации, приводила к выработке напряженного специфического антитоксического иммунитета против дифтерии и столбняка, что указывает на сохранность у детей, перенесших онкологическое заболевание, иммунологической памяти в течение длительного времени.
Небольшое число наблюдений, проведенных нами по первичной вакцинации детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли, свидетельствует о том, что минимальный защитный уровень антител против дифтерии и столбняка может быть достигнут после второго введения вакцины.
Нам не удалось установить определенную закономерность отклонений показателей клеточного иммунитета у первично вакцинированных детей. По-видимому характер этих изменений зависит непосредственно от индивидуальных особенностей реактивности иммунной системы каждого ребенка. Аналогично этому у вакцинированных детей может наблюдаться замедленный характер иммунного ответа с постепенным увеличением титров специфических антител.
Принципиально важным результатом наших исследований явилось то обстоятельство, что специалистом-онкологом у привитых детей не было обнаружено признаков рецидива основного заболевания или метастазирования опухолевого процесса в пределах периода наблюдения. Таким образом, наши исследования позволяют сделать вывод о безопасности вакцинопрофилактики для детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли и привитых в условиях длительной ремиссии.
Проведенные исследования показали, что у детей, перенесших онкологическое заболевание, отсутствуют значительные нарушения функциональной активности иммунной системы: не утрачена способность к формированию специфического иммунитета; антитела вырабатываются и сохраняются на достаточном уровне в течение длительного времени.
Адекватный ответ на иммунизацию, отсутствие нежелательного побочного действия вакцинации и отрицательного влияния на течение основного заболевания позволяют рекомендовать детям, имеющим в анамнезе солидные опухоли, иммунизацию против дифтерии и столбняка. Непременным условием является комплексное обследование каждого ребенка специалистом-онкологом для исключения рецидива и метастазирования опухолевого процесса; проведение клинико-лабораторных и иммунологических исследований, в том числе изучения уровня специфических антител у детей, прививавшихся до выявления онкологического заболевания, - с целью выбора соответствующего профилактического препарата и тактики вакцинации. Необходима
8-09-2015, 21:55