Клещевой бореллиоз

На правах рукописи

БАБКИН

Андрей Валериевич

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЗДНИХ

КОЖНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ИКСОДОВОГО КЛЕЩЕВОГО БОРРЕЛИОЗА В

СЕВЕРО-ЗАПАДНОМ РЕГИОНЕ РОССИИ

14.00.11 – кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

1998

Работа выполнена в Военно-медицинской академии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор САМЦОВ А.В.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Бурыкина Г.Н.

доктор медицинских наук Королькова Т.Н.

Ведущее учреждение:

Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт МЗ РФ

Защита диссертации состоится<< >> 1998 года

в часов на заседании специализированного диссертационного совета Д 106.03.05. в Военно-медицинской академии (194044, г.Санкт-Петербург, ул. Лебедева 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии

Автореферат разослан << >> 1998 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

Ляшенко Юрий Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность изучения поздних кожных поражений при иксодовом клещевом боррелиозе (ИКБ) определяется широким нозоареалом этой инфекции и неуклонным ростом уровня заболеваемости (Ананьева Л.П. с соавт., 1990; Коренберг Э.И., 1993 ; Лобзин Ю.В. с соавт., 1996; White D.J. et al., 1991).

Иксодовый клещевой боррелиоз (болезнь Лайма) по показателям заболеваемости в России занимает одно из первых мест среди всех природно-очаговых трансмиссивных зоонозов, ежегодно в стране возникает 5-10 тысяч новых случаев ИКБ (Коренберг Э.И., 1993). Северо-Запад России относится к высоко эндемичным регионам по клещевому боррелиозу, в природных очагах которого зараженность переносчиков колеблется от 30 до 90 % (Деконенко Е.П. с соавт., 1993; Антыкова Л.П. с соавт., 1993; Козлов С.С. с соавт.,1994). Ежегодно, только в Ленинградской области регистрируются более 500 новых случаев заражения ИКБ. По показателям заболеваемости эта инфекция занимает одно из первых мест среди всех трансмиссивных природно-очаговых зоонозов (Деконенко Е.П. с соавт., 1993; Скрипникова И.А. с соавт., 1992 г.; Кравчук Л.Н. с соавт., 1992 г.).

Недавнее открытие возбудителя (Burgdorfer W. et al., 1982) и последующая идентификация множества его геновидов (Wang G.еt al.,1997; Fleche A. et al., 1997; Postic D., et al., 1997) обуславливают недостаточную изученность патогенеза, клинических проявлений, методов диагностики и лечения кожных поражений при ИКБ.

Являясь изначально острой инфекционной патологией, ИКБ в последующем, даже на фоне проводимой этиотропной терапии, склонен к хронизации с поражением различных органов и систем, в том числе и кожи.

Вместе с тем, причиной хронизации инфекционного процесса могут быть позднее обращение за медицинской помощью, возможность длительной персистенции возбудителя в организме человека, возникновение новых антигенных вариантов боррелий, стойкое сохранение вторичного иммунодефицита (Усков А.Н., 1993; Стир А.К., 1995; Dressler F., et al., 1991;Kalish R.F. et al., 1993).

В настоящее время в Европе различные формы очаговой склеродермии, атрофодермия Пазини-Пьерини, анетодермия, хронический атрофический акродерматит связывают с боррелиозной инфекцией. Этиологическая связь этих поражений кожи с ИКБ подтверждается обнаружением и культивированием боррелий из очагов поражения, наличием специфических антител в крови больных, а также положительным эффектом антибактериальной терапии. (Malane M., et al., 1991; Schempp C., et al., 1993; Ohlenbusch A., et al., 1996; Fujiwara H.,et al., 1997). Исследования последних лет показывают, что причина возникновения этих заболеваний связана с длительной персистенцией B.afzelii и B.garinii в коже (Ohlenbusch A., et al., 1996; Busch U., et al., 1996; Fujiwara H., et al., 1997).

В Америке боррелиозная этиология очаговой склеродермии не доказана (Weixin F., et al., 1995; De-Vito J.R., et al., 1996). Возможно, эти различия можно объяснить гетерогенностью в антигенном отношении штаммов боррелий, выделенных в Европе, в отличие от американских штаммов (Fujiwara H., et al., 1997).

В России клиника поздних кожных поражений ИКБ до сих пор остается не изученной. Важность правильной диагностики этих форм, своевременное назначение антибиотиков в комплексной терапии, предупреждающее рецидивы заболеваний и развитие осложнений, побудило нас исследовать роль боррелиозной инфекции в возникновении этих заболеваний и изучить клинические особенности кожных поражений на поздних стадиях развития этой инфекции.

Целью исследования явилось изучение роли боррелиозной инфекции в развитии очаговой склеродермии, атрофодермии Пазини-Пьерини, анетодермии, хронического атрофического акродерматита в Северо-Западном регионе России.

Задачи исследования:

3. Оценить терапевтическую эффективность различных антибактериальных препаратов в комплексной терапии при поздних кожных проявлениях иксодового клещевого боррелиоза, разработать адекватные схемы этиопатогенетического лечения, принципы динамического клинико-серологического наблюдения.

Научная новизна.

Впервые в кожных поражениях у больных очаговой склеродермией, атрофодермией Пазини-Пьерини, анетодермией в России обнаружены боррелии методом серебрения (по Левадити).

Впервые у больных с поздними кожными поражениями иксодового клещевого боррелиоза выявлено снижение абсолютного количества лимфоцитов, теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов, функции Т-лимфоцитов в РТМЛ с ФГА и КонА, повышение количества теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, IgG, IgA, определена специфическая сенсибилизация лимфоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов с боррелиозным антигеном.

Практическая значимость работы .

Дана клиническая характеристика поздних кожных поражений, характерных для иксодового клещевого боррелиоза.

Установлена диагностическая ценность непрямой реакции иммунофлюоресценции (НРИФ) с боррелиозным антигеном, реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с боррелиозным антигеном для доказательства боррелиозной этиологии различных форм очаговой склеродермии, анетодермии, атрофодермии, хронического атрофического акродерматита.

Разработаны дифференцированные схемы этиопатогенетической терапии у больных с поздними кожными поражениями иксодового клещевого боррелиоза.

Показана необходимость длительного (не менее года) клинико-серологического наблюдения за пациентами, получавшими специфическое лечение, с привлечением инфекционистов, невропатологов и терапевтов.

Основные положения выносимые на защиту:

3. Комплексная этиопатогенетическая терапия дерматозов боррелиозной этиологии должна включать антибиотики (пенициллин, доксициклин, препараты фторхинолоновой группы или цефалоспорины), иммунорегуляторы, а также другие патогенетические средства (сосудистые препараты, витамины А, Е, С). С целью оценки эффективности лечения и предупреждения рецидивов пациенты с дерматозами боррелиозной этиологии нуждаются в динамическом клинико-серологическом наблюдении в течение года после лечения.

Реализация работы.

Результаты работы используются в учебном процессе и лечебно-дигностической практике кафедры и клиники кожных и венерических болезней ВМедА. Основные научно-практические положения диссертации включены в тематический план преподавания для слушателей I, VI факультетов и курсантов академии.

Проведенная работа является разделом НИР "Эпидемиология, диагностика, клиника, лечение, диспансерное наблюдение, военно-врачебная экспертиза и профилактика клещевых боррелиозов в Вооруженных Силах РФ" (шифр: 3.95.072.п.4), проводимой на кафедрах общей и военной эпидемиологии, микробиологии, инфекционных болезней, кожных и венерических болезней, биологии (с курсом паразитологии), нервных болезней и военно-морской и общей терапии Военно-медицинской академии.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на заседании Санкт-Петербургского научного медицинского общества дерматовенерологов им. В.М.Тарновского (Санкт-Петербург, 1994 и 1997); на заседании Санкт-Петербургского общества паразитологов (Санкт-Петербург, 1994); на научной конференции "Актуальные вопросы медицинской паразитологии", посвященной 110-летию со дня рождения академика Е.Н.Павловского (Санкт-Петербург, 1994); на заседании Санкт-Петербургского медицинского общества инфекционистов (Санкт-Петербург, 1995); на ХХХII городской научно-практической конференции дерматовенерологов, акушер-гинекологов и урологов (Санкт-Петербург, 1997), на клинических конференциях кафедры и научных конференциях для слушателей факультета подготовки врачей ВМедА.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ (из них 1 за рубежом).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, 6-и глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 294 источник, в том числе 110 отечественных и 184 зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 15 таблицами и 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Клиническая характеристика больных. С 1991 по 1997 год под нашим наблюдением находились 120 больных с различными кожными проявлениями ИКБ. Все больные были разделены на две группы. Основную группу (72 человека) составили пациенты с дерматозами, которые могут рассматриваться как характерные поздние проявления иксодового клещевого боррелиоза. С очаговой склеродермией наблюдалось 50 человек (диссеминированная бляшечная форма - у 43 больных, в виде одиночного очага – у 3, линейная – у 4 больных), атрофодермией Пазини-Пьерини - 10 человек, анетодермией - 9 человек, хроническим атрофическим акродерматитом - 3 человека. Из них было 42 женщины и 30 мужчин в возрасте от 8 до 79 лет. Длительность заболевания при очаговой склеродермии составляла от 6 месяцев до 6 лет, при атрофодермии Пазини-Пьерини – от 4 месяцев до 8 лет, при анетодермии от 6 месяцев до 6 лет, при ХААД – от 2 до 6 лет. Укус клеща в анамнезе отмечали 40% больных основной группы. В ходе клинического обследования у больных этой группы были выявлены астено-вегетативный синдром ( 31,9%), признаки поражения опорно-двигательного аппарата (артралгии, артрит) (12,5%), нервной системы (энцефалопатия, радикулоневрит) (12,5%), сердца (миокардит,нарушения проводимости) – (5,6%).

В качестве сравнительной группы наблюдали 48 человек с мигрирующей эритемой Афцелиуса-Липшютца (больные с ранним типичным клиническим маркером иксодового клещевого боррелиоза). Из них 28 женщин и 20 мужчин в возрасте от 20 до 64 лет. Длительность заболевания составляла от 1 до 6 месяцев. Укус клеща в анамнезе отмечали 50% больных. У 63% больных обнаруживалась региональная лимфаденопатия, у 50% больных отмечался синдром общей инфекционной интоксикации.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .

Для изучения клинических проявлений ИКБ, результатов лабораторного и инструментального обследования использован метод заполнения формализованных карт на каждого больного, в которых регистрировались все особенности течения заболевания.

С целью определения специфических антител в крови больных использовали непрямую реакцию иммунофлюоресценции (НРИФ) с корпускулярным антигеном Borrelia garinii sp.nov. (штамм Ip 21 производства НИИ ЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН). Положительным результатом НРИФ считали обнаружение специфических антител в разведении сыворотки 1:40 и выше.

Для обнаружения специфической сенсибилизации лимфоцитов проводили реакцию торможения миграции лейкоцитов с боррелиозным антигеном (штамм Ip 21 производства НИИ ЭМ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН).

Иммунологическое исследование заключалось в определении в периферической крови количества Т-лимфоцитов методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана, в подсчете теофиллинрезистентных и теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса (соотношение теофиллинрезистентных и теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов) ( Лебедев К.А., Понякина И.Д.,1983), в проведении реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с ФГА и с КонА (“Serva”, ФРГ) ( Морозов В.Г.,Хавинсон В.Х.,1980).

Состояние гуморального иммунитета оценивалось по количеству В-лимфоцитов методом иммунного розеткообразования с эритроцитами мыши, обработанными антителами и комплементом (Лебедев К.А., Понякина И.Д.,1983), и по содержанию иммуноглобулинов М, G, A в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии (Mancini G.et al.,1965), уровню циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови (Гриневич Ю.А., Алферов А.Н.,1981).

С целью выявления боррелий в очагах поражения окрашивали биоптаты кожи методом серебрения (по Левадити) наряду с классическим гистологическим исследованием.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Полученные нами данные при проведении клинического обследования показали, что у больных с очаговой склеродермией (морфеа) особенностью дерматологического статуса было преобладание бляшечной формы, распространенный характер поражения, наличие у одних и тех же больных очагов разной стадии развития, различная выраженность дерматосклероза и атрофии. У некоторых пациентов наблюдали сочетание с атрофодермией.

У больных с атрофодермией Пазини-Пьерини дерматологический статус был представлен сливными очагами гиперпигментации, патологический процесс локализовался преимущественно в области спины и поясницы. В старых очагах участки пигментации сочетались с островковой белесоватой атрофией кожи, реже наблюдалось их западение. Явления дерматосклероза отсутствовали, за исключением больных, у которых отмечали сочетание с бляшечной склеродермией.

Поражение кожи у больных с анетодермией носило диссеминированный характер с локализацией на туловище в виде небольших округлых очагов белесоватой атрофии кожи диаметром до 2 см., окруженных по периферии синюшным ободком. Лишь у одного больного, наряду с атрофическими элементами, были обнаружены грыжеподобные очаги. У двух больных обнаружено сочетание с лимфоцитомой кожи.

У больных с хроническим атрофическим акродерматитом клинические проявления характиризовались ассиметричной диффузной отечной застойной эритемой с явлениями атрофии кожи на одной из конечностей.

Дерматологический статус у обследованных больных с мигрирующей эритемой был представлен одиночным очагом в виде эритемы от бледно-розового до синюшно-красного цвета или кольцевидным пятном, величина очага варьировала от 5 до 30 см.

При исследовании иммунологических показателей у больных основной группы до лечения было обнаружено достоверное снижение следующих показателей: абсолютного количества лимфоцитов (до 2.06±0.07х10⁹ /л), теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов (до 0.65±0.05х10⁹ /л), иммунорегуляторного индекса (до 1.48±0.13), и увеличение теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов (до 0,47±0.07х10⁹ /л) по сравнению с контрольной группой (здоровые лица) (р<0.5).

У больных сравнительной группы до лечения определялось достоверное повышение лимфоцитов (до 2.30±0.09х10⁹ /л), Т-лимфоцитов (до 1.16±0.08х10⁹ /л) по сравнению с контролем (р<0.5). Сходные показатели определялись в сравнительной группе и после лечения.

После лечения у больных основной группы было обнаружено достоверное увеличение абсолютного количества лимфоцитов (до 2.13±0.08х10⁹ /л), Т-лимфоцитов (до 1.15±0.03х10⁹ /л), отмечена тенденция к повышению теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов и снижению теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов (Табл. 1).

Таблица 1.

Показатели клеточного иммунитета у обследованных больных

(А- при поступлении, В- после лечения, показатели представлены в абсолютных числах).

Оценка значимости различий средних значений показателей:

*- у больных основной и сравнительной групп до лечения с контрольной группой ( p<0,05)

#- у больных основной и сравнительной групп до лечения и после лечения (p<0.05).

По результатам РТМЛ с ФГА и КонА до и после лечения у больных основной группы обнаружено снижение функции Т-системы иммунитета по сравнению с группой контроля, при этом после лечения отмечалась достоверное (p<0.05) повышение функции Т-звена иммунитета (Табл. 2).

Таблица 2.

Показатели РТМЛ с ФГА и КонА (индексы миграции) у обследованных больных (А- при поступлении, В- после лечения).

Оценка значимости различий средних значений показателей

*-у больных основной и сравнительной групп до лечения по сравнению с контролем (p<0.05);

#-у больных основной и сравнительной групп до лечения и после лечения (p<0.05).

Примечание: функциональную активность Т-лимфоцитов оценивали по феномену торможения (100% - миграционный индекс в %).

При исследовании гуморального иммунитета до лечения было выявлено у больных основной группы достоверное увеличение количества В-лимфоцитов (до 0.64±0.09х10⁹ /л), у больных сравнительной группы до 0.62±0.07х10⁹ /л, по сравнению с группой контроля (0.54±0.03х10⁹ /л) (p<0.05).

После лечения у больных основной группы отмечена тенденция к снижению, а у больных сравнительной группы - к повышению количества В-лимфоцитов (Табл. 3).

Таблица 3.

Количество В- лимфоцитов у обследованных больных(А- при поступлении, В- после лечения).

Оценка значимости различий средних значений показателей

*-у больных основной и сравнительной групп до лечения по сравнению с контролем (p<0,05);

До лечения у больных основной группы выявлено достоверное повышение IgG (до 16.8±1.0г/л) и IgA (до 2.61±0.15г/л), а у больных сравнительной группы отмечено достоверное увеличение IgM (до 1.60±0.09г/л) и IgG (до 13.6±0.9г/л) по сравнению с контролем ( p<0.5).

У большинства больных основной группы после лечения наблюдалось стойкое повышение IgG (в течение 3-х последующих месяцев), количество IgA постепенно снижалось до показателей контрольной группы.

У больных сравнительной группы (ХМЭ) концентрация IgM и IgG к концу лечения оставалась повышенной. Повышенный уровень IgG сохранялся стойко в течение последующих 2-х месяцев

Повышенные ЦИК обнаруживались только у единичных больных основной группы до лечения (Табл.4).

Таблица 4.

Показатели содержания иммуноглобулинов классов A,M,G и циркулирующих иммунных комплексов в крови обследованных больных

(А- при поступлении, В- после лечения).

Оценка значимости различий средних значений показателей

*-у больных основной и сравнительной групп до лечения по сравнению с контролем (p<0,05);

#-у больных основной и сравнительной групп до лечения и после лечения (p<0.05).

Таким образом, при исследовании иммунного статуса до лечения у больных основной группы было обнаружено достоверное снижение абсолютного количества лимфоцитов, теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов, функции Т-лимфоцитов в РТМЛ с ФГА и КонА, повышение количества теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, IgG, IgA. Полученные результаты свидетельствуют о дисбалансе иммунной системы у этих больных (снижение хелперной и повышение супрессорной активности Т-лимфоцитов), на этом фоне вероятно ведущее место в иммунном ответе принадлежит гуморальному звену.

После лечения у больных основной группы сохранялось повышенным абсолютное количество лимфоцитов, определено повышение Т-лимфоцитов, при этом отмечена тенденция к повышению количества теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов, снижению теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов и В- лимфоцитов, что свидетельствует об эффективности проведенной терапии и целесообразности применения иммуномодуляторов.

Иммунологическое обследование больных сравнительной группы (ХМЭ) до лечения выявило достоверное повышение абсолютного количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов по сравнению с контрольной группой. После лечения была обнаружена тенденция к повышению В-лимфоцитов, достоверное повышение IgM и IgG. Полученные результаты, возможно отражают начало развития изолированного инфекционного процесса у больных с хронической мигрирующей эритемой.

Результаты НРИФ с боррелиозным антигеном показали, что в основной группе до лечения положительные серологические реакции зарегистрированы в целом у 61,1% у больных (у 100% больных атрофодермией Пазини-Пьерини, у 100% -анетодермией,


8-09-2015, 21:42