На правах рукописи
П И Л И П Е Н К О Василий Викторович
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ КРИТЕРИИ ТЯЖЕСТИ, ПРОГНОЗА ТЕЧЕНИЯ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ МЕНИНГИТОВ И МЕНИНГОЭНЦЕФАЛИТОВ
14.00.10 - инфекционные болезни
А В Т О Р Е Ф Е Р А Т
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
САНКТ-ПЕТЕРБУРГ - 1995
Работа выполнена в Военно-медицинской Академии.
Научный руководитель -
доктор медицинских наук, профессор Ю.В.Лобзин
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор А.Г.Рахманова
доктор медицинских наук, профессор А.Ф.Подлевский
Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И.П.Павлова.
Защита состоится 18 сентября 1995 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 106.03.05 при Военно-медицинской Академии (194175, Санкт-Петербург, К-175, ул. Лебедева,6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии
Автореферат разослан " " июня 1995 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Ю.И.ЛЯШЕНКО
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Бактериальные гнойные менингиты(ГнМ) и менингоэнцефалиты(ГнМЭ) - наиболее частая форма нейроинфекционных заболеваний (Покровский В.И. и соавт., 1987, Девяткина Н.П. и соавт.,1989, Ивлиева О.М., 1990, Костюкова Н.Н.,1992, Behrman R.E. et al, 1989,). Спорадическая заболеваемость бактериальными менингитами(БМ) и менингоэнцефалитами(БМЭ) остается относительно высокой, заболевания нередко протекают в тяжелой и осложненной форме (Покровский В.И., 1990, 1991, Венгеров Ю.Я. и соавт., 1990, Титов
М.Б., Луцик Б.Д., 1990, Wenger J.D. et al, 1990).
Большинство исследователей отмечает различную степень актуальности тех или иных возбудителей бактериальных нейроинфекций, причем как в зависимости от рассматриваемой территории, так и от возраста больных. Однако всеми отмечается наибольшая значимость в этиоструктуре 5 возбудителей - менингококков, пневмококков, листерий, гемофильных палочек и стафилококков( Титов М.Б., Луцик Б.Д., 1990, Покровская Н.Я., Покровский В.И., 1986, Матяш В.И., 1991, Weinstein L., 1985, Valmari et al, 1990, Wenger J.D. et al, 1990).
Большое количество публикаций посвящено вопросам клинической и лабораторной диагностики ГнМ(ГнМЭ), в то же время только в единичных работах рассмотрены отдельные клинико-лабораторные критерии прогноза течения этих заболеваний. Большей частью изучены иммунологические и специальные биохимические показатели ( Валюк С.В., Макаренко К.К., 1988, Гебеш В.В., Ярош О.А., 1991, Демина А.А., 1992, Лисукова Т.Е., 1991, Leif H. et al, 1990, Mustafa M.M. et al, 1990), методики определения которых являются дорогостоящими и требуют специального оборудования. В то же время практически отсутствуют публикации, посвященные комплексному клинико-лабораторному анализу проявлений ГнМ(ГнМЭ) и раннему прогнозированию течения этих заболеваний (Бондарев Л.С.и соавт., 1991, Покровский
В.И., 1990). В единичных публикациях освещены вопросы дифференциальной диагностики БМЭ и абсцессов головного мозга (АГМ) с подострым течением (Лисукова Т.Е. и соавт., 1988).
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. На основании изучения общеклинических, неврологических, специальных лабораторных и инструментальных данных определить наиболее существенные критерии тяжести, раннего прогноза течения и дифференциальной диагностики наиболее частых бактериальных нейроинфекций.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Изучить этиологическую структуру бактериальных менингитов (менингоэнцефалитов) в Северо-Западном регионе России и определить наиболее значимые возбудители.
2. Установить клинико-анамнестические и лабораторные критерии прогноза течения менингитов (менингоэнцефалитов) менингококковой (МК) этиологии на ранних сроках.
3. Выявить клинико-анамнестические и лабораторные критерии прогноза течения менингитов (менингоэнцефалитов) пневмококковой (ПК) этиологии на ранних сроках.
4. Определить клинико-анамнестические и лабораторные критерии диагностики абсцессов головного мозга с подострым течением и их дифференциальной диагностики с другими бактериальными нейроинфекциями.
5. Изучить возможности использования метода определения Р-белков крови и ликвора в целях дифференциальной диагностики и раннего прогнозирования течения бактериальных нейроинфекций.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
1. Впервые на основании комплексного синдромального подхода определены клинико-анамнестические и лабораторные критерии раннего прогнозирования вариантов течения ГнМ(ГнМЭ) МК- и ПК- этиологии.
2. Впервые созданы математические модели раннего прогноза вариантов течения ГнМ(ГнМЭ) МК- и ПК-этиологии и дифференциальной диагностики ГнМЭ и АГМ ПК-этиологии.
3. Впервые показана динамика изменения содержания Р-белков в крови и ликворе больных основными формами бактериальных нейроинфекций и обоснована возможность использования методики определения Р-белков в крови и ликворе больных ГнМ и ГнМЭ для раннего прогноза течения заболеваний и дифференциальной диагностики ГнМЭ и АГМ ПК-этиологии с подострым течением.
РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы исследования использованы в лечебной практике в клинике инфекционных болезней ВМедА и городской инфекционной больнице N30 им.С.П.Боткина, а также в педагогическом процессе на кафедре инфекционных болезней ВМедА.
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы исследования доложены на научных конференциях: "Актуальные проблемы инфекционной патологии ( Санкт- Петербург, 1993), "Интенсивная терапия инфекционных больных (Санкт -Петербург, 1993), "Актуальные проблемы медицинской паразитологии (Санкт-Петербург, 1994), "Актуальные проблемы клиники, диагностики и лечения" (Санкт-Петербург, 1995).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 220 страницах машинописного текста, состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, трех приложений и указателя литературы. Текст иллюстрирован 58 таблицами, 11 рисунками и 2 фотографиями. Список литературы содержит 217 печатных работ, в том числе 70 - иностранных.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Определена этиологическая структура бактериальных менингитов и менингоэнцефалитов в Северо-Западном регионе России. Прогнозирование циклического или ациклического течения гнойных менингитов и менингоэнцефалитов наиболее часто встречающейся менингококковой и пневмококковой этиологии возможно на основании синдромального подхода к оценке клинико-лабораторных данных. Использование разработанных формул математического прогноза позволяет объективизировать прогноз.
2. Дифференциальная диагностика абсцессов головного мозга с подострым течением и гнойных менингитов (менингоэнцефалитов) возможна на основании клинико-лабораторных данных (длительный анамнез заболевания, динамика нарастания очаговой неврологической симптоматики и паретических расстройств на фоне разрешения проявлений общемозгового и оболочечного синдромов, стойкая белково-клеточная диссоциация в ликворе, отсутствие динамики лимфоцитарной санации ликвора, а так же характерная динамика изменения содержания Р-белков в ликворе и крови). Точность диагностики сущестенно повышается при использовании разработанной математической модели дифференциальной диагностики.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Общая характеристика больных и методов исследования
При выполнении работы были проанализированы собственные клинические наблюдения за 1989-1994 г.г. и истории болезни больных ГнМ, ГнМЭ и АГМ, находившихся на лечении в городской инфекционной больнице N30 имени С.П.Боткина, за период с 1980 по 1994 год.
Из числа всех случаев (2048) бактериальных нейроинфекционных заболеваний за последние 15 лет 1934 случая составили бактериальные менингиты и менингоэнцефалиты (БМ и БМЭ), и в 114 был диагносцирован АГМ. Этиология заболевания была установлена в 1081 случае (53% от общего числа). В этиоструктуре выделенных возбудителей преобладали менингококки различных серогрупп (большей частью серогрупп А,В,С)- 814 случаев (75% от числа верифицированных и 40% от общего числа ГнМ(ГнМЭ). В 161 случае ГнМ(ГнМЭ)) был вызван пневмококком (8% от общего числа и 15% от числа верифицированных БМ(БМЭ)).
В 967 случаях БМ(БМЭ) этиология заболевания не была установлена, что составило 47% от общего числа больных.
За данный период времени в 114 случаях клинически и патоморфологически был выставлен диагноз абсцесса головного мозга, что составило 5,6% от общего числа больных бактериальными нейроинфекциями.
Таким образом установлено, что ведущее место в этиоструктуре БМ и БМЭ занимают менингококки и пневмококки.
За период с 1989 по 1994 год наблюдался 221 больной ГнМ, ГнМЭ и АГМ. В соответствии с поставленными задачами были выделены следующие группы больных:
1 группа - больные ГнМ(ГнМЭ) МК-этиологии с циклическим течением заболевания - 26 человек;
2 группа - больные ГнМ(ГнМЭ) МК-этиологии с ациклическим течением заболевания - 28 человек;
3 группа - больные ГнМ(ГнМЭ) ПК-этиологии с циклическим течением заболевания - 23 человека;
4 группа - больные ГнМ(ГнМЭ) ПК-этиологии с ациклическим течением заболевания - 32 человека (из них 3 летальных случая);
5 группа - больные с АГМ ПК-этиологии с подострым течением заболевания - 12 человек.
Во всех случаях, отнесенных к 1-5 группам диагноз был подтвержден бактериологически.
Под циклическим течением ГнМ(ГнМЭ) понималось такое течение заболевания, при котором сроки разрешения интоксикационных и общемозговых проявлений не превышали 1 недели лечения в стационаре, исчезновение энцефалических и оболочечных симптомов отмечалось к 7-10 дню лечения, лимфоцитарная санация ликвора наступала к 7-10
суткам лечения и окончательная санация ликвора - к 30 суткам лечения; больные выписывались до 40 дня лечения, практически без жалоб.
Под ациклическим течением ГнМ(ГнМЭ) понималось такое течение заболевания, при котором сроки разрешения интоксикационных и общемозговых проявлений превышали 10 суток лечения, длительное время сохранялись оболочечные и энцефалические симптомы, динамика клинико-лабораторных проявлений характеризовалась волнообразностью, сроки наступления лимфоцитарной санации превышали 2-х недельный срок, окончательная санация ликвора имела место позже 50 суток лечения; больные выписывались позже 55 дня лечения со стойкими жалобами астено-вегетативного и астено-невротического характера.
В группах 1-4 соотношение мужчин и женщин было приблизительно одинаковым, в 5 группе преобладали мужчины (75%). Средний возраст больных не превышал 45 лет во всех группах.
Весь комплекс анамнестических сведений, клинических (в т.ч. неврологических) проявлений, лабораторных ( в т.ч. ликворологических) данных оценивался в динамике. Данные были сгруппированы в синдромы и симптомокомплексы: отягощенного преморбидного состояния, интоксикации, общемозгового, оболочечного, энцефалических реакций, энцефалитического и воспалительных изменений спинномозговой жидкости(СМЖ).
При выполнении исследования впервые было определено содержание Р-белков в крови и ликворе больных БМ, БМЭ и АГМ в динамике. Р-белки, открытые в 1987 году А.Я.Кульбергом, представляют собой продукты метаболического распада рецепторного аппарата клеток. Доказана их роль как интегрального показателя гомеостаза. Содержание Р-белков определяли в крови и ликворе больных с помощью микромодификации метода, предложенной В.С.Смирновым в 1990 г., и оценивали в титрационных единицах. Сама методика представляет собой РТПГА эритроцитов человека 0(I) Rh+ в присутствии кроличьей антисыворотки к Р-белкам. Полученные результаты сравнивались: по крови - с показателями нормы, выработанными в НИЛ Иммунологии ВМедА; по ликвору - с содержанием Р-белка в ликворе 45 больных с отсутствием воспалительных изменений в СМЖ. Исследование проводилось методом скрининга, всего было изучено 1398 проб крови и 1577 проб ликвора.
Математико-статистический анализ полученных клинико-лабораторные данных проводился с использованием программ 4F, 7M, 3D и 2D, входящих в пакет программ BMDP, адаптированный к IBM PC и используемый при обработке медико-биологических данных.
2. Результаты клинических наблюдений.
Установлено, что имеются анамнестические сведения, являющиеся "факторами риска" и позволяющие предполагать ациклический вариант течения БМ(БМЭ) МК-этиологии заболевания, особенно при их сочетании. К таковым отнесены: повторные закрытые черепно-мозговые травмы с потерей сознания; открытые черепно-мозговые травмы и операции на костях черепа; наличие хронической неспецифической легочной патологии; хронический алкоголизм.
Кроме названных к неблагоприятным факторам отнесены сроки госпитализации позже 2-х суток от момента заболевания, а так же сроки госпитализации при предшествующей клинике специфического назофарингита позже 5-х суток от начала заболевания.
К числу ранних (на 7-10 сутки лечения в стационаре) клинико-лабораторных признаков, в том числе неврологических, позволяющих предполагать ациклическое течение БМ(БМЭ) МК-этиологии отнесены: недостаточная динамика изменения степени тяжести состояния в течение первой недели лечения; выраженные нарушения сна к 7 суткам лечения; субфебрильная Т тела при поступлении и длительность лихорадочного периода более 7 дней лечения; постоянный характер головной боли к 7-10 суткам лечения; сохранение симптомов гиперестезии позже 7 суток лечения; выраженная ригидность ЗМ на 7-10 сутки лечения; выраженные признаки поражения черепных пар нервов при поступлении; сохраняющиеся координационные расстройства на 7-10 сутки лечения; наличие Б-КД в ликворе при поступлении; содержание нейтрофилов в клеточном составе СМЖ к концу 1 недели 50 % и более; цитоз ликвора к концу 1 недели лечения более 500 кл в 1 мкл.
При всей сложности решения задачи раннего прогнозирования вариантов течения БМ(БМЭ) ПК-этиологии, представляется возможным уже к началу 2-й недели предполагать ациклическое течение заболевания на основании следующих критериев: сочетание 2-х и более "факторов риска", наличие ХНЗЛ и хронического алкоголизма в анамнезе; при сочетанном течении "менингит + пневмония" развитие БМ(БМЭ) на фоне пневмонии; госпитализация больного позже 3 суток от начала БМ(БМЭ) и позже 4 суток от начала пневмонии при сочетанном их течении; ухудшение состояния больного в течение 1-2 суток лечения в стационаре; выраженные признаки гиперестезии и оболочечного синдрома к началу 2 недели лечения в стационаре; наличие генерализованных судорог в сочетании с клонусами в остром периоде заболевания; афазия при поступлении и cохраняющиеся дольше 7-10 суток дизартрия; сочетание нескольких выраженных и стойких патологических очаговых неврологических симптомов и симптомов центрального пареза в течение 7-10 суток лечения в стационаре; снижения цитоза СМЖ менее чем на 1/4 от начальной величины к концу 1 недели лечения; наличие Б-КД в СМЖ и преобладание нейтрофилов в клеточном составе СМЖ на 6-10 сутки лечения.
Клинико-лабораторными критериями дифференциальной диагностики абсцессов головного мозга с подострым (малосимптомным) течением, являются: длительный анамнез заболевания (более 2-х недель) с предшествующими клинике ГнМЭ длительным лихорадочным периодом, ничем не мотивированными тошнотой и рвотой, снижением аппетита. преобладание очаговой неврологической симптоматики, отличающейся стойкостью и динамикой нарастания на фоне разрешающихся проявлений общемозгового и оболочечного синдромов; наличие признаков центрального пареза с динамикой нарастания на фоне проводимого лечения; сохраняющаяся от поступления в динамике выраженная Б-КД в СМЖ; волнообразный и замедленный характер санации СМЖ.
4. Объективизация раннего прогноза течения и дифференциальной диагностики с помощью математических моделей.
При статистической обработке полученных данных использован метод пошагового дискриминантного анализа.
На основании комплекса клинико-лабораторных данных были составлены обучающие матрицы, содержащие 51 признак, характеризующий проявления БМ(БМЭ) МК-этиологии и 71 признак, характеризующий проявления БМ(БМЭ) и АГМ ПК-этиологии. При последующей статистической обработке материала с помощью критериев Стъюдента, Фишера и метода вероятностных таблиц были выбраны 18 прогностических признаков, характеризующих проявления БМ(БМЭ) МК-природы и соответственно 30 прогностических признаков, характеризующих проявления БМ(БМЭ) и АГМ ПК-этиологии.
В результате использования метода пошагового дискриминантного анализа с учетом оценки анамнестических, клинических и лабораторных признаков были расчитаны уравнения для каждого из 7 рассматриваемых синдромов и симптомокомплексов. Включение или исключение признаков из уравнения происходило на основании расчета F-статистики (M.A.Hill, 1987). Определение точности прогноза по расчитанным дискриминантным уравнениям производилось по методу "Jackknifed Classifications". Уравнение считалось возможным к применению в практике в том случае, если точность прогноза по нему составляла не менее 89%.
Отнесение больного к одному из 2-х вариантов течения заболевания происходило по правилу сравнения абсолютных величин функции Y, характеризующих проявления каждого из 7 синдромов(симптомокомплексов. Например, при значении Y1(циклическое течение) > Y2(ациклическое течение) предполагалось циклическое течение болезни. В тех случаях, когда из 7 уравнений значения Y характеризовали оба варианта течения заболевания у конкретного больного, наиболее вероятным считался вариант течения с большим числом отнесенных величин Y. Например, если в 4 уравнениях из 7 значения Y2>Y1, то предполагался ациклический вариант течения БМ(БМЭ).
В качестве примера - синдром воспалительных изменений ликвора в случае БМ(БМЭ) МК-этиологии описан уравнениями:
Y1= -47,0 + 6,70хХ47 + 2,58хХ48 + 9,78хХ49 + 6,54хХ50
Y2= - 8,76 + 3,65хХ47 + 1,25хХ48 + 2,63хХ49 + 2,40хХ50, где Y1 - функция, описывающая циклическое течение заболевания;
Y2 - функция, описывающая ациклическое течение заболевания;
Х47 - тип и выраженность ВДЛ при поступлении;
Х48 - % нейтрофилов в цитозе к 4-6 суткам лечения в стационаре;
Х49 - факт наступления лимфоцитарной санации ликвора на 4-6 сут. лечения;
Х50 - величина цитоза на 4-6 сутки лечения;
Математический расчет с использованием кодировочных цифровых символов (Хn) указывает на один из 2-х вариантов течения заболевания у конкретного больного исходя из проявлений данного синдрома уже к началу 2 недели стационарного лечения.
Уравнения, составленные для прогнозирования течения и дифференциальной диагностики церебральных форм ПК-инфекции, дали возможность не только прогнозировать вариант течения БМ(БМЭ) на ран-
них сроках заболевания, но и проводить дифференциальный диагноз
между БМЭ и АГМ ПК-этиологии.
Например, синдром воспалительных изменений ликвора больных церебральными формами ПК-инфекции описан уравнениями:
Y3= -9,67 + 0,28хХ64 + 4,69хХ66 + 7,06хХ69 + 0,03хХ68 -
-0,40хХ71
Y4= -39,85 + 6,64хХ64 + 4,55хХ66 + 14,92хХ69 + 6,48хХ68 +
+ 2,12хХ71
Y5= -78,16 + 9,05хХ64 + 8,19хХ66 + 12,31хХ69 + 10,10хХ68 +
+ 13,03хХ71, где
Y3 - функция, описывающая циклическое течение БМ(БМЭ) ПК-природы;
Y4 - функция, описывающая ациклическое течение БМ(БМЭ) ПК-природы;
Y5 - функция, описывающая АГМ ПК-этиологии;
Х64 - цитоз при поступлении больных в стационар;
Х66 - % нейтрофилов в цитозе на 10 сутки лечения;
Х69 - динамика изменения цитоза к 21 суткам лечения;
Х68 - тенденция в снижении величины цитоза СМЖ к концу 1 недели по
сравнению с начальным цитозом;
Х71 - тип и выраженность воспалительной диссоциации ликвора к 10 дню лечения в стационаре;
Математический расчет с использованием кодировочных цифровых символов делает возможным как раннее прогнозирование течения ГнМ(ГнМЭ) ПК-природы у конкретного больного (7-10 день лечения в стационаре), так и проведение дифференциального диагноза между ГнМЭ и АГМ.
Таким образом, использование математических моделей, созданных при использовании метода пошагового дискриминантного анализа, объективизирует не только раннее прогнозирование течения БМ(БМЭ) МК- и ПК-этиологии, но и проведение в условиях инфекционного стационара дифференциальной диагностики между БМЭ ПК-природы и АГМ ПК-этиологии с его подострым течением.
3. Прогностическое и дифференциально-диагностическое значение определения содержания Р-белков в крови и ликворе больных бактериальными нейроинфекциями
При выполненнии исследования по определению содержания Р-белков в крови и СМЖ больных БМ(БМЭ) МК- и ПК- этиологии в динамике установлены следующие закономерности:
1. Высокие начальные титры Р-белка в ликворе больных БМ(БМЭ) МК- и ПК-этиологии (1:9600 и выше) на 1-3 сутки стационарного лечения и последующая динамика постепенного снижения величины показателя характерны для циклического течения заболевания.
2. Низкие начальные титры Р-белка в ликворе больных БМ(БМЭ) МК- и ПК-этиологии (1:800 и ниже) на 1-3 сутки стационарного лечения и последующая динамика постепенного повышения величины показателя указывают на ациклический вариант течения заболевания.
3. Для АГМ ПК-этиологии с подострым малосимптомным течением
8-09-2015, 19:00