На правах рукописи
ПОТЕХИН ИГОРЬ ВЯЧЕСЛАВОВИЧ
НЕКОТОРЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ОКСИГЕНОБАРОТЕРАПИИ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ А И В У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА
14.00.10 - инфекционные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург - 1998
Работа выполнена в Военно-медицинской академии.
Научный руководитель - член-корреспондент РАЕН академик МАНЭБ
доктор медицинских наук профессор Лобзин Ю.В.
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор
Подлевский А.Ф.
доктор медицинских наук профессор
Журкин А.Т.
Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский Государственный медицин-
ский университет им. акад. И.П. Павлова.
Защита диссертации состоится “______” _________________ 1998 г.
в ___ часов на заседании диссертационного совета Д.106.03.05 в Военно-медицинской академии (194044 г. Санкт-Петербург, ул. Лебедева 6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.
Автореферат разослан “______” ____________ 1998 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор Ляшенко Ю.И.
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
Инфекционные болезни являются самыми частыми и распространенными среди населения, они приводят в общей сложности к самым большим трудопотерям [Лобзин Ю.В. 1994, Рахманова А.Г. 1995, Покровский В.И. 1996]. Значимость острых вирусных гепатитов (ВГ) в структуре инфекционной патологии человека на сегодняшний день определяется стойкой тенденцией роста заболеваемости, повсеместной распространенностью, значительной частотой хронизации и неблагоприятных исходов [Жданов В.М. и др. 1986, Блюгер А.Ф. 1988, Кошиль О.И. 1996, Соринсон С.Н. 1996, Шувалова Е.П. и др. 1996, Ghendon Y.Z. 1993, Henry H.H. 1995]. Высокий уровень заболеваемости ВГ сохраняется и среди военнослужащих различных контингентов, представляя большую военно-эпидемиологическую значимость [Ляшенко Ю.И. и др. 1996, Хазанов А.И. 1996, Чиж И.М. 1997].
Известно, что гипоксия и во многом связанная с ней избыточная активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) на фоне недостаточности антиоксидантной системы (АОС) играют ключевую роль в механизмах развития патологического процесса при вирусном поражении печени [Дядик В.П. 1987, Биленко М.В. 1989, Журкин А.Т. и др. 1989, Юнева М.В. 1990, Никитин Е.В. 1991, Антонова Т.В. 1993, Mc Cord J.M. 1985, Lever A.M.L. 1987, Maeda N. 1991, Feher J. 1992]. Повышение интенсивности липопероксидации лежит в основе нарушения проницаемости мембран гепатоцитов и развития процесса цитолиза, который является неспецифической реакцией клеток печени на действие стрессорных агентов различной природы [Лучшев В.И. 1984, Блюгер А.Ф. 1985, Бондаренко И.Г. и др. 1990, Suematsu F. 1977, Adkinson D. 1986, Аnnoni G. 1990, Poli G. 1993].
Отечественными и зарубежными учеными накоплен большой опыт в лечении и реабилитации больных ВГ. Однако, до сих пор не найдено приемлемых этиотропных средств и основным методом лечения остается патогенетическая терапия [Подлевский А.Ф. 1988, Дунаевский О.А. 1993, Волжанин В.М. и др. 1995, Соринсон С.Н. 1996, Hirchman Sh. Z. 1995]. Наиболее действенным оружием патогенетической антигипоксической терапии является гипербарическая оксигенация, способная компенсировать все виды гипоксии, развивающиеся в организме больного ВГ [Сапов И.А. 1982, Ефуни С.Н. и др. 1986, Кучерявцев А.А. 1996, James P. 1993]. Этот метод лечения имеет специфический механизм действия отличающийся от других видов оксигенотерапии. Заместительный эффект гипербарического кислорода, ликвидирующий гипоксию и ее последствия, ограничен временем экспозиции и быстро исчезает после окончания сеанса, конечный же результат, стойко сохраняющийся в течение длительного времени, определяется гипероксическим воздействием [Петровский Б.В. и др. 1987, Демуров Е.А. 1989, Леонов А.Н. 1996, Harabin A.L. 1990, Davis J.C. 1995].
Данные литературы свидетельствуют о благоприятном влиянии оксигенобаротерапии (ОБТ) на течение и исходы ВГ: сокращается продолжительность интоксикации и длительность лечения в стационаре, снижается частота осложнений и летальных исходов [Блюгер А.Ф. и др. 1983, Аксельрод А.Ю. 1986, Никифоров В.Н. и др. 1988, Болдырев Н.А. и др. 1989, Гостев Ю.П. 1990, Иванов К.С. и др. 1992, Blum D. 1972, Milkov M. 1996]. В то же время, показания и схемы применения ОБТ выбираются на основе эмпирических подходов, учитывающих лишь рутинные клинико-биохими-ческие показатели [Ермаков Е.В. и др. 1986, Кучерявцев А.А. 1987, Виксна Л.М. и др. 1988, Никифоров В.Н. и др. 1988, Лукич В.Л. и др. 1989, Габрилович Д.И. и др. 1990]. Разработанные специальные критерии воздействия гипербарического кислорода в основном нацелены на исключение опасности кислородного отравления [Шницер С.В. 1987, Лукаш А.И. и др. 1989, Кулешов В.И. 1991, Садекова С.И. 1991, Ефуни С.Н. 1993] и не позволяют отмечать его терапевтическое влияние.
Поиску способов оценки воздействия ОБТ на течение вирусного гепатита для прогнозирования эффекта и оптимизации лечения и посвящено настоящее исследование.
Цель работы
Целью работы явилось определение комплекса клинических, биохимических и психофизиологических критериев оценки эффективности применения ОБТ у больных острыми вирусными гепатитами А и В.
Задачи исследования
1. Изучить динамику клинических, клинико-биохимических и психофизиологических показателей у больных различными формами ВГ в разгаре заболевания и периоде реконвалесценции.
2. Изучить динамику некоторых показателей перекисного окисления липидов в сыворотке крови и эритроцитах больных ВГ.
3. Провести комплексную оценку и сравнение изучаемых показателей у больных ВГ на фоне использования ОБТ и без нее.
4. Определить критерии эффективного применения ОБТ в составе комплексного лечения больных ВГ.
Научная новизна исследования
Впервые получены новые данные о влиянии ОБТ на про- и антиоксидантные системы при острых вирусных гепатитах А и В у лиц молодого возраста. Установлено, что в первую очередь лечебное действие гипербарического кислорода проявляется в нормализации интенсивности ПОЛ, в то время как повышение активности систем антиоксидантной защиты оценивается только на уровне тенденции.
Показано, что положительная динамика уровня малонового диальдегида и скрытого прооксидантного потенциала, показателей кинетики перекисной ХЛ может служить в качестве информативного критерия эффективного воздействия гипербарического кислорода у больных вирусным гепатитом и полноты выздоровления. Снижение общего индекса затухания ХЛ в 2 и более раза дает основание для дифференцированного подхода к назначению ОБТ и индивидуализации тактики лечения.
Впервые показана диагностическая ценность методики инициированной ХЛ для оценки уровня процессов липопероксидации и активности противоокислительных систем при вирусном гепатите на фоне применения ОБТ, соответствие ее показателей тяжести и периоду заболевания. Хемилюминесцентный анализ позволил установить наличие недостаточности антиоксидантной системы не только при тяжелой, но и при среднетяжелой форме вирусных гепатитов А и В.
Впервые изучена динамика функционального состояния организма больных вирусным гепатитом молодого возраста, в лечении которых применялась ОБТ, по показателям умственной и физической работоспособности с использованием комплекса психофизиологических методик. Наиболее выраженное влияние в первой фазе астеновегетативных расстройств при вирусных гепатитах А и В применение гипербарического кислорода оказывало на темпы нормализации психомоторики, функции памяти и внимания, а также на повышение субьективных характеристик.
Практическая значимость работы
Положительное влияние раннего применения ОБТ с учетом предварительной адаптации к гипероксии на динамику клинико-биохимических, метаболических и психофизиологических показателей обосновывает целесо образность включения этого метода в состав комплексного лечения больных тяжелой и среднетяжелой формами острых вирусных гепатитов А и В.
Выявленная динамика уровня малонового диальдегида, скрытого прооксидантного потенциала и показателей инициированной ХЛ сыворотки крови позволяет использовать их в качестве дополнительных критериев для обьективизации оценки эффективности лечения и полноты выздоровления. Определение общего индекса затухания перекисной ХЛ открывает возможности выявлять пациентов, у которых применение стандартного курса ОБТ может оказаться неэффективным.
Апробированные нами методы определения уровня ПОЛ в сыворотке крови информативны, хорошо воспроизводимы, сравнительно легко выполнимы и могут быть рекомендованы к внедрению в клиническую практику. Наиболее адекватными и динамичными для оценки уровня интенсивности липопероксидации и функционирования антиоксидантной системы являются показатели кинетики перекисной ХЛ сыворотки крови.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1.Положительное влияние оксигенобаротерапии на течение острого вирусного гепатита А и В обусловлено лечебным воздействием гипербарического кислорода на метаболические процессы в организме больного, нормализация которых способствует компенсации гиперлипопероксидации, активизации антиоксидантной системы, улучшению функций печени, ускорению клинического выздоровления и восстановлению работоспособности реконвалесцентов.
2.Общепринятые клинико-биохимические критерии контроля эффективности ОБТ при вирусных гепатитах целесообразно дополнять определением показателей свободнорадикального окисления липидов. Объективные критерии, основанные на исследовании активности про- и антиокислительных систем, позволяют адекватно оценивать тяжесть патологического процесса, прогнозировать эффект проводимого лечения, а также указывают на необходимость дифференцированного подхода к методике проведения ОБТ.
Реализация работы
Работа выполнена на базе 1 Военно-морского госпиталя и 442 Окружного клинического военного госпиталя им. З.П.Соловьева. Результаты исследования внедрены в практику работы инфекционных стационаров и кабинетов ОБТ указанных военных госпителей и клиники инфекционных болезней ВМедА, а также используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Военно-медицинской академии.
По материалам диссертационного исследования опубликовано 9 научных работ. Основные положения, изложенные в диссертации, доложены на юбилейной научной конференции, посвященной 100-летию первой в России кафедры инфекционных болезней “Инфектология. Достижения и перспективы” (Санкт-Петербург, 1996), на итоговой научной конференции слушателей факультета руководящего медицинского состава Военно-медицинской академии (1996,1997), на научной конференции “Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения” (Санкт-Петербург, 1997), на заседании Санкт-Петербургского научного общества инфекционистов (1998).
Объем работы
Диссертация изложена на 165 листах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами, 7 рисунками. Работа состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, 3 приложений, списка литературы. Библиография содержит 357 наименований, из которых 244 отечественных и 113 иностранных авторов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В период с 1995 по 1997 год нами обследовано 175 больных острыми вирусными гепатитами А и В, находившихся на стационарном лечении в 1Военно-морском госпитале и 442 Окружном военном клиническом госпитале им. З.П.Соловьева. Все обследованные были военнослужащими, мужского пола, в возрасте от 17 до 40 лет. ВГА диагностирован у 116 больных, ВГВ - у 59. Среднетяжелая форма заболевания отмечалась у 124 пациентов, тяжелая форма наблюдалась у 51. Диагноз устанавливался на основании изучения комплекса эпидемиологических и клинико-лабораторных данных. Верификацию ВГ проводили тестированием крови на анти-HAVIgM, HBsAg, анти-HCV. При определении клинической формы заболевания использовались критерии тяжести течения гепатитов у лиц молодого возраста [Волжанин В.М., КошильО.И. 1995].
119 больным ВГ(40 с тяжелой и 79 среднетяжелой формой) - группа А на фоне базисной терапии проводилась ОБТ в барокамерах ПДК-2У и “ОКА-МТ” в соответствии с “Инструкцией по оксигенобаротерапии инфекционных больных” (ВМедА,1987). Сеансы ОБТ подбирались с учетом индивидуальной чувствительности пациентов к гипербарическому кислороду в режиме: компрессия - 5-10 мин, изопрессия при РО2 = 0,15-0,2 МПа - 45 мин, декомпрессия - 5-10 мин; ежедневно на курс - от 4 до 10 сеансов (в среднем 7,5±0,24). Курс проводили по методике с предварительной адаптацией к гипероксии [Немна Н.Н. 1997]. Контрольную (группа Б) в количестве 56 человек составили больные вирусными гепатитами, не получавшие ОБТ. Сравниваемые группы были схожи по процентному соотношению этиологических вариантов и клинических форм заболевания.
Обследованиебольных проводили на первой неделе нахождения в стационаре накануне первого сеанса ОБТ (I), через 3-4 сеанса (II), после окончания курса (III) и еще раз через 9-11 дней (IV). Исследование пациентов контрольной группы проводили в аналогичные временные интервалы.
Наряду с клиническим наблюдением, у больных определяли комплекс стандартных лабораторных показателей, включающий активность АЛТ, АСТ и щелочной фосфотазы, содержание билирубина, холестерина, общего белка и его фракций, протромбиновый индекс, тимоловую пробу.
Интенсивность процессов свободнорадикального окисления липидов оценивали по показателям инициированной хемилюминесценции (ХЛ) сыворотки крови [Иноземцев С.А. 1997]. Об активности ПОЛ судили по накоплению малонового диальдегида (МДА) сыворотки крови в реакции с тиобарбитуровой кислотой [Uchiyama M., Miсhara M. 1978] в модификации Андреевой Л.И. и соавт. [1988], и уровню скрытого прооксидантного потенциала (СПОП), как описано в работе Панина П.Ф. [1997].
Состояние ферментативной антиоксидантной защиты оценивали по каталазной активности сыворотки крови методом Королюка М.А. и соавт. [1988]. Общую антиоксидантную активность (АОА) крови определяли по методу Мартынюка В.Б. и соавт. [1991]. Кроме того, исследовали отношение СПОП / МДА - коэффициент активации (Какт), отражающий чувствительность процессов ПОЛ к действию активаторов (Fe2+ ) и характеризующий антиокислительный потенциал сыворотки крови [Панин П.Ф. 1997].
В целях изучения динамики функционального состояния организма больных, оценки эффективности проводимого лечения использовался комплекс психофизиологических методик, которые выполнялили как описано в руководствах [“Руководство к практическим занятиям по физиологии подводного плавания” 1977; “Методы исследования в физиологии военного труда” 1993; Лобзин Ю.В., Захаров В.И. 1994].
Результаты проведенных исследований обрабатывали на IBM PC, с использованием пакета прикладных программ EXCEL5,0 и Statistica for Windows5,0 общепринятыми статистическими методами [Поляков Л.Е. и соавт. 1977] с определением значимости различий средних величин с помощью критерия Стъюдента (t), оценки различий дисперсии выборок случайных величин по F- критерию Фишера. Между изучаемыми параметрами оценивались корреляционные связи на основе коэффициента парной Пирсона (r) и множественной корреляции Спирмена (R) (значимость связи определяли по t-критерию).
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
У всех больных ВГ нами были выявлены изменения интенсивности ПОЛ и активности АОС. Так, в период разгара ВГВ и ВГА у больных среднетяжелой формой болезни уровень МДА в сыворотке крови превышал нормальные значения в 4,2 - 5,2 раза (р<0,01), а у больных тяжелой формой данный показатель повышался в 7,1 - 7,9 раза (р<0,01). Кратность возрастания величины СПОП оказалась несколько меньше: 2,8 - 2,9 для среднетяжелой и 3,7 - 4,7 для тяжелой формы ВГ (р<0,01). Обнаружены сильные значимые корреляционные связи между уровнем МДА и билирубином (r=0,82; р<0,05), между МДА и АЛТ (r=0,75; p<0,05). Идентичные корреляции с биохимическими показателями имели значения СПОП.
Таким образом, установлено существенное повышение накопления в крови вторичных продуктов ПОЛ в разгаре ВГ А и В, при чем их содержание находилось в прямой зависимости от тяжести течения заболевания, что согласуется с имеющимися сведениями. Не выявлено достоверных различий по уровню МДА и СПОП у больных с разными этиологическими вариантами ВГ, подобные закономерности обнаружены и другими исследователями [Дядик В.П. 1987, Длугин Л.Б. 1988, Серебряков Д.Ю. 1994].
Увеличение интенсивности вспышки инициированной ХЛ сыворотки крови, которая отражает содержание свободных радикалов и гидроперекисей и их взаимодействие с присутствующими в системе антиоксидантами, свидетельствовало о повышении активности процессов ПОЛ. Величины амплитуды (А,мв) и светосуммы (СС,мв) перекисной ХЛ превышали нормальные значения в среднем на 50 и 30% при среднетяжелой форме, а при тяжелой - на 100 и 70% соответственно(р<0,05). Так же обнаружено увеличение мощности вспышки ХЛ в тех случаях, когда в качестве хемилюминесцентного зонда использовалось совместное введение Н2 О2 и ионов двухвалентного железа. Амплитуда и светосумма ХЛ коррелировали с концентрацией билирубина (r=0,41; р<0,05). Не было выявлено различий в интенсивности инициированной ХЛ между ВГА и ВГВ, что может указывать на единые молекулярные механизмы патологического процесса [Липовский В.Ф. 1979, Лучшев В.И. 1984, Миронов В.Ю. 1985, Фархутдинов Р.Р. 1986].
В нашей работе обнаружено снижение общего индекса затухания (ОИЗ) перекисной ХЛ, отражающего противоокислительный потенциал сыворотки крови, характерное для всех клинических форм ВГ. Зарегистрированы низкие значения ОИЗ перекисной ХЛ во всех группах пациентов. Среди больных тяжелой формой ВГ снижение ОИЗ по отношению к норме (36,34±2,551%, 95% доверительный интервал для здоровых 31,24¸41,44%) наблюдалось у 93,2% больных. У больных среднетяжелой формой отмечено меньшее снижение ОИЗ по среднему значению (в группе А - 28,84±2,451% против 23,92±2,391% при тяжелой форме, р>0,05), а количество человек с низким показателем составило 76,8%.
Общая АОА сыворотки крови больных имела тенденцию к повышению в разгаре заболевания по сравнению с величиной, определенной для здоровых (1,130±0,012у.е.). У больных как тяжелой, так и среднетяжелой формой ВГ нами установлено снижение Какт (р<0,05). Данный показатель носит интегральный характер (Антонова Т.В., 1993). Тем не менее, нами установлена зависимость Какт от концентрации МДА (r=-0,63; р<0,05), которая указывала на определяющий вклад в величину показателя объема легкоокисляемой липидной фракции крови.
У больных групп А и Б в момент первоначального обследования обнаружено умеренное увеличение каталазной активности сыворотки крови, составлявшей при средней тяжести 37,37±2,23 и 42,57±3,32мккат/л, при тяжелой форме ВГ - 33,96±4,47 и 33,09±4,03мккат/л (норма - 29,35±2,77 мккат/л). Динамика активности каталазы характеризовалась однонаправленной тенденцией к снижению вне зависимости от объема проводимого лечения, что подтверждает низкую информативность данного показателя [Habig W.H. 1974, Goth L. et al. 1987, Mezes M. et al. 1987]. Кроме того, нами рассчитывался коэффициент отношения МДА/каталаза (у здоровых - 0,12±0,015у.е.). Показатель был существенно повышен уже в первые дни желтушного периода во всех группах больных в 4,3 - 4,9 раза при среднетяжелом течении и в 6,7 - 9,0 раз при тяжелом течении ВГ. По мере купирования патологического процесса коэффициент МДА/каталаза приближался к норме, при этом на протяжении болезни тяжелой форме ВГ соответствовали более высокие значения (р<0,05).
Таким образом, было установлено значительное повышение интенсивности ПОЛ в разгаре ВГ А и В. Соответствие показателей ПОЛ тяжести патологического процесса позволяет использовать их в качестве критериев выздоровления и эффективности лечебных мероприятий. Кроме того, при тяжелом и среднетяжелом течении ВГ в условиях гиперлипопероксидации имела место относительная недостаточность противоокислительного потенциала крови, несмотря на повышение отдельных компонентов АОС.
В связи с необходимостью совершенствования оценки лечебного воздействия ОБТ нами была проведена оценка динамики клинических, стандартных биохимических, метаболических и психофизиологических показателей в ходе лечения больных ВГ А и В.
Установлено, что гипербарический кислород оказывает положительное влияние на самочувствие больных. Так, к середине курса число жалоб пациентов, получавших ОБТ, стало в
8-09-2015, 21:37