На правах рукописи
Куликов Владимир Петрович
КЛИНИКО-БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ДИЗЕНТЕРИИ ФЛЕКСНЕРА С УЧЕТОМ
ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОСТАЗА
14. 00. 10 - инфекционные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург - 1997 г.
Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД СПбМАПО.
Научные руководители:
академик МАНЭБ, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Рахманова
доктор медицинских наук А.С. Шитикова
Официальные оппоненты:
член-корреспондент РАЕН, академик МАНЭБ,
доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Лобзин
доктор медицинских наук, профессор Т.В. Сологуб
Ведущее учереждение:
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
Защита диссертации состоится “__”___________1998 г. в___час.
на заседании диссертационного совета Д. 074. 16. 05 в
Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного
образования (193015, Санкт-Петербург, ул. Салтыкова-Щедрина, 41)
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии.
Автореферат разослан “ ”_____________ 1998 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук, доцент В.К. Пригожина
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.
Среди этиологически верифицированных форм острых кишечных инфекций дизентерия имеет в нашей стране наибольший удельный вес. В начале 90-х годов после нескольких десятилетий относительного благополучия в Санкт-Петербурге был отмечен значительный рост заболеваемости дизентерией с преобладанием в этиологической структуре шигеллеза Флекснера 2а. Наблюдалось увеличение тяжелых форм болезни и рост летальности.(Рахманова А.Г. и соавт., 1993; Поплавская Ж.В. и соавт., 1994; Беляева Т.В., 1995; Журкин А.Т. и соавт., 1995; Ставицкая Е.Л., 1997).
В последние годы было показано, что утяжеление клинического течения дизентерии сопровождалось повышением устойчивости шигелл к антибактериальным средствам (Гаранин Б.А., 1990; Круглов Ю.В. и соавт., 1991; Рахманова А.Г. и соавт., 1993; Aleksic S. et al., 1993; 1993; Ling J.M. et al., 1993; Rawashdeh M.O. et al., 1994; Lima A.A. et al., 1995). С начала 80-х годов началось внедрение в клиническую практику новой группы антимикробных препаратов - фторхинолонов. Их эффективность в отношении энтеробактерий оказалась значительно выше традиционно применяемых антибиотиков широкого спектра действия (Падейская Е.Н., 1995). Однако, накопленный опыт показал, что даже при использовании таких высокоэффективных препаратов нередко наблюдаются различные осложнения, связанные с тяжелыми нарушениями гемостаза, такие как геморрагический инфаркт и перфорация стенки кишки, кишечные кровотечения, а также осложнения, обусловленные развитием дисбактериоза и присоединением вторичной инфекции: пневмонии, кандидозы и др. (Комарова Д.В. и соавт., 1995; Неверов В.А. и соавт., 1995; Цинзерлинг В.А. и соавт., 1995; Захаренко С.М., 1997). Вышеизложенное определило необходимость изучения изменений гемостаза у больных тяжелыми формами дизентерии.
Фундаментальные исследования состояния свертывающей системы крови у инфекционных больных в основном были выполнены отечественными учеными в 70-80-х годах. Работы В.Г. Патеюки соавт. (1976; 1984), Б.И. Кузника и соавт. (1984) показали, что изменения свертываемости крови при инфекционных заболеваниях независимо от этиологии возбудителя носят фазный характер и протекают по типу тромбогеморрагического синдрома, который, по мнению авторов, является обязательным для патогенеза инфекционных заболеваний. Выявленные Т.В. Жернаковой и соавт. (1984) изменения гемостаза у больных шигеллезами были расценены авторами как ДВС синдром 1-2 стадии. Для коррекции наблюдаемых нарушений авторами был предложен гепарин, иногда в сочетании с переливаниями свежей плазмы или крови. Однако, данные об эффективности гепаринотерапии при дизентерии немногочисленны и часто носят противоречивый характер. Как известно, наиболее важным направлением в профилактике и лечении ДВС синдрома является своевременное и адекватное лечение причинного заболевания, вызвавшего это состояние (Баркаган З.С., 1980). В терапии шигеллезов это может быть достигнуто проведением адекватной антибиотикотерапии в возможно более ранние сроки.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Изучить состояние гемостаза у больных тяжелыми формами дизентерииФлекснера 2а, в сопоставлении с микробиологическими особенностями возбудителей для совершенствования методов терапии.
ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ :
1. Представить клиническоетечение среднетяжелых и тяжелых форм дизентерии Флекснера 2а.
2. Оценить в динамике заболевания характер изменений показателей гемостаза у больных тяжелыми и среднетяжелыми формами дизентерии с учетом применения фторхинолонов.
3. Изучить биологические свойства шигелл Флекснера 2а и их чувствительность к антибактериальным препаратам.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые в сравнительном аспекте представлены особенности нарушений гемостаза у больных со среднетяжелым и тяжелым течением дизентерииФлекснера 2а, в том числе у больных с летальными исходами заболевания.
Впервые у больных дизентерией был применен метод визуальной оценки внутрисосудистой активации тромбоцитов и установлено, что у больных тяжелыми формами дизентерии Флекснера 2а в период разгара заболевания на фоне снижения количества тромбоцитов наблюдается усиление их внутрисосудистой активации и агрегации. Это может приводить к нарушению микроциркуляции в жизненно важных органах и являться основой формирования внутрисосудистых тромбозов.
В дополнение к данным литературы расширены представления о взаимосвязи выраженности синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания с тяжестью течения дизентерии и научно обоснована необходимость этиотропной терапии для предупреждения осложнений.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.
Описаны основные факторы, способствующие развитию тромбозов и геморрагических осложнений у больных дизентерией, и определены критерии прогноза.
Установлена эффективность антибактериальных препаратов из группы фторхинолонов (офлоксацина и ципрофлоксацина) и отработаны схемы лечения фторхинолонами больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами дизентерии Флекснера 2а. Проведен анализ антибактериальной терапии у больных, умерших от дизентерии Флекснера 2а.
На основании определения чувствительности к антибактериальным препаратам штаммов шигелл Флекснера 2а, выделенных от больных тяжелыми и среднетяжелыми формами дизентерии, а также полученных в результате постмортальных бактериологических исследований кишечного содержимого показана их чувствительность к фторхинолоноам и в меньшей степени к другим антимикробным препаратам (цефалоспоринам, аминогликозидам).
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Обосновывается положение о зависимости частоты возникновения геморрагического синдрома от тяжести течения дизентерии и наличия инфекционно-токсического шока.
Клиническая картина у больных тяжелым течением дизентерии Флекснера 2а в период эпидемического подъема 1994-1996 гг. характеризовалась выраженными симптомами интоксикации с развитием инфекционно-токсического шока, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, острой почечной недостаточности. Причиной смерти больных являлась тяжелая интоксикация, связанная с распространенными восполительными изменениями в кишке, развитие осложнений, обусловленных нарушениями гемостаза, среди которых наиболее характерными были геморрагическое инфарцирование стенки подвздошной кишки, перитониты, кишечные кровотечения, тромбэмболии, а также осложнений, связанных с развитием дисбактериоза и присоединением вторичной инфекции.
Показано, что популяция штаммов шигелл Флекснера 2а, циркулировавших в 1994-1995 годах в Санкт-Петербурге, была неоднородна по своим биологическим свойствам. Установлена циркуляция 5 ферментативных вариантов и 11 вариантов по чувствительности к колицинам из коллекции Фредерика. Наблюдалась высокая устойчивость выделенных культур Флекснера 2а к антимикробным препаратам, наиболее высокая чувствительность отмечена к фторхинолонам (офлоксацину, ципрофлоксацину). Связи между микробиологическими особенностями возбудителя и характером течения заболевания выявлено не было.
На защиту выносится положение о высокой терапевтической эффективности фторхинолонов при шигеллезе Флекснера 2а. Своевременное использование данных препаратов приводит к элиминации возбудителя, ранней реконвалесценции, сопровождается улучшением показателей гемостаза и тем самым способствует предупреждению тромбогеморрагических осложнений.
АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ .
Основные положения настоящего исследования были доложены на Международной конференции “Идеи Пастера в борьбе с инфекциями” (СПб, 1996), Международном симпозиуме “Таривид - 10 лет в России” в г. Суздале, 1996 г. Апробация диссертации проведена на кафедре инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД СПбМАПО.
По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы.
Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней СПбМАПО. Разработанные схемы лечения использованы при составлении методических рекомендаций по лечению острых кишечных инфекций (1996) и внедрены в практику работы Городской инфекционной больницы № 30 им. С.П. Боткина и Республиканской инфекционной клинической больницы.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.
Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций и списка литературы, включающего в себя 132 отечественных и 80 иностранных источника. В диссертации имеется... таблиц и 5 рисунков.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Настоящее исследование выполнено в 1994-1997 гг. на базе Городской инфекционной больницы N30 им. С.П. Боткина (Главный врач - профессор А.А. Яковлев).
В работе представлены результаты клинического и лабораторного обследования 112 больных с бактериологически подтвержденной дизентерией Флекснера 2а. Среди них было 52 мужчиныи 60 женщин. Оценка тяжести течения дизентерии производилась на основании критериев, изложенных в монографии В.И. Покровского и Н.Д. Ющука (1994). Были выделены следующие группы больных: первая группа - больные со среднетяжелым течением дизентерии (48 человек), вторая группа - больные с тяжелым течением дизентерии (64 человека). В зависимости от исхода заболевания больные с тяжелым течением разделились на тех, у которых заболевание закончилось выздоровлением (28 человек), и больных с летальными исходами (36 человек). Возраст пациентов находился в диапазоне от 30 до 80 лет. Средний возраст больных был 55,1 ±2,1 лет. Достоверных различий по полу, возрасту в указанных группах больных выявлено не было. Во всех случаях заболеваний диагноз был подтвержден бактериологически. Сроки госпитализации от начала заболевания составили в среднем у больных со среднетяжелым течением - 5,1 ±0,4 дней, у выздоровевших больных тяжелым течением -6,2 ±0,6 дней, в группе умерших больных - 6,8 ±0,5 дней. Состояние при поступлении в группе больных со среднетяжелым течением заболевания было расценено как удовлетворительное у 12(25,0 %) больных и как среднетяжелое у 36(75,0 %) больных. В группе выздоровевших больных с тяжелым течением заболевания 8 (28,6 %) больных поступили в среднетяжелом и 20 (71,4 %) в тяжелом состоянии. Среди умерших больных среднетяжелое состояние при поступлении отмечалось у 9 (25,0 %) и тяжелое у 27 (75,0 %) человек . Признаки инфекционно-токсического шока при поступлении наблюдались у 44 (68,8 %) больных с тяжелым течением дизентерии. При изучении анамнеза, клиническом и лабораторном обследовании, а также на основании данных секционных исследований, выполненных у умерших больных, было выявлено наличие сопутствующих хронических заболеваний более чем у половины пациентов среднетяжелыми формами и практически у всех больных тяжелыми формами дизентерии. Среди сопутствующих заболеваний наиболее распространенным был хронический алкоголизм, который наблюдался преимущественно среди мужчин, чаще у больных с тяжелым течением заболевания. Так, в группе со среднетяжелым течением дизентерии 17 (35,4 %) больных систематически злоупотребляли алкоголем. В группе больных с тяжелым течением 12 (42,9 %) выздоровевших больных(7 мужчин и 5женщин) и 23 (63,9 %) умерших (15 мужчин и 8 женщин) были хроническими алкоголиками. У 12 (33,3 %) умерших и у 4 (14,3 %) выздоровевших больных с тяжелым течением выявлены признаки истощения. Заболевания сердечно-сосудистой системы отмечались преимущественно у женщин, наиболее часто (61,1 %) в группе умерших пациентов. Таким образом, у большинства больных с тяжелым течением отмечалось наличие отягощенного преморбидного фона, что по-видимому во многом обусловливало тяжесть течения заболевания и влияло на его исход. При этом, были исключены больные хроническим вирусным гепатитом, туберкулезом, онкологическими заболеваниями. Следует отметить, что высокая частота сопутствующих заболеваний в группе умерших больных объясняется также более полным выявлением их при секционном исследовании.
Лечение больных включало в себя: антимикробную терапию, инфузионную терапию глюкозо-солевыми растворами, витамины. Большинство больных с тяжелым течением помимо этого получали коллоидные растворы, по показаниям плазму, препараты крови, внутривенно преднизолон. Кроме того, 1 выздоровевшей и 5 умершим больным с тяжелым течением заболевания проводились оперативные вмешательства, необходимость которых была обусловлена появлением перитониальных симптомов или симптомов острой кишечной непроходимости. Необходимо отметить, что 14 выздоровевшим и 21 умершему больному с тяжелым течением производилась катетеризация магистральных вен, в связи с чем они получали внутривенно минимальные дозы гепарина (в среднем 2,5 тысячи единиц в сутки).
В терапии больных дизентерией использовались следующие антимикробные препараты: ципрофлоксацин (внутривенно и перорально), гентамицин, цефалоспорины (1, 2 и 3 поколения), фуразолидон, ампициллин. Следует отметить, что больные с тяжелым течением дизентерии получали антимикробные препараты преимущественно парентеральным путем, что было связано с наличием у них инфекционно-токсического шока и нарушениями сознания. В группе больных со среднетяжелым течением заболевания чаще применялись пероральные формы антимикробных преаратов.
Для лечения группы больных среднетяжелыми формами дизентерии Флекснера 2а (30 человек) был использован один из наиболее активных препаратов группы фторхинолонов - “Таривид” (офлоксацин). С целью выбора наиболее эффективной схемы этиотропной терапии были предложены следующие схемы введения: первая группа больных (18 человек) получала офлоксацин перорально по 200 мг 2 раза в день, в течение 5-7 дней; вторая группа (12 человек) получала вначале внутривенные инфузии офлоксацина по 200 мг 2 раза в день, в течение 2-3 дней, затем перорально 200 мг 2 раза, в теченние 5 дней. Третью группу (20 человек) составили больные дизентерией, в терапии которых использовались комбинации из нескольких антибактериальных препаратов, не включавшие фторхинолонов. Группы формировались методом случайной выборки.
Лабораторное обследование включало в себя наряду с общеклиническими и биохимическими анализами исследование показателей плазменно-коагуляционного гемостаза: определение времени свертывания крови производилось по Lee и White; определение времени рекальцификации цитратной плазмы определялось по методу Bergerhof и Roka; определение протромбинового времени производилось по методу Квика; определение фибриногена B в плазме крови (модификация В.П. Балуда); этаноловый тест (модификация В.Г. Лычева); определение активности антитромбин-III-гепаринового комплекса проводилось по Marbet и Winterstein (модификация Ю.Л. Кацадзе и М.А. Котовщиковой). Для изучения состояния тромбоцитарного звена гемостаза был использован метод морфологической оценки повышенной внутрисосудистой активации тромбоцитов (Шитикова А.С., 1991). Изучение показателей гемостаза проводилось в динамике заболевания: на 5-10 день болезни (обычно после идентификации возбудителя) и на 15-21 день болезни. Контрольную группу составили 40 практически здоровых мужчин и женщин в возрасте 40 - 65 лет, сопоставимые по условиям жизни и быта с обследованными больными.
Ректороманоскопическое исследование проводилось на 7-14 день болезни 32 больным со среднетяжелым течением и 24 больным с тяжелым течением (15 выздоровевшим и 9 умершим.)
Микробиологическое исследование культур шигелл выполнено в лаборатории кишечных инфекций НИИЭМ им. Пастера (Заведующая отделением - канд. мед. наук Н.В. Сафонова). Исследовано 80 штаммов шигелл Флекснера 2а, из которых 40 были выделены при поступлении в стационар, от больных среднетяжелым (24 штамма) и тяжелым течением дизентерии (16 штаммов), а другие 40 штаммов получены при постмортальных бактериологических исследованиях кишечного содержимого. Были изучены ферментативные свойства шигелл, чувствительность к 17 колицинам из коллекции Фредерика и чувствительность к антибактериальным препаратам.
Результаты клинических, лабораторных и других дополнительных исследований заносились в специально созданную для этих целей базу данных на основе компьютерной программы разработки СУБД “Microsoft Access 7.0”, входящей в пакет “Microsoft Office 95 Professional Edition”.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с вычислением средних величин, относительных показателей, средней ошибки, среднего квадратичного отклонения. Статистическая достоверность оценивалась по критерию Стьюдента (Каминский Л.С. 1964).
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Анализ результатов показал, что клиническая картина у больных со среднетяжелым и тяжелым течением дизентерии Флекснера 2а были представлена преимущественно синдромом интоксикации и колитическим синдромом. Симптомы интоксикации были выражены значительно сильнее у больных с тяжелым течением заболевания. У 9 (32,1 %) выздоровевших больных с тяжелым течением и у 20 (55,6 %) умерших при поступлении в стационар отмечалось нарушение сознания, у 13 (46,4 %) выздоровевших и 28 (77,8 %) умерших больных имелась выраженная адинамия. Рвота наблюдалась преимущественно в дебюте заболевания у 1/2 больных с тяжелым течением и у 1/4 больных со среднетяжелым течением заболевания. Наиболее часто, в 22 случаях (61,1 %), рвота выявлялась в группе умерших больных. Максимальная температура тела в период разгара заболевания более чем у половины больных среднетяжелыми и тяжелыми формами находилась в диапазоне от 38,1 до 39,0 С. Повышение температуры выше 39,0 С чаще выявлялось в группе со среднетяжелым течением заболевания - у 15 больных (35,7 %), тогда как среди больных тяжелым течением лишь у 5 выздоровевших (20,9 %) и 4 (14,3 %) умерших. Субфебрильная температура (от 37,1 до 38,0 С) определялась наиболее часто среди умерших больных - у 10 (35,7 %) пациентов. Описывая особенности колитического синдрома, необходимо отметить, что частота стула более чем у 1/2 пациентов со среднетяжелым течением и у 1/4 больных с тяжелым течением дизентерии не превышала 10 раз в сутки. Боли в животе встречались в обеих группах больных практически с одинаковой частотой, более чем в 80 % случаев заболеваний. В группе со среднетяжелыми формами заболевания боли носили чаще схваткообразный (периодический) характер - у 28 (58,3 %) больных, ноющие (постоянные) боли наблюдались у 12 (25,0 %) больных этой группы. В группе больных с тяжелым течением заболевания у 12 (42,9 %) выздоровевших и у 23 (63,9 %) умерших пациентов были ноющие боли в животе. Болезненность при пальпации живота при поступлении в больницу выявлена у 41 (85,4 %) больного со среднетяжелым течением и у 58 (90,6 %) больных с тяжелым течениемдизентерии. При этом у пациентов со среднетяжелым течением болезненность определялась преимущественно в области сигмовидной кишки. Среди больных с тяжелым течением у 19 (67,9 %) выздоровевших и 16 (44,4 %) умерших отмечалась болезненность при пальпации по ходу всей толстой кишки, а у 3 (10,7 %) выздоровевших 12 (33,3 %) умерших - болезненность во всех отделах живота без четкой локализации. Данные различия можно объяснить большей распространенностью и выраженностью патологического процесса среди тяжелых больных. Признаки геморрагического синдрома отмечались у 1/3 больных с тяжелым течением заболевания, в том числе возникновение геморрагий в местах инъекций наблюдалось
8-09-2015, 21:43