ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ. 2

ВСТУП.. 3

РОЗДІЛ 1. ХВОРОБА ПОДАГРА, ЇЇ ХАРАКТЕРСИТИКА, ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ, ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ.. 6

1.1 Характеристика подагри. 6

1.2 Етіологія та патогенез подагри. 7

1.3 Діагностика подагри. 12

1.4 Лікування подагри. 14

РОЗДІЛ 2. ПОРУШЕННЯ БІЛКОВОГО ОБМІНУ ПРИ ПОДАГРІ 18

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА.. 26

РОЗДІЛ 3 МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.. 26

3.1 Матеріали. 26

3.2 Умови проведення експерименту. 26

3.3 Визначення ефективності застосування препаратів Флогоксиб-Здоров'я та диклофенак натрію при подагрі 27

РОЗДІЛ 4 РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ.. 29

ВИСНОВКИ.. 31

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ.. 33

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АТФ – аденозинтрифосфат

ГГФТ – гіпоксантин-гуанінфосфорибозилтрансфераза

ГНН – гостра ниркова недостатність

ЛПДНЩ - ліпопротеїни дуже низької щільності

МС – метаболічний синдром

СК – сечова кислота

ЦОГ - циклооксигеназа

ВСТУП

Протягом двох з половиною тисячоріч - з часу опису Гіппократом синдрому гострого болю в області великого пальця стопи, що він назвав подагрою (дослівно з латині "капкан на стопі"), - інтерес до цієї хвороби завжди носив хвилеподібний перебіг, як правило, зв'язане з відкриттям якогось нового погляду. У XVІІ столітті - це відкриття кристалічної природи тофусов Антоном Левенгуком і блискучий опис клініки гострого подагричного приступу, що не утратило свого значення дотепер (Sydenham). У XІ столітті був установлений зв'язок подагри з гіперурікемією, а артриту з введеними в суглоб кристалами уратів (Frendweіler), ефективність Colchіcum autumnale. У XX столітті доведена профілактична роль колхицина, введений у клінічну практику пробенецид (Talbott і соавт., 1950) і аллопуринол. Але особливо цікаві дані по вивченню кристалів, що викликають подагричний артрит. Показано, що це мононатріеві уратні кристали, виявлення яких має абсолютне діагностичне значення. По суті, до кінця XX століття подагру стали розглядати як хвороба нагромадження уратних кристалів у структурі суглоба, підшкірній клітковині і кістах, нирках у вигляді уролітиази або тубулярной нефропатії.

У цьому зв'язку важливо підкреслити парадокс XX століття - у всіх хворих з подагрою визначається гіперурикемія, але переважна більшість людей з гіперурикемією ніколи не переносили приступів гострого артриту. А це означає, що розвиток подагри обумовлений патофізиологічними особливостями, що визначають відкладення уратних кристалів у тканинах, що супроводжується запаленням і наступними дегенеративними змінами. Таким чином, гіперурикемія - необхідне, але недостатнє попереднє явище для розвитку уратной мікрокристалічної хвороби, а отже, гіперурикемія - відмінний від подагри клінічний синдром.

Актуальність роботи полягає в необхідності аналізу білкових змін при хворобі подагра.

Подагра відноситься до захворювань, відомим із глибокої стародавності: в однієї з єгипетських мумій в області великого пальця стопи виявлені кристали урату натрію. Перший класичний опис подагричного артриту ("Трактат про подагру і водянку", 1683 р.) належить англійському клініцистові Th. Sydenham. У 1883 р. A. Garrod за допомогою нитки, опущеної в кров хворого подагрою, відкрив факт підвищення в крові рівня сечової кислоти (СК) - гіперурикемию. У 1889 р. кристали уратів були виявлені в суглобній рідині хворого під час гострого подагричного артриту. A. Gatman (1950 р.) на підставі "есенціальної гіперурикемії" охарактеризував захворювання як уроджене порушення метаболізму пуринів. Лише в 1961 р. MacCarty і Hollander остаточно установили роль кристалів уратів у розвитку гострого подагричного артриту.

Можливості сучасної діагностики і клінічної фармакології роблять абсолютно доступним для лікаря глобальне сприйняття патологічного стану як взаємозалежного комплексу порушень з ланцюговими реакціями й оборотністю процесів у великому відсотку випадків. Це виглядає оптимістично як для пацієнта, так і для лікаря, збільшуючи бажаний комплайнс.

Проблема гіперурикемії і подагри стала класичною моделлю цієї тенденції, вийшовши за рамки лише суглобного синдрому. Існуюче нині уявлення про подагру поєднує в собі всю розмаїтість клінічних проявів порушення білкового обміну: від прямого дії, що ушкоджує, на суглоби і ниркову тканину до опосередкованого - через збільшення дефектів ліпідного і вуглеводного обміну (з реалізацією їх у клінічні синдроми). Зв'язок подагри з такими станами, як ожиріння, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет ІІ типу, у даний час поєднується терміном "метаболічний синдром" (МС), що поряд з вищевказаними станами містить у собі дисліпідемію, ранній атеросклероз, ішемічну хворобу серця (ІХС), порушення гемостазу, мікроальбумінурію.

Обстеження з приводу подагри повинне включати не тільки традиційні методи: визначення рівня МК у сироватці крові; визначення добового виділення МК; аналіз синовіальної рідини; пошук типових рентгенологічних ознак.

У таких пацієнтів необхідно також оцінювати: індекс маси тіла (ІМТ); відношення окружності талії до окружності стегон; дані моніторингу артеріального тиску (АТ); ліпідограмму; глікемію натще.

Мета роботи полягає в аналізі білкових порушень, які виникають при хворобі Подагра.

Завдання роботи:

1) дати характеристику хвороби Подагра, її особливості перебігу;

2) проаналізувати зміни білкового обміну при подагрі;

3) провести експеримент;

4) проаналізувати ефективність застосування препаратів Флогоксиб-Здоров'я та диклофенак натрію при подагрі

РОЗДІЛ 1 . ХВОРОБА ПОДАГРА, ЇЇ ХАРАКТЕРСИТИКА, ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ, ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ

1.1 Характеристика подагри

Подагра - хронічне захворювання, пов`язане з нагромадженням у крові сечової кислоти і наступним відкладенням у тканинах мікрокристалів її натрієвої солі (уратів), що клінічне проявляється рецидивами гострого артриту та утворенням подагричних вузлів - тофусів [Астапенко М.Г., 1989]. Подагра є найбільш відомим і поширеним захворюванням з групи дрібнокристалічних артритів, для яких характерно випадіння кристалів у синовіальну рідину, іпрегнацію ними суглобових і позасуглобових структур, розвиток реактивних синовітів.

Термін “подагра” (від грецьких “podos” i “agra”) означає “пастка для стопи”. В XVII ст. Th.Sydenham вперше достатньо повно описав клінічні прояви недуги.

Подагра - гетерогенне за походженням захворювання, що характеризується відкладенням у різних тканинах організму кристалів уратів у формі моноурату натрію або сечової кислоти. В основі виникнення лежить нагромадження сечової кислоти і зменшення її виділення нирками, що приводить до підвищення концентрації останньої в крові (гіперурикемія). Клінічно подагра виявляється рецидивуючим гострим артритом і утворенням подагричних вузлів - тофусів. Частіше захворювання зустрічається в чоловіків, однак останнім часом зростає поширеність захворювання серед жінок, з віком поширеність подагри збільшується. Для лікування використовуються препарати впливають на патогенетичний механізм захворювання, а також препарати для симптоматичного лікування.

На подагру страждають переважно чоловіки (95%) у віці старше 40 років. Подібна закономірність зумовлена особливостями гормонального статусу і різним станом пуринового обміну. Жінки хворіють на подагру тільки в постменопаузі.

1.2. Етіологія та патогенез подагри

Головною біохімічною ознакою подагри є гіперурикемія – підвищення концентрації сечової кислоти в крові. Джерелом утворення сечової кислоти в організмі є пуринові з`єднання, що поступають з їжею, а також ті, що утворюються в організмі у процесі обміну нуклеотидів.

Гіперурікемія може бути наслідком ряду причині либонь надмірного утворення уратів (метаболічним чи продукційний тип); либонь недостатнього виведення їх нирками (нирковий чи ретенційний тип); либонь результатом того й іншого (змішаний тип).

Підвищене утворення сечової кислоти відбувається при надмірному введенні пуринів з їжею, збільшеному синтезі пуринів. посиленому катаболізмі нуклеотидів, поєднанні цих факторів. Механізм біосинтезу пуринів може пошкоджуватися на бідь-якому рівні в ланцюгу ферментативних реакцій. Появі прихованих, генетично зумовлених ферментативних феіектів сприяють екзогенні фактори: переїдання, надмірне вживання продуктів, що вміщують пуринові основи, зловживання алкоголем, переохолодження тощо. Має значення висока калорійність їжі в поєданні з низькою фізичною активністю.

Фактори, що сприяють гіперурикемії (за Дж. Скотт, 1990):

- фактори, що зумовлюють підвищене утворення сечової кислоти: специфічні ферментні дефекти, сниження активності гіпоксантин-гуанін-фосфорибозил трансферази, рідвищення активності фосфорибозил-пірофосфат-синтетази, посилення обміну нуклеопротеїнів, характер харчування;

- фактори, що сприяють сповільненню виведення сечової кислоти: порушення функції нирок і зменшення об`єму позаклітинної рідини, голодування і нагромадження кетонових з`єднань, антеріальна гіпертензія, мікседема тощо;

- Інші чинники ризику: раса, стать, вік, порушення ліпідного обміну, алкоголь.

Виділяють 3 фази патогенезу:

а) гіперурикемія і нагромадження уратів в організмі;

б) відкладення уратів у тканинах;

в) гостре подагричне запалення.

Гостре подагричне запаленя розвивається внаслідок відкладення в порожнині суглоба уратових мікрокристалів, здатних активізувати фактор Хагемана, компоненти комплементу, кініки що призводить до збільшення судинної проникності, хемотаксису нейтрофілів; фагоцитоз кристалів супроводжується вивільннням лізосомальних ферментів, внаслідок чого розвивається запалення. Кристали уратів також відкладаються в інтерстиції нирок і канальців, що приводить до розвитку подагричної нефропатії. Самостійне стихання запального процесу в суглобі при подагрі визначається здатністю фагоцитів перетравлювати критсали і виділяти низку протизапальних факторів.

Класифікація. Подагру класифікують за етіопатогенетичним ознакам, механізму нагромадження сечової кислоти, клінічному перебігу захворювання і варіантам суглобових проявів.

За етіопатогенетичними ознаками виділяють:

- первинну (ідіопатичну) подагру;

- вторинну подагру, ініціовану іншими захворюваннями чи медикаментами.

За механізмом нагромадження сечової кислоти:

- метаболічного типу;

- гіпоекскреторного типу;

- змішаного типу.

За клінічним перебігом виділяють наступні форми захворювання (Американська, асоціація ревматологів)

- безсимптомна гіперурикемія;

- гострий подагричний артрит

- подагра з розвитком тофусів

- сечокам`яний уролітіазі інша, асоційована з подагрою, патологія нирок.

Періоди перебігу суглобового синдрому:

1. преморбідний  є лише гіперурикемія яка перебігає безсимптомно.

2. інтермітуючий  чергування гострих нападів подагричного артриту з тривалими періодами ремісії.

3. хронічна подагра  характерні тофуси, хронічний подагричний артрит, з позасуглобових проявів  ураження нирок (у 50-75% хворих).

Стадії подагри:

1) легкий приступи артриту 1-2 рази на рік і захоплює не більше 2-х суглобів, на рентгенограмах немає ознак суглобової деструкції, немає ураження нирок, тофуси відсутні чи поодинокі й дрібні.

2) середньоважкий частота нападів артриту 3-4 рази на рік при ура- ження 2-4-х суглобів, суглобова деструкція виражена помірно, множинні тофуси та нефролітіаз.

3) важкий  частота приступів 5 на рік та більша, множинне ураження суглобів, різко виражена суглобово-кісткова деструкція, множинні крупні тофуси, наявність виразної нефропатії із хронічною нирковою недостатністю.

Приклади формулювання діагнозу.

1) Первинна подагра, метаболічний тип, середньоважкий перебіг, гострий подагричний артрит І плеснофалангового суглобу правої стопи у фазі загострення. ФНС І.

2) Первинна подагра, змішаний тип, важкий перебіг, хронічний подагричний артрит (ФНС II), подагрична нефропатія, (хронічний подагричний інтерстиціальний нефрит, нефролітіаз, ХНН І ст.). Симптоматична артеріальна гіпертензія ренопаренхіматозного генезу.

3) Вторинна подагра, змішана форма, важкий перебіг, хронічний подагричний артрит із переважним ураженням гомілковоступеневих і ліктьових суглобів, вторинний остеоартроз (ФНС ІІ), тофуси вушних мушлей, подагрична нефропатія (сечокам`яна хвороба, хронічний пієлонефрит, ХНН ІІ ст).

Клінічна картина. Варіанти дебюту та перебігу захворювання.

1. Типовий гострий напад (класичний) - виникає частіше вночі серед повного здоров’я. Провокує жирна їжа; алкоголь, травми, переохолодження, тісне взуття, фізичне перевантаження. З`являються різкі болі у І-ому плеснофаланговому суглобі стопи, він набрякає, шкіра над ним червоніє, стає поступово бузково-багряною, гарячою на дотик; шкіра над суглобом блищить (а згодом лущиться), напружена, функціональна здатність вагомо порушена. Приступ триває 3-4-10 днів. Поступово всі симптоми поволі регресують. Наступний напад виникає черед деякий час.

2. Підгостра форма може перебігати у вигляді моноатриту типової локалізації, проте з незначним болем і помірними ексудативними явищами.

3. Ревматоїдоподібний варіант характеризується ураженням дрібних суглобів кистей, променевозап’ясткових суглобів.

4. Псевдофлегмонозна форма проявляється моноартритом любої ло-калізації з різко вираженими запальними явищами у ділянці суглоба, високою температурою тіла, остудою, значним лейкоцитозом, тобто картина нагадує флегмону.

5. Малосимптомна (арталгічна) форма  визначається незначний біль, іноді із змінами шкіри над суглобом. Діагноз підтверджується лише підвищеним рівнем сечової кислоти у крові.

6. Абортивна більш притаманна жінкам, напад гострого артриту починається і регресує впродовж 2-3 годин.

7. Мігруюча властиво виникнення гострих нападів подагричного артриту у різних (нетипових) суглобах.

Головні синдроми і симптоми.

1. Хронічний подагричний артрит. Частіше уражаються суглоби ступень: з’являється дефігурація суглоба, обмеження рухомості. Суглоби деформуються за рахунок вузликових відкладень, кісткових розрозтань, підвивихів, контрактур тощо. Раніше за всі суглоби деструкції піддається І-й плеснофаланговий суглоб.

2. Тофуси. Утворюються при хронічній подагрі і її перебізі більше 5 років. Локалізуються частіше в ділянці міжфалангових суглобів, на розгинальних поверхнях, по краях вушних мушлей, у ділянці хрящової перетинки носа, на чолі, в районі ахілового сухожилля. Шкіра над ними витончується, стає блискучою. Розміри тофусів коливаються від 1-2 мм до 10-12 см в діаметрі. Вміст тофусів може розріджуватіся і виділятися назовні через нориці, проте інфікування відбувається рідко (урати володіють бактерицидною дією). Частота виникнення тофусів прямо пропорційна тривалотсі хвороби.

3. Подагрична нефропатія. Нирки є одними з головних органів-мішеней при порушенні пуринового обміну. Частота ураження нирок у хворих на подагру коливається від 30% до 75%. При використанні радіоізотопної ренографії порушення функції нирок в даний діагностуються у 93% пацієнтів. Ураження нирок при подагрі об`єднують єдиним терміном “подагрична нирка”. Виділяють 3 варінти ураження нирок при подагрі:

- інтерстиціальний нефрит;

- утворення каменів і формування сечокам`яної хвороби;

- гостра блокада нирок сечовою кислотою з розвитком гострої ниркової недостатності.

Ознаки подагричної нирки проявляються поступово і можуть тривалий час залишатися непоміченими через відсутність яскравих клінічних симптомів. Гіперурикемія, що виникає, деяких час компенсується збільшеною канальцевою секрецією. Компенсаторне зростання екскреції сечової кислоти нирками, з одного боку, певною мірою стримує прогресування подагри, а з іншого, сприяє розвитку нефропатії.

Найбільш частою ознакою ураження нирок при подагрі є помірно виражена протеїнурія, яка відмічається у 20-24% хворих. На тлі уролітіазу може розвиватися вторинний пієлонефрит. Тривалий перебіг інтерстиціального нериту, вторинного пієлонефриту призводять до розвитку гломеруло- і нефросклерозу, формується хронічна ниркова недостатність.

Позасуглобові прояви подагри: вражаються м’язи, зв’язковий апарат (ахілліт), розвивається подагричний фарингіт та тонзиліт, подагра кісточок середнього вуха. Під час гострих нападів подагри відмічають гепатопатію, викликану утворенням подагричних вузлів в печінці, специфічні ураження очуе, що перебігають за типом уриту, іридоцикліту, кон`юнктивіту; періодичні напади мігрені, алергічні прояви у виді екземи чи бронхоспастичного синдрому, подагричні флебіти.

1.3 Діагностика подагри

Діагноз подагричного артриту може бути встановлений на підставі епідеміологічних критеріїв діагностики, прийнятих на третьому міжнародному симпозіумі по дослідженнях ревматичних хвороб, Нью-Йорк, 1966.

1. При хімічному або мікроскопічному виявленні кристалів сечової кислоти в синовіальній рідині або відкладенні уратів у тканинах.

2. При наявності двох або більш таких критеріїв:

- чіткий анамнез і/або спостереження хоча б двох атак болючого припухання суглобів кінцівок (атаки, щонайменше, на ранніх стадіях, повинні починатися раптово із сильним болючим синдромом; протягом 1-2 тижнів повинна наставати повна клінічна ремісія);

- чіткий анамнез і/або спостереження подагричної атаки з ураженням великого пальця ноги;

- клінічно доведені тофуси; чіткий анамнез і/або спостереження швидкої реакції на колхицин, тобто зменшення об'єктивних ознак запалення протягом 48 годин після початку терапії.

Рентгенівське дослідження не включене в список обов'язкових діагностичних досліджень, однак воно може показати тофусні відкладення кристалів і ушкодження кісткової тканини в результаті повторних запалень. Рентгенівське дослідження також може бути корисно для встановлення впливу хронічної подагри на суглоби.

Виявлення гіперурикемії недостатньо для встановлення діагнозу, тому що лише 10 % осіб з гіперурикемією страждають подагрою [1].

Діагностичні критерії подагри

І. Наявність характерних кристалічних уратів у суглобній рідині

ІІ. Наявність тофусів (доведених), що містять кристалічні урати, підтверджені хімічно або поляризаційною мікроскопією

ІІІ. Наявність 6 з 12 нижче представлених ознак:

- більш ніж одна гостра атака артриту в анамнезі;

- максимум запалення суглоба вже в першу добу;

- моноартикулярний характер артриту;

- гіперемія шкіри над ураженим суглобом;

- припухання або біль, локалізовані в І плюсне-фаланговому суглобі;

- однобічна поразка суглобів зводу стопи;

- вузлові утворення, що нагадують тофуси;

- гіперурикемія;

- однобічне ураження І плюснефалангового суглоба;

- асиметричне припухання ураженого суглоба;

- виявлення на рентгенограмах субкортикальних кист без ерозій;

- відсутність флори в суглобній рідині.

Комбінація з 6 і більш ознак підтверджує діагноз. Найбільш достовірні такі ознаки, як гострий або, рідше, підгострий артрит, виявлення кристалічних уратів у синовіальній рідині і наявність доведених тофусів. Кристали уратів мають вигляд паличок або тонких голок з обламаними або закругленими кінцями довжиною близько 10 мкм. Мікрокристали уратів у синовіальній рідині виявляються як вільно лежачими, так і в нейтрофілах.

1.4. Лікування подагри

Лікування подагри проводиться по двох напрямках – блокування гострого приступу подагри і систематичне лікування порушень пуринового обміну (вторинна профілактика). У першому випадку застосовують нестероїдні протизапальні препарати (індометацин, диклофенак натрію, останнім часом селективні НПВП - целекоксиб, мелоксикам і ін.), що вважаються "першою лінією". Рідше вводять глюкокортикоїди (у суглоб або однократно внутривенно), а також колхицин, що пригнічує фагоцитарну активність нейтрофілів і викид медіаторів запалення. Тривалу історію має місцеве лікування. Ефективність обмеження рухів, охолодження і місцевих знеболюючих засобів визнається і сьогодні, особливо в пацієнтів з високим ризиком побічних ефектів системних препаратів [2,6].

Основна мета систематичної терапії подагри - стійке зниження концентрації сечової кислоти в крові. При цьому не тільки запобігається прогресування захворювання, але і можливо зворотний розвиток тофусів. Особливо важливо запобігти загострення, тому що вони ускладнюють перебіг захворювання, сприяючи важким ускладненням [7].

Знизити урикемію можна шляхом пригнічення утворення сечової кислоти або збільшенням її ниркової екскреції, тобто урикозуричної дії (ним володіють пробенецид і сульфінпіразон, відсутні на фармацевтичному ринку України). Урикозуричний ефект створює антигіпертензивний препарат лозартан. Його можна рекомендувати при сполученні артеріальної гіпертензії з подагрою або безсимптомною гіперурикемією [8].

З гіпоурикемічною метою запропоновані також препарати рекомбінантної урикази - ферменту, що перетворить сечову кислоту в алантоїн. Однак вони не знайшли широкого застосування через виражену імуногенність і використовуються переважно в онкології при синдромі лізису пухлин, що супроводжується масивною гіперурикемією [6].

Найбільш відомий і єдиний гіпоурикемічний препарат на вітчизняному фармацевтичному ринку - алопуринол. Інгібуючи ксантиноксидазу, він зменшує синтез сечової кислоти, її концентрацію в крові і нагромадження в тканинах [2, 3]. Окислюючи пуринові субстрати, ксантиноксидаза паралельно генерує вільні радикали, і зниження окисного стресу є додатковим позитивним ефектом інгібіторів ксантиноксидази. У зв'язку з цим досліджується кардіопротекторна дія алопуринолу при хронічній серцевій недостатності [3].

Терапію алопуринолом рекомендують проводити


8-09-2015, 21:54