Клінічно-патогенетичні особливості перебігу подагриу хворих з ураженням гепатобіліарної системи та шляхи їх корекції

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ім. П.Л.ШУПИКА

Арич Галина Іванівна

УДК: 616 – 002.78:616.36-092-08

КЛІНІЧНО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ПОДАГРИ У ХВОРИХ З УРАЖЕННЯМ ГЕПАТОБІЛІАРНОЇ СИСТЕМИ ТА ШЛЯХИ ЇХ КОРЕКЦІЇ

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Буковинському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Пішак Ольга Василівна,

Буковинський державний медичний університет МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб, клінічної імунології та алергології, професор кафедри

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Бабиніна Лідія Яківна,

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України, професор кафедри сімейної медицини (м. Київ)

доктор медичних наук, професор

Свінціцький Анатолій Станіславович,

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, завідувач кафедри госпітальної терапії №2 (м. Київ)

Захист відбудеться „18” березня 2008 року об 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 при Національній медичній академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

Автореферат розісланий „14” лютого 2008 року

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Т.М. Бенца

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворюваність на подагру невпинно збільшується. Згідно з даними епідеміологічних досліджень, проведених у країнах Європи і Америки, на цю патологію хворіє до 2% дорослого населення, а серед чоловіків віком 55-64 роки частота цього захворювання досягає 4,3-6,1% (Мухін І.В., 2001; Синяченко О.В., 2005; Свінціцький А.С., 2006). Поширеність подагри в окремих областях України досягла 400 і більше на 100 тис. населення (Коваленко В.М. та ін., 2001). Серед пацієнтів спеціалізованих ревматологічних клінік частота хвороби за останні півстоліття збільшилася в 30 разів, досягнувши 6-8% від числа всіх хворих (Мухін І.В., 2001). Подагра часто призводить до тимчасової і стійкої втрати працездатності, а також до обмеження професійної діяльності. Однак у перший рік захворювання правильно діагностується тільки у 10-15% хворих. Залишається актуальною проблема лікування даної нозології. Незважаючи на широкий арсенал медикаментозних засобів, терапія подагри на практиці обмежується дієтою, застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів та аллопуринолу (Синяченко О.В., 2005), причому на тлі супутнього ураження печінки, яке наявне у 25% хворих (Шукурова С.М., 1996), та жовчного міхура цю проблему абсолютно не вирішено.

Особливістю застосування гепатопротекторів при поєднанні подагри й ураження гепатобіліарної системи (ГБС) є їх вплив на концентрацію сечової кислоти (СК), оскільки підвищення останньої у плазмі крові може негативно вплинути на перебіг основного захворювання та спровокувати загострення. Незважаючи на істотну кількість гепатопротекторів, на теперішній час відсутні відомості щодо їхнього застосування в комплексній терапії хворих на подагру з супутнім ураженням ГБС, а також щодо їх впливу на прояви суглобового синдрому та пуриновий обмін.

Багато патологічних процесів в організмі людини супроводжуються порушенням часової організації фізіологічних функцій. Водночас розбіжність ритмів біохімічних параметрів є однією з причин розвитку виражених патологічних змін в організмі (Комаров Ф.І., Рапопорт С.І., 2000). Вивчення біоритмів відкриває нові можливості у вирішенні багатьох інших проблем теоретичної та практичної медицини. Максимальна кількість гострих нападів подагри виявлена навесні (Schlesinger N. et al., 1998) та при настанні повного або нового місяця(Mikulecky M. et al., 2000). На даний час залишається невідомим механізм виникнення нападів подагри переважно вночі. Це значно ускладнює проведення патогенетичної терапії та зменшує шанси на повноцінне відновлення втрачених функцій.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота є складовою планової НДР кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб, клінічної імунології та алергології Буковинського державного медичного університету „Хронобіологічні аспекти вдосконалення діагностики і лікування хворих на остеоартроз, подагру, ревматоїдний артрит” (державний реєстраційний номер – 01.05U002944). Автор є співвиконавцем роботи.

Мета дослідження. Підвищити ефективність діагностики та лікування хворих на подагру з супутніми ураженнями ГБС із застосуванням фітоліту і холіверу на основі дослідження добової ритміки клінічно-біохімічних параметрів, які відображають патогенетичні основи захворювання та функціональний стан уражених органів.

Задачі дослідження:

1. Оцінити функціональний стан ГБС у хворих на подагру за даними біохімічних та ультрасонографічних методів обстеження.

2. Дослідити добову динаміку параметрів про- та антиоксидантної систем, протеолізу, фібринолізу крові, концентрації СК у крові та сечі у хворих на подагру до лікування.

3. Вивчити вплив супутніх уражень ГБС на перебіг подагри.

4. Охарактеризувати вплив препаратів рослинного походження (фітоліт, холівер) на добову організацію біохімічних показників крові і сечі у хворих на подагру з супутнім ураженням ГБС.

Об’єкт дослідження:Первинна подагра.

Предмет дослідження: Особливості часової організації показників, що відображають патогенетичні основи ураження та функціональний стан ГБС у хворих на подагру в період загострення та удосконалення комплексного лікування із застосуванням фітоліту та холіверу.

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше охарактеризовані хроноритмологічні особливості коливання показників про- та антиоксидантної систем, протеолізу, фібринолізу крові, вмісту СК у крові та сечі у хворих на подагру. Встановлено, що у хворих на подагру мають місце зміни добових ритмів, що характеризують параметри антиоксидантного захисту, інтенсивність вільнорадикальних процесів, протеолізу, фібринолізу крові, а також концентрацію СК у крові та сечі. Подагра характеризується активацією прооксидантних, протеолітичних, фібринолітичних процесів, підвищенням концентрації СК та зниженням активності антиоксидантної системи крові впродовж всієї доби. Добова організація концентрації СК у сечі здорових осіб та хворих на подагру є інверсною, що може бути додатковим параметром діагностики загострення подагричного артриту. Встановлено особливості добової динаміки зазначених факторів залежно від наявності супутньої патології ГБС. Доведено, що наявність супутніх уражень ГБС у хворих на подагру супроводжується зниженням антиоксидантного захисту організму, високою концентрацією СК у крові впродовж доби, активацією прооксидантної системи, посиленням процесів протеолізу та потребує додаткової корекції у лікуванні. Вперше досліджено вплив фітоліту і холіверу на клінічний перебіг та особливості біохімічних процесів за подагри. Застосування зазначених препаратів у даної групи хворих крім антиоксидантної, гепатопротекторної, гіполіпідемічної властивостей виявляє й гіпоурикемічну дію.

Практичне значення одержаних результатів. Описані особливості добової організації концентрації СК у сечі до лікування визначають додаткові критерії діагностики загострення подагричного артриту. Виявлені особливості перебігу подагри за супутньої патології ГБС обґрунтовують можливість застосування фітоліту та холіверу в даної групи пацієнтів.

Впровадження результатів досліджень. Результати досліджень впроваджені в лікувальний процес міської клінічної лікарні №3 м.Чернівці, обласної клінічної лікарні м.Рівне і м.Чернівці, Вашківецької районної лікарні та поліклініки Вижницького району, в педагогічний процес Буковинського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Надані у роботі матеріали та фактичні дані є самостійним внеском дисертанта в розроблену тему. Особисто провела пошук і опрацювала наукову літературу з обраної теми, підібрала методики та провела клінічне обстеження хворих до та після лікування, забір матеріалу для біохімічних досліджень. Власноруч виконала визначення параметрів про- та антиоксидантного захисту крові та концентрації СК у крові і сечі за сучасними методиками. Автором сформована база даних, проведена статистична обробка результатів, їх аналіз та узагальнення. Підготувала до друку статті, патент на корисну модель, оформила дисертаційну роботу.

Апробація результатів дослідження. Основні наукові положення дисертаційного дослідження, висновки і практичні рекомендації доповідалися та обговорювалися на: ІV міжнародному конгресі студентів-медиків та молодих лікарів (м.Познань, Польща, 2004 р.); ІІ, ІІІ міжнародних медико-фармацевтичних конференціях студентів та молодих вчених (м.Чернівці, 2005-2006 рр.); науково-практичній конференції з міжнародною участю „Сучасні проблеми медичної та клінічної біохімії” (м.Чернівці, 2005р.); науково-практичній конференції з міжнародною участю „Хронобіологія і хрономедицина: теоретичні та клінічні перспективи” (м.Чернівці, 2006 р.); всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології” (м.Вінниця, 2006 р.); науково-практичному симпозіумі „Новітні перспективні технології діагностики та контролю лікування захворювань органів травлення” (м.Вінниця, 2007 р.); міжнародній науково-практичній конференції „Актуальні теоретичні та клінічні аспекти фітотерапії” (м.Ужгород, 2007 р.); третій міжнародній конференції студентів-медиків та молодих лікарів (м.Бялисток, Польща, 2007 р.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 13 наукових праць, в тому числі 5 статей, з них 4 – у збірниках, затверджених ВАК України для публікації результатів дисертаційних досліджень; 8 тез доповідей у збірниках матеріалів наукових заходів різного рівня. Одержано патент на корисну модель.

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена українською мовою на 174 сторінках комп’ютерного машинопису, ілюстрована 31 таблицею і 70 рисунками, складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, двох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендації, додатків, списку використаних джерел літератури, що містить 257 найменувань (85 кирилицею і 172 латиницею).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 81 хворого на первинну подагру віком від 35 до 74 (в середньому 53,25±0,93) років. Серед цих пацієнтів було 78 (96,3%) чоловіків і 3 (3,7%) жінки. Тривалість захворювання склала від 1 до 27 (в середньому 7,82±0,81) років.

Легкий перебіг подагри констатовано в 28 (34,6%) хворих, перебіг середньої тяжкості – в 38 (46,9) %, тяжкий – в 15 (18,5%). Гострий артрит встановлено в 9 (11,1%) пацієнтів, хронічний (у фазі загострення) – в 72 (88,9%). Периферичні тофуси знайдено в 35 (43,2%) обстежених, подагричну нефропатію та нефролітіаз діагностовано відповідно у 56 (69,1%) та в 25 (30,9%) хворих.

Суглобовий синдром характеризувався наявністю болю у 81 (100%) хворого, припухлістю ураженого суглоба – у 71 (87,7%), почервонінням його – у 61 (75,3%), підвищення локальної температури – у 69 (85,2%), підвищення температури тіла (що не перевищувала 38°С) – у 16 (19,8%) пацієнтів. Моноартрит виявили у 70 (86,4%) хворих, олігоартрит – у 9 (11,1%), поліартрит – у 2 (2,5%), нічний характер виникнення нападів артриту – в 65 пацієнтів (80,3%). Серед уражених суглобів артрит першого плесно-фалангового суглоба виявлено в 25 (30,9%) пацієнтів, гомілково-ступневого – в 21 (25,9%), колінного – в 18 (22,2%), променево-зап’ясткового – в 3 (3,7%), ліктьового – в 6 (7,4%), суглобів кисті – в 8 (9,9%). Для клінічної оцінки стану суглобів у хворих на подагру, а також для ефективності проведеної терапії з’ясовували суглобовий, запальний і больовий індекси. Провокуючим чинником у розвитку загострення 59 (72,8%) обстежених пов’язували з прийомом їжі, що містила велику кількість пуринів, 38 (46,9%) - із прийомом алкоголю, 10 (12,4%) - із фізичним навантаженням, 5 (6,2%) - із переохолодженням, один (1,2%) - із стресовим чинником, 6 (7,4%) - провокуючий фактор не відмічали. Першою ознакою захворювання в 75 (92,6%) хворих значився суглобовий криз, у 6 (7,4%) - ниркова колька. Дебютом артикулярної патології у 68 (83,9%) спостережень визнано артрит першого плесно-фалангового суглоба, в 9 (11,1%) - гомілково-ступневого, в 4 (4,9%) - колінного. У трьох (3,7%) пацієнтів спостерігалася обтяжена щодо подагри спадковість.

Усі хворі поділені на 2 групи: група порівняння (20 пацієнтів), яка отримувала базисний лікувальний комплекс та основна група (61 хворих), якій додатково до комплексного лікування призначали препарати фітоліт (підгрупа А – 31 хворий) або холівер (підгрупа Б – 30 хворих). Фітоліт (фармацевтична фірма „Здоров’я”, м.Харків, Україна, реєстраційний номер UA/3650/01/01 від 17.08.2005р. до 17.08.2010р.) та холівер (фірма Hau Giang United Ph. F.-HG Pharm, В’єтнам, реєстраційний номер P.05.02/04693 від 21.05.2002р. до 21.05.2007р.) призначали по 2 таблетки 3 рази на день за 30 хв до або під час їжі впродовж 14 днів. Ефективність лікування оцінювали після проведеного курсу лікування (на 15-16 доби). Групи співставні за віком, статтю, клінічними проявами основного та супутнього захворювань. Рандомізація хворих проводилась методом випадкової вибірки. Контролем слугували дані, які отримані при обстеженні 20 практично здорових осіб, тотожні з пацієнтами інших груп за віком та статтю.

Сукупність клініко-анамнестичних даних та результатів об’єктивного і лабораторно-інструментального дослідження проведених у хворих на подагру свідчила, що порушення функції органів ГБС мали місце в 63 (77,8%) пацієнтів. Хронічний гепатит (токсичний, мінімальний ступінь активності) діагностовано у 63 (77,8%) хворих, хронічний некалькульозний холецистит (у стадії ремісії) – у 60 (74,1%). Для виключення вірусної етіології ураження печінки проводили визначення серологічних маркерів вірусного гепатиту В та С.

Скарги, які характерні для ураження ГБС виявили тільки у 28 (34,6%) хворих на подагру. Так, важкість в правому підребер’ї відмічали 28 (34,6%) хворих, помірний біль у правому підребер’ї (періодично, після вживання жирної і/або смаженої їжі) - 27 (33,3%), закрепи – 22 (27,2%). За результатами лабораторних досліджень у 63 (77,8%) хворих виявлені ознаки, які свідчили про помірні ураження печінки і жовчного міхура. Значення біохімічних показників крові, які характеризують функціональний стан органів ГБС не перевищували рівень норми більше ніж у 2 раза (табл.).

Таблиця

Частота виявлення симптомів ураження гепатобіліарної системи у хворих на подагру

Примітка: n-кількість спостережень

При УЗД органів черевної порожнини незначне збільшення розмірів печінки виявлено в 30 (37,0%) пацієнтів, заокруглений край та підвищення її ехогенності - в 63 (77,8%), ущільнення паренхіми печінки - в 3 (3,7%) осіб, дорзальне стихання ехосигналу – в 13 (16,1%). Зміни жовчного міхура при УЗ-обстеженні проявлялися дифузним ущільненням та потовщенням до 3-5 мм його стінки в 60 (74,1%) та наявністю в ньому осаду – в 68 (83,9%) хворих.

Біохімічні визначення (активність каталази, вміст відновленого глутатіону (ВГ), малонового альдегіду (МА) в крові, концентрація СК в крові та сечі, протеоліз низькомолекулярних (ПНМП), високомолекулярних протеїнів (ПВМП), колагенолітична активність плазми (КАП), сумарна (СФА), неферментативна (НФА), ферментативна фібринолітична активність (ФФА) плазми) проведені впродовж 24 годин із 4-годинним інтервалом за стандартними методиками до та після лікування. Комплекс біохімічних досліджень (рівень загального й прямого білірубіну, концентрація холестерину, тригліцеридів, альбуміну, загального білка, сечовини, креатиніну, активність АСТ, АЛТ, ЛДГ, ЛФ, ГГТП) здійснювали на біохімічному аналізаторі „Ultra” (фірма „Коnе”, Фінляндія). Ультразвукове дослідження печінки і жовчного міхура здійснювали на ультразвуковому діагностичному апараті „Shimadzu SDU 500”.

Математичну обробку даних (варіаційний та кореляційний аналізи) провели на ІВМ РС Реntium ІV за допомогою набору програм Microsoft Excel’ХР, Statistica® 5.1 (StatSoft, Inс., США). Оцінку характеру ритмів показників, проводили з використанням індивідуального та групового Косинор-аналізу, на базі програми Chronos-Fit (Гейдельберг, Німеччина, 2002 р).

Результати досліджень та їх обговорення.

При аналізі хронограми активності каталази крові у хворих на подагру майже в усіх часових вимірах (за винятком 14.00) її активність виявилася нижчою за таку у групи здорових осіб (рис.1). В останніх найвищі значення активності каталази виявлено у вечірні та нічні години (18.00-2.00), тоді як у пацієнтів в цей час спостерігали зниження її активності. Суттєвих змін зазнавала середньодобова активність даного ферменту – за подагри вона знижувалася на 32,6%.

При порівняльній оцінці ритмологічної організації всіх біохімічних показників залежно від наявності супутньої патології ГБС (хронічний гепатит та хронічний некалькульозний холецистит) між даними нозологіями статистично достовірних відмінностей виявлено не було. Тому подальший аналіз добової організації проводився у групі, яка включала обидві нозології ГБС. Порівняльний аналіз ритмів активності каталази в пацієнтів із відсутністю/наявністю супутніх уражень ГБС виявив зниження середньодобового показника на 16,7% за наявності супутньої патології щодо пацієнтів без такої. Якщо у хворих без ураження ГБС о 18.00 та о 2.00 спостерігали деяке зростання активності даного ферменту, то в пацієнтів із супутньою патологією ГБС його активність виявилася низькою у всі нічні виміри (22.00-6.00).

Добовий ритм ВГ у крові здорових характеризувався зниженням його рівня в денний час та підйомом – у вечірні та нічні години (22.00-2.00) (рис.2). Середньодобовий вміст даного показника за подагри зменшувався незначно (на 16,3%); але нічний час, для якого властиве поповнення запасів антиоксидантів, характеризувався зниженням його рівня.

Наявність супутньої патології ГБС зменшувала середньодобовий вміст ВГ на 24,4% порівняно з хворими без їх наявності, але хронограма виявилася майже синфазною зі здоровими, за винятком 10.00, коли спостерігали незначне зростання рівня даного показника.

Оцінка рівня МА в крові здорових осіб та хворих на подагру виявила підвищення його вмісту в останніх - як середньодобового (збільшився на 28,3%), так і у всі часові проміжки проти рівня здорових осіб (рис.3). У пацієнтів швидше наставав пік його рівня в крові (о 14.00), тоді як у здорових осіб - пізніше (о 18.00) та знижувався у нічні години (22.00-6.00), чого не спостерігали у дослідної групи. Наявність супутньої патології ГБС призводила до зростання вмісту даного показника в крові хворих на подагру в першій половині дня та до зниження - в нічний проміжок часу. Відсутність уражень органів ГБС характеризувалася зниженням його вмісту в крові в передранкові години (6.00-10.00) та майже досягнення рівня здорових о 10.00.

Аналіз ритмічної організації концентрації СК у плазмі крові хворих на подагру дозволив виявити зростання середньодобової концентрації на 51,9% за рахунок збільшення вмісту у всіх часових


8-09-2015, 22:16