МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’ЯУКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ
ОСВІТИ ІМ. П.Л. ШУПИКА
Гойдаш Ірина Мирославівна
УДК: [616-036.1:616.34]:615.276
ВИВЧЕННЯ ШЛУНКОВО-КИШКОВИХ І КАРДІОВАСКУЛЯРНИХ УРАЖЕНЬ, ОБУМОВЛЕНИХ НЕСТЕРОЇДНИМИ ПРОТИЗАПАЛЬНИМИ ПРЕПАРАТАМИ, ТА ЕФЕКТИВНОСТІ ЦИТОПРОТЕКТОРНИХ ПОСЕРЕДНИКІВ ЗА РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ ТА ОСТЕОАРТРОЗУ
14.01.02 – внутрішні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ - 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Ужгородському національному університеті МОН України
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Чопей Іван Васильович,
Ужгородський національний університет
МОН України, факультет післядипломної освіти,
кафедра терапії та сімейної медицини, завідувач
кафедри, Заслужений лікар України
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Токар Анатолій Володимирович, Інститут геронтології АМНУ, клінічний відділ, головний науковий співробітник, Заслужений діяч науки і техніки України, лауреат державної премії України.
доктор медичних наук, професор Швед Микола Іванович, Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського, завідувач кафедри внутрішньої медицини з клінічною імунологією та алергологією, Заслужений діяч науки і техніки України.
Захист відбудеться “29” січня 2008р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 при Національній медичній академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).
З дисертацією можна ознайомитися у науковій бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).
Автореферат розісланий “26 ” грудня 2007 року
Учений секретар
спеціалізованої вченої ради
кандидат медичних наук, доцент Бенца Т.М.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА
Актуальність роботи: Запально-деструктивні зміни слизової оболонки гастродуоденальної зони, що виникають як наслідок побічної дії від прийому нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) спостерігаються з моменту початку їх використання (Насонова В.А., 2001, Коваленко В.М., Шуба Н.М., 2003, Яременко О.Б., 2006). На сьогоднішній день більшість хворих з ревматичними захворюваннями потребують постійного тривалого прийому НПЗП(Насонова В.А., 2001, Насонов Е.Л., 2006). Використання цих препаратів поліпшує якість життя хворих. Однак значне збільшення використання НПЗП призвело до зростання частоти розвитку побічних ефектів, пов’язаних, перш за все, з ураженням слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (Швець Н.І., Бенца Т.М., 2004, BrooksP., 2001). Наявні повідомлення, що з кожним роком зростає число госпіталізацій та смертей, пов’язаних з ускладненнями НПЗП-терапії. У осіб, що приймають НПЗП, у 10-20% випадків розвивається пептична виразка верхніх відділів ШКТ (RupalShah, 2007). НПЗП приймають від 10 до 40% людей похилого віку, із них 60% - більше 9 місяців у році (Вікторов О.П., 2003, HawkeyC.J., WightN.J., 2001).
Засвідчено також виникнення кардіоваскулярних уражень у вигляді тромботичних ускладнень на фоні прийому селективних НПЗП (PittB., 2002, MooreR.A., 2005), які пов’язують з антагоністичною дією на тромбоцитарно-судинний гомеостаз двох продуктів ЦОГ – тромбоксана А2 та простагландина І2 (простацикліна) (WalterM.F., 2004, WeberA., СasiniA., 2004). Але незважаючи на логічність гіпотези простациклін-тромбоксанового дисбалансу, теоретичні передумови індукції атеротромботичних ускладнень при використанні специфічних інгібіторів ЦОГ-2 не є однозначними і потребують подальшого вивчення.
Розповсюдженість серед населення, велика частота виникнення ускладнень, необхідність постійного диспансерного спостереження з використанням складних діагностичних методик, тривалих повторних курсів лікування, часто пізня діагностика та неможливість досягти повної ремісії роблять проблему медико-соціальною, зумовлюють її актуальність та необхідність вивчення механізмів пато- та саногенезу. Вивчення патоморфологічних змін слизової оболонки ГДЗ, функціонального стану шлунка, їх динаміка в процесі лікування, обґрунтування застосування у лікуванні хворих цитопротекторних препаратів визначили необхідність виконання даної дисертаційної роботи та її актуальність.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є частиною науково-дослідної роботи кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти Ужгородського національного університету МОН України з тематики: “Дослідження метаболічних змін та механізми компенсації при захворюваннях органів травлення та серцево-судинної системи, асоційованих з гелікобактеріозом, у родинах населення Закарпаття”, номер державної реєстрації 0101U004548, ДБ-454, термін виконання 2003-2006 рр.
Мета роботи: вивчити клінічний перебіг, покращити діагностику та підвищити ефективність профілактики і лікування шлунково-кишкових та кардіоваскулярних уражень, що виникають на фоні прийому нестероїдних протизапальних препаратів.
Завдання дослідження:
1. Вивчити особливості клінічного перебігу та ендоскопічно-морфологічну картину стану слизової оболонки шлунку і дванадцятипалої кишки у хворих з гастродуоденопатіями, індукованими НПЗП, й у поєднанні з глюкокортикостероїдами та цитостатиками.
2. З’ясувати залежність клініко-морфологічних особливостей перебігу гастродуоденопатій від ступеня інфікування слизової оболонки шлунку Нelicobacter рylori.
3. Порівняти клініко-функціональну картину шлунково-кишкових уражень, індукованих прийомом неселективних, специфічних та селективних інгібіторів ЦОГ2 .
4. Дослідити вплив неселективних, специфічних та селективних інгібіторів ЦОГ2 на стан серцево-судинної системи.
5. Обґрунтувати застосування у комплексному лікуванні та профілактиці шлунково-кишкових та кардіоваскулярних уражень вісмуту субцитрату колоїдного та тіотриазоліну.
Об’єкт дослідження - 138 хворих на ревматоїдний артрит та остеоартроз, що для лікування основного захворювання отримують нестероїдні протизапальні препарати.
Предмет дослідження - клінічні особливості перебігу медикаментозних гастродуоденопатій та стан серцево-судинної системи, ендоскопічно-морфологічне дослідження слизової оболонки гастродуоденальної зони, дослідження секреторної функції шлунка, наявність інфікування Н.р., дослідження показників скоротливої здатності міокарду, ефективність лікування НПЗП-гастродуоденопатій, шляхом застосування двох лікувальних комплексів.
Методи дослідження. Клінічні: опитування, огляд, фізикальні методи; інструментальні інвазивні: фіброезофагогастродуоденоскопія (ФЕГДС) з біопсією, швидкий уреазний тест з гастробіоптатом, внутрішньошлункова рН-метрія; неінвазивні: електрокардіографічне дослідження, ехокардіоскопія; лабораторні: визначення специфічних антигелікобактерних імуноглобулінів, імуноферментний метод визначення основних класів імуноглобулінів у сироватці крові; статистичні – для аналізу та оцінки достовірності отриманих даних.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчені особливості клінічної картини ГДП та кардіоваскулярних захворювань, на тлі прийому НПЗП, та й у поєднанні з ГКС та цитостатиками у взаємозв’язку з особливостями патогенезу за показниками морфологічного стану СО шлунка, показників СЗМ під впливом різних лікувальних комплексів.
Встановлено, що прийом цих медикаментів незначно впливає на кислотоутворюючу, а викликає погіршення олужнювальної функції шлунка. Доведено, що ступінь інфікування Нр вірогідно співвідносився з вираженістю запального процесу в СО ГДЗ при поєднаному прийомі НПЗП, ГКС та цитостатиків.
Не встановлено достовірного збільшення виникнення кардіоваскулярних уражень серед хворих, що отримували селективні інгібітори ЦОГ-2 та ібупрофен.
Вперше застосовано комплексне лікування з включенням вісмуту субцитрату колоїдного та тіотриазоліну при медикаментозних ГДП та для профілактики кардіоваскулярних уражень на фоні прийому НПЗП.
Практичне значення одержаних результатів. Результати роботи розширюють теоретичні уявлення про зміни ендоскопічно-морфологічного стану СО ГДЗ та протікання деяких ССЗ, викликаних прийомом медикаментів, можуть бути використані як діагностичні критерії важкості перебігу й ризику виникнення шлунково-кишкових кровотеч при медикаментозних ГДП та тромботичних ускладнень, обумовлених НПЗП.
Враховуючи зміни олужнювальної функцій шлунка, обґрунтовано доцільність проведення рН-метрії.
Алгоритм тактики лікаря при призначенні НПЗП включає ендоскопічне дослідження, визначення інфікування Нр, секреторної функції шлунка та визначення СЗМ.
Розроблена і апробована схема комплексного лікування хворих із застосуванням вісмуту субцитрату та тіотриазоліну, які мають цитопротекторні властивості, дозволяє скоротити терміни лікування, може бути методом попередження розвитку ускладнень як з боку ШКТ, так і ССС, та застосовуватися в практиці сімейних лікарів, терапевтів, гастроентерологів, ревматологів.
Впровадження результатів дослідження. Результати роботи впроваджені в практику в терапевтичному відділенні ВКЛ ст. Ужгород та ревматологічному відділенні ОКЛ м.Ужгорода, гастроентерологічному відділенні Тернопільської комунальної лікарні №2, обласній клінічній установі “Лікарня швидкої медичної допомоги” (м.Чернівці).
Основні положення дисертації використовуються в лекційному курсі та практичних заняттях кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти Ужгородського національного університету, кафедрі внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб Буковинського державного медичного університету.
Особистий внесок здобувача. Внесок автора є основним і полягає у виборі об’єму і методів дослідження, в постановці мети та формулюванні завдань, проведенні клінічних, інструментальних та спеціальних лабораторних досліджень, в аналізі та узагальненні результатів досліджень, обґрунтуванні методів лікування; проведено лікування та динамічне спостереження за хворими, аналіз та статистична обробка даних.
Висновки роботи та практичні рекомендації розроблені разом із науковим керівником. У наукових працях, опублікованих у співавторстві, автору належить фактичний матеріал, отриманий ним при проведенні досліджень.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідалися на 58, 59, 60, 61-й підсумкових наукових конференціях професорсько-викладацького складу факультету післядипломної освіти УжНУ (Ужгород, 2004, 2005, 2006, 2007), на науково-практичному симпозіумі “Новітні перспективи технології діагностики та контролю лікування захворювань органів травлення” (Вінниця, 2007), на VІІІ з’їзді Всеукраїнського лікарського Товариства (Київ, 2005), на ХІ-му конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Київ, 2006), на науково-практичних конференціях: “Підготовка сімейних лікарів та моделі впровадження сімейної медицини в Україні” (Чернівці, 2005), “Сімейна медицина в Україні: наукові дослідження та практика впровадження” (Київ, 2004), “Здобутки і перспективи клінічної терапії та ендокринології” (Тернопіль, 2004). Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр терапії та сімейної медицини, хірургічних дисциплін, охорони материнства та дитинства, курортології, медичної реабілітації та фізіотерапії факультету післядипломної освіти Ужгородського національного університету.
Публікації: за матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, з них 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, та 6 тез доповідей на наукових конференціях.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 185 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел, який включає 310 праць, з них – 141 кирилицею та 169 – латиною. Дисертація ілюстрована 42 таблицями та 20 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач нами було проведено комплексне, динамічне клінічне та лабораторно-інструментальне обстеження 138 хворих РА та ОА (90 жінок та 48 чоловіків). Критерії включення в дослідження: чоловіки та жінки; вік: старше 25 років; діагноз РА чи ОА (згідно з критеріями АРА); періодичний прийом НПЗП (не менше п’яти разів на тиждень протягом двох тижнів без перерви). Критерії виключення із дослідження: в дослідження не включали хворих із декомпенсованими захворюваннями печінки (рівень АсАТ, АлАТ більше верхньої межі норми в три рази), нирок (рівень креатиніну в сироватці крові більше 200 мкмоль/л), із серцевою недостатністю ІІБ стадії та більше за класифікацією М.Д. Стражеско – В.Х.Василенко, декомпенсованим цукровим діабетом, нестабільною стенокардією, гострою серцевою недостатністю, в період вагітності та лактації. Стаціонарне обстеження проводилось у ревматологічному відділенні ОКЛ м. Ужгорода, загальнотерапевтичному відділенні ВКЛ ст. Ужгород, Центрі сімейної медицини факультету післядипломної освіти УжНУ. Дослідження здійснювалося за період 2004-2006 рр. У якості контролю обстежено 20 здорових осіб у віці від 19 до 51 року.
У залежності від отриманого лікування, хворі були розподілені на чотири групи. Пацієнти першої групи (36 осіб) отримували фонове лікування (антигелікобактерну терапію 7 днів) та протягом 14 днів приймали ІПП омепразол по 20 мг 2 рази на добу. Другу групу склали 38 хворих, які до фонового лікування отримували вісмуту субцитрат колоїдний у дозі 480 мг на добу (по 240 мг зранку через годину після їжі та перед сном) протягом 14 днів. Хворі третьої групи (40 осіб) разом з омепразолом та вісмуту субцитратом колоїдним в стандартній дозі отримували тіотриазолін 2,5% розчин 2 мл три рази на добу 14 днів. Четверту групу склали 24 особи, у яких не було встановлено уражень з боку ШКТ.
Всім пацієнтам були проведені наступні методи дослідження: загально-клінічні обстеження, ендоскопічно-морфологічне дослідження стану СО шлунку та ДПК, визначення інфікування Hp, ультразвукове дослідження органів черевної порожнини та позаочеревинного простору, внутрішньошлункова рН-метрія, визначення рівня основних класів імуноглобулінів у сироватці крові, ЕКГ та ЕхоКС. Для визначення ендоскопічно-морфологічного стану слизової оболонки ГДЗ було проведено ФЕГДС з наступною біопсією за допомогою фіброгастроскопа фірми “Olympus” (Японія). Ендоскопічне дослідження СО хворим проводилося двічі: до початку і після проведеного лікування. Біоптати СО забирали згідно з рекомендаціями В.Г.Передерія (2004 р.). Ступінь інвазії Нр визначали за допомогою швидкого біоптатного уреазного тесту (CLO-тест). Частина венозної крові, яка забиралася у пацієнтів під час обстеження, досліджувалась якісним методом на анти-Нр IgG з використанням тест-системи QuickVue (QuidelCorporation, США).
Для визначення кислотоутворюючої функції шлунка проводилася комп’ютерна внутрішньошлункова рН-метрія (КВрНМ) за методикою В.М.Чернобрового (1989 р.) за допомогою діагностичного комплексу: апаратами АГ 1Д-01 та АГ 1Д-02, та використанням мікрозондів типу ПЕ-рН-1 та ПЕ-рН-2. При дослідженні визначали рівень рН у тілі шлунка та функціональні інтервали (ФІ 0-V). Внутрішньошлунковий рН визначали в динаміці двічі: на початку та після лікування. Олужнювальну функцію шлунка оцінювали за рівнем рН у антральному його відділі. Якщо рН у антральній частині становив понад 5,0, його оцінювали як компенсований, як субкомпенсований – при значеннях 2,2-4,9, і як некомпенсований – до 2,2.
Статистичне оброблення отриманих результатів досліджень було проведено на персональному комп’ютері типу Pentium IV за допомогою одно- і багатофакторного дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм “MicrosoftExcel”, “Statistica 6.0”).
Результати власних досліджень та їх обговорення. Вік обстежуваних коливався від 30 до 81 року і в середньому становив 57,78±5,94 років. Середній вік хворих РА становив 54,43±6,15 роки, ОА – 61,13±7,72 років. Тривалість захворювання на РА коливалася від 6 місяців до 30 років, і в середньому складала 8,095±5,04 років, середня тривалість захворювання ОА складала 4,64±2,67 років.
Нами було встановлено, що більшість хворих (31,16%) періодично вживали НПЗП від 1-го до 5-ти років, 5,07% - до 3-х місяців, а частка пацієнтів, що приймали НПЗП періодично більше 10-ти років склала 28,26%. При лікуванні загострень основного захворювання 68,12% пацієнтів застосовували середні терапевтичні дози НПЗП (у перерахунку на диклофенак натрію – від 75 до 200 мг на добу). 17,39% хворих з метою профілактики загострень застосовували низькі дози препаратів (менше 75мг на добу у перерахунку на диклофенак натрію), 75,00% з них складали пацієнти з ОА. Хворі з високим ступенем активності захворювання використовували високі дози препаратів цієї групи (14,49%).
Встановлено, що хворі з РА переважно приймали диклофенак натрію (37,71%), серед них в ін’єкційній формі - 52,17% обстежених, у вигляді ретардованих таблеток - 47,83% пацієнтів. Препаратами вибору були індометацин – 18,03% та німесулід – 29,51%, найрідше застосовували ібупрофен – 14,75% обстежених. За ОА також найчастіше вживаним препаратом був диклофенак натрію – 32,47% пацієнтів, серед них в ін’єкційній формі його використовувало 36,00% хворих, у таблетованій – 64,00% обстежених. Також для зняття запального та больового синдрому у цій групі обстежених використовувався целекоксиб в таблетованій формі (31,17%).
Серед усієї вибірки обстежених ураження ГДЗ, зумовлені прийомом НПЗП, виявлено у 114 пацієнтів. З них у 54 (47,38%) пацієнтів діагностовано гастродуоденіт (ГД), у 22 (19,29%) – ерозивний гастродуоденіт (ЕГД), і у 38 (33,33%) – гастродуоденальні виразки (в т.ч. у 30 – шлунка, у 8 - ДПК). Одним з провідних факторів ризику виникнення медикаментозних гастродуоденопатій (ГДП) виявлено похилий вік пацієнтів. У нашій вибірці таких пацієнтів було 43 (37,72%), із них у кожного другого при ФЕГДС було виявлено виразкові ураження шлунку чи ДПК, у кожного третього – ерозивні роз’ятрення. Підтверджено, що з віком зростає ризик виникнення виразкових (ч2 =11,61, р=0,001), але не ерозивних уражень (ч2 =0,21, р=0,643) слизової оболонки ГДЗ при застосуванні НПЗП. Виразкові ураження шлунка частіше зустрічалися у хворих з поєднаним прийомом НПЗП та ГКС, ніж у випадку поєднаного вживання НПЗП з цитостатиками (відповідно 40,35% та 10,53% хворих; ч2 =23,68, р<0,0001).
Встановлено зростання частоти виникнення ерозивних уражень шлунка у жінок при поєднаному вживанні НПЗП з ГКС та цитостатиками порівняно з чоловіками (ч2 =3,63, р<0,0001). Виразкові ураження шлунка та ДПК як у чоловіків, так і в жінок, майже у кожного другого викликані вживанням диклофенаку натрію (50,00% та 54,17%, відповідно), а у кожного третього – індометацину (35,72% та 33,33%, відповідно).
Виникнення виразкових уражень шлунка та ДПК достовірно частіше пов’язане з вживанням диклофенаку натрію, ніж з ібупрофеном (ч2 =5,32, р=0,021) і німесулідом (ч2 =5,69, р=0,017) та з індометацином, у порівнянні з ібупрофеном (ч2 =10,56, р=0,001) і німесулідом (ч2 =12,07, р=0,001). Достовірної різниці щодо виникнення ускладнень у вигляді ерозій шлунка та ДПК при прийомі диклофенаку в порівнянні з індометацином (ч2 =1,89, р=0,169), ібупрофеном (ч2 =0,19, р=0,663) та з німесулідом (ч2 =1,65, р=0,200) не встановлено, як і при порівнянні використання ібупрофену, індометаціну (ч2 =0,73, р=0,394) та німесуліду (ч2 =0,54, р=0,463).
Серед досліджуваних пацієнтів ІХС діагностовано у 52,17% обстежених, серед них у 72,92% чоловіків та 41,11% жінок. У 28,26% обстежених встановлено есенціальну АГ. Встановлено, що серед обстежених із супутньою ІХС приймали диклофенак натрію 46,43% пацієнтів з перервами більше 5 років, ібупрофен більшість хворих (по 33,33%) приймали з перервами від 1 року до 5 та більше 5 років. І навпаки, німесулід та целекоксиб більшість пацієнтів (41,67% та 44,44%) приймали до 3 місяців.
Серед пацієнтів зі стенокардією виявлена така ж тенденція. Диклофенак натрію 60,00% пацієнтів приймали більше 5 років, ібупрофен 50,00% від 1 до 5 років. Серед обстежених з РА та ОА із супутньою ІХС 75,00% пацієнтів приймали целекоксиб до 1 року практично без перерви. Диклофенак натрію та ібупрофен найчастіше (53,57% та 50,00% випадків) ці пацієнти вживали у середньотерапвтичних дозах. Індометацин – у низькій та середній дозі. Більшіть пацієнтів з РА та ОА із супутньою ІХС приймали німесулід та целекоксиб у середній дозі (41,67% та 66,67%).
Стенокардію напруги різних ФК найчастіше діагностували у групі хворих, що приймали ібупрофен та диклофенак натрію, 25,00% та 20,83% пацієнтів, відповідно, найрідше – у групі, що приймали німесулід (3,33%), але різниця не була достовірною. На ІМ в анамнезі вказувало 16,67% пацієнтів, що
8-09-2015, 23:19