МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
ДУ "ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ"
НОСОВА ІРИНА АНАТОЛІЇВНА
УДК 616.348 - 002 - 079 - 08
НЕСПЕЦИФІЧНИЙ ВИРАЗКОВИЙ КОЛІТ: ОПТИМІЗАЦІЯ ДІАГНОСТИЧНОЇ ТА ЛІКУВАЛЬНОЇ ТАКТИКИ
14.01.36 – гастроентерологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Дніпропетровськ – 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Українській військово-медичній академії МО України.
Науковий керівник:
доктор медичних наук Головченко Олександр Іванович ,начальник клініки гастроентерології Військово-медичного клінічного Центру Центрального регіону МО України.
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Бабак Олег Якович ,директор ДУ «Інституту терапії ім. акад. Л.Т.Малої АМН України»;
доктор медичних наук, професор Чухрієнко Неоніла Дмитрівна , Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри сімейної медицини.
Захист дисертації відбудеться «09» жовтня 2008 р. о «12.00» годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України та ДУ «Інституту гастроентерології АМН України» (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044).
Автореферат розісланий «08» вересня 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук, професор М.Б.Щербиніна
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Постійний інтерес до вивчення неспецифічного виразкового коліту (НВК) пов’язаний із зростанням захворюваності даною патологією в усьому світі. Хоча вона зустрічається у будь-якому регіоні нашої планети, частіше на неї хворіють в економічно розвинутих країнах (И.Л.Халиф, 2006; Г.А.Григорьева, 2005). Така ситуація можливо зумовлена антропогенним забрудненням біосфери та навколишнього середовища, урбанізацією, збільшенням впливу несприятливих зовнішніх чинників, кількості алергенів у їжі, високим ступенем сенсибілізації населення, особливостями харчування та іншими причинами, що зрештою призводить не тільки до зростання частоти НВК, а й до збільшення кількості випадків важких, поширених форм хвороби, позакишкових уражень і ускладнень (Н.В.Харченко, О.Я.Бабак, 2007; А.Є.Дорофєєв, 2004).
Хоча за рівнем захворюваності НВК значно поступається іншим гастроентерологічним захворюванням, за важкістю перебігу, частотою ускладнень та летальністю він займає одне з провідних місць у структурі захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ) (В.Г.Румянцев, 2007; Е.И. Сергиенко, 2004).
Незважаючи на тривалу історію вивчення НВК етіологія захворювання на даний час нез’ясована. Остаточно не вивчені механізми формування запальної реакції в кишечнику, які спричиняють порушення функцій органа, а також захисні механізми, які обмежують процес ушкодження і допомагають репарації слизової оболонки (СО) (Г.И. Воробьев, И.Л. Халиф, 2007; С.Л. Голышева, Г.А. Григорьева, 2006; D.C. Baumgart, 2007). Різноманітність клінічної картини, переважання на певних етапах захворювання позакишкових проявів, відсутність специфічних методів діагностики часто призводять до великої кількості діагностичних помилок, що в свою чергу збільшує тривалість періоду з моменту виникнення перших симптомів захворювання до постановки правильного діагнозу (Н.В. Харченко, 2005; А.Є. Дорофєєв, 2005; К. Эккер, 2005). При цьому в умовах неадекватно здійснюваного лікування збільшується ймовірність ускладнень, інвалідизація пацієнтів працездатного віку, кількість летальних випадків (М.П. Захараш, 2006; А.Ю. Иоффе 2005; Златкина А.Р., 2004).
Публікації, присвячені різним аспектам терапії НВК, багаточисельні. Наявність великої кількості пропонованих схем лікування значною мірою свідчить про невдоволення дослідників досягнутими результатами. Навіть найсучасніші методи терапії часто дають незадовільні результати. Це змушує дослідників знову і знову повертатись до пошуку схем лікування, які б дозволяли підвищити ефективність терапії (В.Г. Румянцев, 2006; Г.А. Григорьева, 2005). Якщо при легких варіантах перебігу виразкового коліту ефективність існуючих (стандартних) схем терапії, як правило, задовольняє клініцистів, то при загостренні середнього чи важкого ступеня лікувальний ефект загальноприйнятих схем часто є недостатнім, хворі часто виявляються резистентними до здійснюваної терапії, а досягнута ремісія в них – нетривала. Ця обставина також спонукає до пошуку альтернативних варіантів лікування середньоважкого загострення виразкового коліту. В практичній медицині часто виникає запитання, чи необхідно застосовувати терапію після досягнення ремісії з метою її збереження. Значну роль при цьому відіграє та обставина, що ремісію важко визначити і охарактеризувати клінічно, оскільки і при клінічній ремісії ендоскопічно чи морфологічно у значної кількості пацієнтів виявляються чіткі ознаки запалення або виявляються зміни лабораторних показників, які свідчать про активність запалення.
Таким чином, велика соціальна значущість проблеми НВК, необхідність індивідуалізації лікування, важливість подальшого пошуку оптимальних, науково обґрунтованих лікувальних підходів до терапії, роблять проведення даного дослідження актуальним.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано у відповідності до Програми фундаментальних та прикладних наукових робіт Міністерства оборони України, Державної програми будівництва та розвитку Збройних Сил України та згідно з планами проведення науково-дослідних робіт Департаменту охорони здоров’я Міністерства оборони України в межах науково-дослідних робіт, що виконувалися в Українській військово-медичній академії (шифр «Здоров’я»), номер державної реєстрації (НДР) №0104U008763 «Епідеміологія, перебіг та фармакотерапія захворювань внутрішніх органів у військовослужбовців, у тому числі за умов впливу шкідливих факторів».
Мета дослідження: оптимізація методів діагностики шляхом визначення в сироватці крові рівня медіатору запалення ФНП-бта оцінка ефективності стандартних схем лікування і схем із застосуванням протизапальної антицитокінової терапії у вигляді інгібітора запалення - ФНП-б в лікуванні хворих на НВК середнього ступеня важкості.
Завдання дослідження:
1. Виявити особливості перебігу,клінічних ознак, лабораторних, ендоскопічних, морфологічних, імунологічних показників, стану мікрофлори товстого кишечнику при НВК.
2. Оцінити ефективність застосування базової терапії в стандартних дозах в лікуванні хворих із середнім ступенем важкості при різній локалізації НВК та виявити пацієнтів, які не досягли клініко-ендоскопічної ремісії.
3. З’ясувати ефективність застосування антицитокінової терапії в лікуванні хворих на НВК середнього ступеня важкості, які не досягли клініко-ендоскопічної ремісії при застосуванні базової терапії в стандартних дозах і без неї.
4. Дослідити рівні ФНП-б в сироватці крові та оцінити їх діагностичну та прогностичну цінність в лікуванні хворих на НВК.
Об’єкт дослідження: НВК у хворих із середнім ступенем перебігу захворювання.
Предмет дослідження: клінічні симптоми, стан клініко-лабораторних, ендоскопічних, морфологічних, імунологічних змін, мікрофлори кишечнику, результати комплексного лікування.
Методи дослідження : анамнестичні; загальноклінічні; лабораторні; мікробіологічні (стан кишкового мікробіоценозу вивчали бактеріологічним методом); імунологічні (визначення імунного статусу за рівнем імуноглобулінів (Ig) Ig А, Ig М, Ig G, Ig Е та циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) і за кількістю CD-3+ , CD-4+ , CD-8+ , CD-16+ , CD-22+ та рівня фактору некрозу пухлин -б (ФНП-б)); ендоскопічні (візуальна оцінка СО шлунка, дванадцятипалої кишки, товстої кишки та отримання біопсійного матеріалу); морфологічні; рентгенологічні; ультразвукова діагностика (УЗД); статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше проведена порівняльна оцінка ефективності стандартних схем базового лікування в лікуванні хворих на НВК середнього ступеня важкості, з різною локалізацією патологічного процесу та схем лікування із залученням протизапальної антицитокінової терапії, у вигляді інгібітора важливого медіатора запалення - ФНП-б.
Уперше доведено, що застосування антицитокінової терапії у пацієнтів з НВК середнього ступеня важкості призводить до швидшого настання клініко-ендоскопічної ремісії, ніж під час застосування стандартних схем базового лікування, та обґрунтована доцільність застосування ремікейду у хворих на НВК до призначення базової терапії.
Встановлено, що підвищений рівень в сироватці крові ФНП-б є діагностичним маркером розвитку патологічного процесу навіть при наявності клініко-ендоскопічної ремісії, що може призводити до швидкого рецидиву захворювання.
Практичне значення отриманих результатів. Доведена доцільність застосування антицитокінової терапії, яка призводить до швидшого настання клініко-ендоскопічної ремісії у хворих на НВК середнього ступеня важкості, порівняно із стандартними схемами базової терапії. Встановлена доцільність визначення ФНП-б в сироватці крові, як прогностичного фактору в діагностиці та лікуванні цих хворих.
Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику роботи гастроентерологічних та терапевтичних відділень лікарень міст Харкова (акт від 10.04.06), Донецька (акт від 17.11.06), Дніпропетровська (акт від 03.09.06), Вінниці (акт від 29.11.07), Полтави (акт від 24.11.06), Запоріжжя (акт від 05.06.06), Одеси (акт від 14.07.06), Тернополя (акт від 31.10.06 та 11.12.06), Херсона (акт від 21.09.06), Хмельницька (акт від 14.03.07), Судака (акт від 11.05.06).
Результати досліджень використовуються у навчальному процесі кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти Кримського державного медичного університету, кафедри військово-профілактичної медицини Української військової академії м. Києва, кафедри військової терапії Української військової академії м. Києва, кафедри гастроентерології Харківської медичної академії післядипломної освіти, кафедри терапії та гастроентерології Запорізької медичної академії післядипломної освіти, кафедри післядипломної освіти лікарів-терапевтів Української медичної стоматологічної академії м. Полтава, кафедри терапії факультету післядипломної освіти Тернопільського державного медичного університету.
Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно здійснено узагальнення та аналіз наукової і патентної літератури з обраної теми, визначено методичний підхід до вирішення поставлених задач, формулювання мети та завдань, самостійно проведено відбір хворих, їх комплексне обстеження, власноручно виконано ендоскопічне дослідження (зокрема, фіброезофагогастродуоденоскопію (ФЕГДС) та фіброколоноскопію (ФКС)), призначено курси лікування і оцінено їх ефективність. Самостійно проведений аналіз одержаних результатів, їх математичну обробку, сформульовані основні положення дисертації, висновки та практичні рекомендації, самостійно здійснено впровадження одержаних результатів та їх апробацію. Автор самостійно готувала дані для публікації, виступала на конференціях, оформляла дисертаційну роботу та автореферат.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційного дослідження доповідались на 16 наукових форумах, зокрема, на Фальк симпозіумі №135: «Immunological Diseases of Liver and Gut» (Прага, 2003); ІІІ Українському конгресі гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2005); науково-практичній конференції: «Новітні технології у медицині» (Вінниця, 2005); науково-практичній міжнародній конференції: «Інноваційні технології у сучасній медицині» (Донецьк, 2005); науково-практичній конференції: «Актуальні питання госпітальної та військової терапії» (Київ, 2006); науково-практичному симпозіумі: «Езофаго-гастро-рН-моніторинг та ізотопні дихальні тести в сучасній гастроентерології» (Вінниця, 2006); науково-практичній конференції: «Щорічні терапевтичні читання: терапевтична клініка від науки до практичної охорони здоров'я» (Харків, 2006); науково-практичній конференції: «Актуальні питання гастроентерології і лікувального харчування» (Дніпропетровськ, 2006); Всеукраїнській науково-практичній конференції (з міжнародною участю): «Сучасні досягнення молодих вчених на допомогу практичній медицині» (Харків, 2006); науково-практичній конференції: «Шляхи оптимізації діагностики і лікування патології органів травлення поєднаної з захворюваннями інших внутрішніх органів у практиці сімейного лікаря» (Тернопіль, 2006); науково-практичній конференції: «Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці – сімейній медицині» (Вінниця, 2006); Українській ревматологічній школі: «Безпека та ефективність фармакотерапії в ревматології: перспективи імунобіологічних препаратів» (Київ, 2007); науково-практичному симпозіумі: «Новітні перспективні технології діагностики та контролю лікування захворювань органів травлення» (Вінниця, 2007); науково-практичній конференції з міжнародною участю: «Сучасна гастроентерологія і гепатологія: фундаментальні і прикладні аспекти» (Полтава, 2007); 13-ій щорічній науково-практичній конференції військових гастроентерологів: «Вересневі зустрічі» (Вінниця, 2007); міжобласній науково-практичній конференції: «Діагностика і терапія поєднаних хвороб органів травлення» (Тернопіль, 2007); науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: теоретичні та клінічні аспекти діагностики і лікування внутрішніх хвороб» (Харків, 2008).
Публікації результатів дослідження. Основні положення дисертації викладені в 10 наукових публікаціях, з них 4 у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 4 тези у матеріалах і збірниках конференцій та конгресів, 2 методичні рекомендації для лікарів.
Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 125 сторінках друкованого тексту та складається із вступу, п’яти розділів (огляд літератури, матеріали та методи дослідження, 3 розділи власних досліджень), аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Робота проілюстрована 7 таблицями та 15 рисунками. Список використаної літератури містить 266 джерел, з яких кирилицею – 150, латиною – 116.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі завдань було обстежено 100 осіб. Основну клінічну групу складали 70 хворих на НВК. Всі пацієнти перебували в активній стадії захворювання. Індекс клінічної активності захворювання (ІКА) - від 4 до 11 балів. Для оцінки значимості змін клінічних, біохімічних та імунологічних показників крові була сформована контрольна група, 30 пацієнтів без захворювань ШКТ – 15 чоловіків та 15 жінок, середній вік яких становив 28,4±0,93 років.
Пацієнти були розподілені на дві групи.
В 1 групу ввійшли 50 пацієнтів із НВК середнього ступеня активності (10 - з дистальною формою коліту (проктит), 30 пацієнтів із лівосторонньою та 10 - із тотальною формою НВК), які отримували терапію стандартними дозами месалазину і ГКС, згідно існуючих програм лікування.
В 2 групу ввійшли 20 пацієнтів із НВК середнього ступеня активності, які отримували антицитокінову терапію без попереднього курсу базової терапії (додатково в цю групу було включено 10 хворих із першої групи з середнім ступенем активності захворювання, у яких після проведеного лікування не вдалося досягнути клініко-ендоскопічної ремісії).
Пацієнтам, яким призначалась антицитокінова терапія, для виключення туберкульозу легенів, була проведена флюорографія і проба Манту (за стандартною методикою).
Всім досліджуваним проводили клінічні й біохімічні аналізи крові, бактеріологічне дослідження калу, а також імунологічне дослідження крові. Дослідження проводили за допомогою: гематологічного аналізатора «Digicell-800», біохімічних аналізаторів «СОВАS МIRА Рlus» і «КОNЕ», клінічного аналізатора сечі «COMBILYZER» імуноферментного аналізатора"Нuman", спектрофотометричного методу "Applichem Gmb H", методу прямої імунофлюоресценції з використанням стандартної панелі моноклональних антитіл "Сорбент Лтд", лабораторії Др. Редгера (Немеччина, Берлін). Дослідження видового та кількісного складу мікрофлори вмісту товстої кишки проводили методом посіву.
Для верифікації діагнозу, оцінки ендоскопічної активності, визначення протяжності патологічного процесу в товстій кишці, наявності змін в термінальному відділі здухвинної кишки всім пацієнтам проводилось ендоскопічне дослідження товстої кишки – ФКС. ФКС проводилась за загальноприйнятою методикою за допомогою колоноскопів «Реntax FC 34 FH» та «Fujinon FC - 1Z». Зазвичай виконувалась тотальна ФКС з обов’язковим отриманням колонобіоптатів для гістологічного дослідження. Біоптати отримували по 3 кусочки з кожного відділу товстого кишечнику і досліджували під світловим мікроскопом «ЛОМО МИК МЕД» при збільшенні 200 разів.
Для оцінки стану верхніх відділів ШКТ використовували ФЕГДС. У роботі використовували фіброгастродуоденоскоп «OLIMPUS-GIF», тип Е.
УЗД виконувалось з метою діагностики позакишкових уражень та ускладнень захворювання у хворих на НВК. УЗД проводилась натщесерце за загальноприйнятою методикою за допомогою апарату УЗД “Аlока - 200”. Використовувалися лінійний і конвексний датчики 3,5 Мгц.
Рентгенологічне дослідження проводилось з метою діагностики ураження тонкої кишки методом подвійного контрастування, яке також дозволяє визначити поширеність патологічного процесу в кишечнику.
Статистичну обробку даних здійснювали за стандартними методиками з використанням пакета статистичного аналізу Microsoft Excel 2000 XP.Вибірки даних перевіряли на нормальність розподілу, визначали середні величини і помилки середніх. При нормальному розподілі даних застосовували параметричні методи аналізу: для порівняння середніх величин застосовували двовибірковий t-тест з однаковими дисперсіями, кореляційний аналіз проводили за Пірсоном, достовірність коефіцієнта кореляції визначали за Стьюдентом. При розподілі даних, які відрізняються від нормальних, чи при обробці величин, які висловлюються у дискретної шкалі, застосовували непараметричні методи: метод ксі-квадрат, одновибірковий та двовибірковий критерій рангових знаків Уілкоксона для парних спостережень. Враховували рівень значимості (р<0,05).
Результати власних досліджень та їх обговорення. Вік хворих, які взяли участь у дослідженні коливався від 17 до 69 років, середній вік - 39,4±11,6 років. Серед обстежених було 40 чоловіків (57,1%) і 30 жінок (42,9%). Локалізація патологічного процесу в кишечнику була такою: 10 (14,3%) пацієнтів із дистальним колітом, 40 (57,1%) – із лівостороннім та 20 (28,6%) - із тотальним ураженням товстого кишечнику. Ураження прямої кишки спостерігалось у 92,9% хворих. У 7,1% обстежених ураження прямої кишки не відзначалось.
У 51,4% хворих правильний діагноз встановлювався протягом першого року захворювання. Проте у деяких випадках термін встановлення правильного діагнозу перевищував 6 років (7,2% пацієнтів). При цьому середній термін діагностики становив 1,9±2,1.Найчастіше НВК сприймався як хронічний коліт та синдром подразненого кишечнику (по 17,1% випадків, відповідно). Діагноз спайкової хвороби та хронічного геморою також зустрічався з однаковою частотою – у 12,9% хворих. Хронічний панкреатит у вигляді попереднього діагнозу при НВК спостерігався у 10,0% пацієнтів, кіста яєчника – у 2,9% хворих. Крім цього, встановлювалися діагнози пептичної виразки шлунка, цибулини ДПК та хронічного аднекситу (по 4,3% випадків, відповідно). На початкових етапах захворювання у 4,3% пацієнтів встановлювався діагноз хвороби Крона (ХК).
Незважаючи на те, що кількість хворих, серед яких не спостерігалось ускладнень була досить значною і складала 71,4%, загрозливі для життя пацієнтів ускладнення відмічались в 11,4% випадків. При цьому у одного хворого, в середньому, спостерігалось не більше одного ускладнення. Найпоширенішими кишковими ускладненнями в обстежуваних нами пацієнтів була анальна тріщина та кишкові кровотечі (по 7,1% хворих, відповідно). Хірургічні втручання в анамнезі з приводу розвитку параректальних абсцесів у обстежуваних пацієнтів спостерігались у 4,3% хворих. Абсцеси та перфорація кишки зустрічались в однакової кількості пацієнтів – по 4,3% хворих, а токсичний мегаколон у 2,8% випадків. Цікавим виявився той факт, що нориці, які вважаються патогномонічним симптомом ХК, були виявлені у 7,1% обстежуваних пацієнтів.
Позакишкові прояви виявлено в 22,9% випадків, переважно у хворих із лівосторонньою та тотальною формою НВК (по 10,0% і 12,9%, відповідно). При цьому 11,4% пацієнтів мали позакишкові ураження двох і більше органів та систем. Найбільш поширеним позакишковим явищем була вузловата ерітема (5,7%) та ураження суглобів, у вигляді артриту (10,0%). Рідше спостерігалося ураження очей, у вигляді ірідоцикліту (2,9%) та порожнини рота, у вигляді стоматиту (4,3%).
Основним симптомом у всіх досліджуваних хворих на НВК була діарея. Наявність крові (88,6%)і слизу в калі (95,7%)також досить характерні для цих пацієнтів.Нічні випорожнення (51,4%), скарги на тенезми і біль у животі(по 54,3%)турбували практично кожного другого пацієнта. Для більшості хворих на НВК були характерними болі в животі без чіткої локалізації, ниючого характеру. При цьому, здуття та буркотіння спостерігалось у 35,7% і 40,0%, а лихоманка та втрата ваги у 22,9% та 51,4% пацієнтів, відповідно. Досить часто пацієнти с НВК скаржились на загальну слабкість (60,0%) та втомлюваність
8-09-2015, 22:30