МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ
імені П.Л. ШУПИКА
МЕДВІДЬ ЯРОСЛАВ ІВАНОВИЧ
УДК: 616.12-008.331.1+577.124/.125.8]-085.615.225.2:615.035.1
ВПЛИВ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИХ ПРЕПАРАТІВ РІЗНИХ ГРУП НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ ТА МЕТАБОЛІЧНИМИ ПОРУШЕННЯМИ
14.01.02 - внутрішні хвороби
Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ - 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Українській військово-медичній академії Міністерства оборони України
Науковий керівник
доктор медичних наук, доцент
Бойчак Михайло Петрович,
Головний військовий клінічний госпіталь Міністерства оборони України, начальник госпіталю
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор
Бабиніна Лідія Яківна,
Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра сімейної медицини, професор кафедри
доктор медичних наук, професор
Сєркова Валентина Костянтинівна,
Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, кафедра внутрішньої медицини №1, професор кафедри
Захист відбудеться “14” жовтня 2008 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 при Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)
Автореферат розісланий “30” серпня 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук, доцент
Т.М. Бенца
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) часто супроводжується метаболічними порушеннями (Н.А.Мазур, 1995), при наявності яких ризик виникнення ішемічної хвороби серця, серцево-судинних ускладнень та смертності збільшується у декілька разів (Ю.А.Байбакова, 2004; С.М.Коваль та співавт., 2004; Б.Н.Маньковский та співавт., 2007; E.Bonora та співавт., 2003). Для означення поєднання АГ, інсулінорезистентності, дисліпідемії та андроїдного ожиріння М.Henefeld та W.Leonhardt у 1980 р. запропонували термін „метаболічний синдром” (МС).
Відомо, що важкість перебігу та прогноз АГ визначається не тільки рівнем підвищення артеріального тиску (АТ), але й ступенем ураження органів-мішеней. Так, з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень асоціюється наявність гіпертрофії міокарду лівого шлуночка серця (ЛШ) (Є.П.Свіщенко, 2000), його систолічної та діастолічної дисфункції (М.R.Zile та співавт., 2002), ендотеліальної дисфункції артерій (В.Серкова та співавт., 2005).
Аналіз даних літератури показав, що існують відомості стосовно структурно-функціональних змін серцево-судинної системи окремо при АГ та при інших компонентах МС – ожирінні та порушенні вуглеводного обміну (Ю.Н.Сиренко та співавт., 2001; Е.А.Матова та співавт., 2003; И.Д.Бабаджан та співавт., 2004; І.В.Гольдіс та співавт., 2004; Л.В.Масляєва та співавт., 2005). Але їх сумісний вплив на стан серця та ендотелій судин вивчений недостатньо.
При лікуванні хворих з АГ поєднаної з МС необхідно враховувати не тільки ефективність антигіпертензивної дії препаратів, а й їх вплив на метаболізм глюкози та ліпідів, чутливість тканин до інсуліну та структурно-функціональний стан серця та судин.
На теперішній час практично не вивчений вплив окремих антигіпертензивних препаратів (моксонідина, лацидипіна) на структурно-функціональний стан серця та ендотеліальну функцію артерій хворих з МС. Не розроблені диференційовані рекомендації стосовно корекції структурно-функціональних змін серця та артерій у хворих з АГ при наявності МС.
Вирішення цих питань має безсумнівний практичний та теоретичний інтерес.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до основного плану науково-дослідницьких робіт Науково-дослідного інституту проблем військової медицини Міністерства оборони України і є фрагментом теми „Особливості дезадаптаційного синдрому військового миротворчого контингенту Збройних Сил України” (№ державної реєстрації: 0105V000976).
Мета дослідження. Оптимізація лікування хворих з АГ та МС на основі вивчення впливу антигіпертензивних препаратів різних груп на структурно-функціональний стан серцево-судинної системи, ліпідний та вуглеводний обмін у таких хворих.
Завдання дослідження:
1. Вивчити особливості структурно-функціонального стану шлуночків серця у хворих з АГ та МС за даними ехокардіографічного (ЕхоКГ) та доплерехокардіографічного дослідження (доплерЕхоКГ).
2. Вивчити особливості функціонального стану ендотелію артерій середнього калібру у хворих з АГ та МС за даними ультразвукового дослідження плечової артерії в умовах проби з реактивною гіперемією та нітрогліцеринової проби.
3. Оцінити вплив агоніста імідазолінових рецепторів моксонідина та блокатора кальцієвих каналів лацидипіна на рівень АТ, вуглеводний та ліпідний обміни при лікуванні хворих з АГ та МС.
4. Оцінити вплив моксонідина та лацидипіна на структурно-функціональний стан шлуночків серця та функціональний стан ендотелію артерій у хворих з АГ та МС.
5. На основі отриманих результатів розробити рекомендації щодо диференційованого призначення моксонідина та лацидипіна у хворих з АГ при наявності МС.
Об’єкт дослідження: АГ ІІ стадії при наявності МС та АГ без МС.
Предмет дослідження: зміни структурних параметрів аорти та порожнин серця, систолічної та діастолічної функції ЛШ та правого шлуночка (ПШ) серця, ендотеліальної функції артерій середнього калібру та їх корекція антигіпертензивними препаратами.
Методи дослідження: клінічні – оцінка вираженості АГ, наявності надмірної ваги тіла, ознак ішемічної хвороби серця та хронічної серцевої недостатності (ХСН); лабораторні – визначення показників обміну ліпідів та вуглеводів з метою підтвердження наявності МС та контролю впливу проведеної антигіпертензивної терапії на метаболічні показники; інструментальні – ЕхоКГ та доплерЕхоКГ дослідження для визначення структурно-функціональних змін ЛШ і ПШ, ультразвукове дослідження плечової артерії в умовах проби з реактивною гіперемією та нітрогліцеринової проби для оцінки функціонального стану ендотелію; статистичні та математичні методи обробки наукових даних.
Наукова новизна одержаних результатів. У дисертації уточнені особливості змін структурно-функціонального стану серця та функціонального стану судин середнього калібру у хворих з АГ, яка перебігає на фоні МС, у порівнянні з такими у хворих з АГ без МС, та вивчена можливість їх корекції за допомогою антигіпертензивних препаратів першого та другого ряду.
Досліджено зміни внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих з АГ та МС у порівнянні з такими у хворих з АГ без МС. Було показано, що у хворих з АГ ІІ стадії на фоні МС мають місце гіпертрофія ЛШ серця з ремоделюванням його переважно за типом концентричної гіпертрофії за A.Ganau та співавт. (1992), ознаки прихованої систолічної дисфункції ЛШ серця та діастолічна дисфункція обох шлуночків серця переважно за гіпертрофічним типом. Вперше доведено, що у хворих з МС у порівнянні з хворими з АГ без МС частіше зустрічається діастолічна дисфункція ПШ.
Було показано, що у 70,2% хворих з МС спостерігаються порушення ендотелійзалежної дилатації плечової артерії та у 38,3% хворих - ендотелійнезалежної її вазодилатації. Вперше виявлено, що парадоксальна реакція плечової артерії на декомпресію у хворих з МС зустрічається у 2,7 рази частіше, ніж у хворих з АГ без МС.
Підтверджена ефективність антигіпертензивної терапії препаратами першого та другого ряду: блокатором повільних кальцієвих каналів лацидипіном у добовій дозі 4-6 мг та агоністом імідазолінових рецепторів моксонідином у добовій дозі 0,4-0,6 мг та їх метаболічна нейтральність впродовж 2 місяців лікування хворих з АГ та МС.
Вперше показано, що терапія хворих з МС блокатором повільних кальцієвих каналів лацидипіном у добовій дозі 4-6 мг впродовж 2 місяців сприяє збільшенню ФВ ЛШ серця, покращенню параметрів кровотоку у вихідних відділах обох шлуночків серця. Вперше доведена здатність такої терапії зменшувати кінцево-діастолічний тиск у ЛШ та кінцево-діастолічний меридіональний міокардиальний стрес, зменшувати ознаки гіпертрофічного типу діастолічної дисфункції обох шлуночків серця.
Вперше виявлено, що терапія агоністом імідазолінових рецепторів моксонідином хворих з МС впродовж 2 місяців у дозі 0,4-0,6 мг на добу сприяє зменшенню ЧСС, оптимізує параметри діастолічного наповнення ЛШ та ПШ за рахунок збільшення пікової швидкості раннього потоку на мітральному клапані та нормалізації пікової швидкості потоку в фазу систоли правого передсердя на трикуспідальному клапані.
Вперше доведено, що двомісячна терапія хворих з МС моксонідином та лацидипіном призводить до покращення параметрів ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної вазодилатації.
Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження дозволили розробити диференційовані показання до призначення блокатора повільних кальцієвих каналів лацидипіна та агоніста імідазолінових рецепторів моксонідина хворим з АГ, яка перебігає на фоні МС.
Аналіз отриманих результатів свідчить про наявність і у хворих з АГ та МС, і у пацієнтів з АГ без МС ознак прихованої систолічної дисфункції ЛШ серця при нормальній величині ФВ ЛШ, яка проявляється зниженням пікової швидкості потоку в вихідному відділі ЛШ, що потребує моніторингу цього показника під час лікування таких пацієнтів.
Показана ефективність антигіпертензивної дії та метаболічна нейтральність блокатора кальцієвих каналів лацидипіна та агоніста імідазолінових рецепторів моксонідина при лікуванні хворих з МС.
Доведено, що перевагу блокатору повільних кальцієвих каналів лацидипіну (добова доза 4-6 мг) слід надавати хворим з АГ та МС, які мають ознаки прихованої систолічної дисфункції ЛШ та (або) ПШ, підвищене кінцево-діастолічне напруження стінки ЛШ, діастолічну дисфункцію ЛШ та ПШ серця за гіпертрофічним типом. Показаннями до призначення цього препарату хворим з МС можуть бути ознаки порушень як ендотелійзалежної, так і ендотелійнезалежної вазодилатації.
Продемонстровано, що агоніст імідазолінових рецепторів моксонідин у добовій дозі 0,4-0,6 мг показаний хворим з МС, які мають порушення параметрів трансмітрального, транстрикуспідального кровотоків та (або) ендотеліальної функції судин середнього калібру.
Результати проведених досліджень використовуються у навчальному процесі на кафедрах військової загальної практики - сімейної медицини та військової терапії Української військово-медичної академії. Рекомендації по застосуванню антигіпертензивних препаратів у хворих з АГ та МС впроваджені в роботу профільних відділень госпіталів Міністерства оборони та Державної прикордонної служби України.
Особистий внесок здобувача. Автор дисертації особисто розробив програму і методологію дослідження. Дисертант самостійно провів патентно-інформаційний пошук та проаналізував наукову літературу з обраної теми. Протягом 2000-2007 років підібрав пацієнтів згідно теми дисертації, провів їх клінічне та інструментальне обстеження, здійснив спостереження за ними впродовж 58-62 діб у відповідності з розробленою програмою. Автором самостійно проведено узагальнення та аналіз отриманих даних, їх статистичну обробку, написано всі розділи дисертації та підготовлено до друку всі наукові праці. Разом з науковим керівником сформулював основні положення та висновки роботи, запропонував практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднені на Українській науково-практичній конференції „Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації Національної Програми” (м.Київ, 15 квітня 2002 р.) та на підсумковій науково-практичній конференції лікарів Головного військового клінічного госпіталю (ГВКГ) МО України за 2006 р. „Сучасні досягнення клінічної медицини” (м.Київ, 20 грудня 2006 р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових праць, з яких 5 - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 тези наукової доповіді.
Обсяг і структура дисертації. Повний обсяг дисертації складає 194 сторінки. Робота має вступ, огляд літератури, 4 розділи власних досліджень, заключення, висновки, практичні рекомендації, список використаних джерел, який містить 314 найменувань (з них 140 кирилицею і 174 латиною) і додатків. Робота ілюстрована 15 таблицями і 9 рисунками. Основний текст дисертації викладено на 144 сторінках.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Робота базується на результатах обстеження 97 хворих з АГ у віці від 45 до 79 р. (у середньому 61,9±0,8 р.), які знаходились на лікуванні в ГВКГ МО України у 2000-2007 р. Розподіл хворих на групи проводили залежно від наявності або відсутності МС. І групу склали 50 хворих з АГ, у яких МС був відсутнім, ІІ групу – 47 хворих, у яких АГ протікала на фоні МС. Контрольну групу склали 30 практично здорових осіб без серцево-судинних захворювань та МС. Групи були однорідні за статтю та віком.
Критеріями відбору хворих до ІІ групи були ознаки МС згідно Рекомендацій Української асоціації кардіологів (2004) на підставі наявності трьох або більше критеріїв Національного Інституту здоров'я США (2001).
Всі хворі, які були включені до дослідження (97 пацієнтів, 100% випадків), мали АГ ІІ стадії та рівень підвищення АТ І-ІІ ступеня. Підставою для встановлення ІІ стадії АГ, згідно наказу МОЗ України № 54 (2002) та Рекомендацій Української асоціації кардіологів (2004), була наявність ураження органів-мішеней. Групи хворих з МС та без такого не розрізнялись за частотами ураження органів-мішеней, рівнем АТ та функціональним класом ХСН (р між групами >0,05).
Методом випадкової вибірки пацієнтів з АГ та МС (ІІ групи) було розділено на дві підгрупи. Протягом двох місяців пацієнти ІІА підгрупи (n=25) одержували агоніст імідазолінових рецепторів моксонідин (фізіотенз, SolvayPharmaceuticals, Німеччина) в дозі 0,4-0,6 мг/добу (в середньому 0,52±0,02 мг/добу), пацієнти ІІБ підгрупи (n=22) – блокатор повільних кальцієвих каналів лацидипін (лаципіл, GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Великобританія) в добовій дозі 4-6 мг (в середньому 5,09±0,22 мг/добу). Дозу препаратів підбирали індивідуально залежно від ступеня зниження АТ. До дослідження увійшли пацієнти, у яких монотерапія цими препаратами дозволяла досягти цільового рівня АТ (130/80 мм рт ст. або нижче) або знизити систолічний АТ більше, ніж на 10 мм рт ст. Хворим, у яких не був досягнутий цільовий рівень АТ на фоні двомісячного лікування, після проведення дослідження проводили корекцію терапії з доданням антигіпертензивних препаратів інших груп.
Для вирішення поставлених при виконанні роботи задач визначали рівень глюкози, інсуліну з наступним розрахунком індексу НОМА-ІR (D.Matthews та співавт., 1985). Інсулінорезистентність діагностували при збільшенні цього індексу вище 2,77 Од. Проводили визначення показників ліпідного обміну: загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ліпопротеїдів високої та низької щільності.
Оцінку стану внутрішньосерцевої гемодинаміки проводили за даними ультразвукового обстеження серця на апараті "LOGIQ 500" GE (США) датчиком 3,5 МГц. Визначали структурні параметри аорти та порожнин серця, стан систолічної та діастолічної функції ЛШ та ПШ серця, параметри кровотоків у їх вихідних відділах за загальноприйнятою методикою (Х.Фейгенбаум, 1999).
Визначали наступні структурні параметри аорти та серця: діаметр аорти на рівні синусів, передньо-задні розміри лівого передсердя (ЛП, см) та ПШ (см), товщину міжшлуночкової перетинки (МШП, см) та задньої стінки ЛШ (ЗСЛШ, см). Розраховували відносну товщину МШП та ЗСЛШ (за A.Ganau та співавт., 1992, P.Verdecchia та співавт., 1994). Масу міокарда (г) та ІММ ЛШ (г/м2 ) обчислювали за формулою R.B.Devereux та співавт. (1986). Тип ремоделювання ЛШ визначали за критеріями A.Ganau та співавт. (1992) та P.Verdecchia та співавт. (1994). Вимірювали кінцево-систолічний, кінцево-діастолічний, ударний об’єми (мл) за методикою “площа-довжина”, з наступним розрахунком відповідних індексів (КДІ, КСІ, УІ мл/м2 ) та ФВ ЛШ (%).
При доплерографії в імпульснохвильовому режимі кровотоків у вихідних відділах ЛШ та ПШ оцінювали наступні показники: загальний час (відповідно Та та Тla, с), час прискорення (AТа та АTla, с), пікову швидкість (РVа та PVla, м/с), інтеграл лінійної швидкості (Viа та Vila, см) потоку у вихідному відділі ЛШ.
Оцінку параметрів діастолічної функції ЛШ та ПШ проводили при імпульсній доплерографії трансмітрального та транстрикуспідального кровотоків. Вимірювання часу ізоволюмічного розслаблення ЛШ (IVRT, с) проводили при доплерографії з використанням постійно-хвильового режиму. В імпульсно-хвильовому доплерівському режимі визначали наступні параметри діастолічної функції ЛШ та ПШ: пікові швидкості кровотоку в фазу раннього наповнення шлуночків (РVE, м/с) і в фазу систоли передсердь (РVA, м/с) та їх співвідношення (Е/A, Од); інтеграли лінійних швидкостей раннього та передсердного наповнення шлуночків (відповідно ViE і ViA, см) за Н.Шиллером і М.О.Осиповим (1993); процентний вклад систоли передсердя у діастолічне наповнення шлуночка розраховували за формулою AFF=ViA/(ViE+ViA)х100%. На основі отриманих даних визначали тип діастолічної дисфункції за Рекомендаціями Української асоціації кардіологів (2006).
КДТ ЛШ (мм рт. ст.) визначали за формулою T.K.Stork та співавт. (1989). КДНС ЛШ визначали за Р.Шмідтом i Г.Тевсом (1986).
Функціональний стан ендотелію вивчали за допомогою ультразвукового дослідження плечової артерії на апараті "LOGIQ 500" GE (США) лінійним датчиком 7,0 МГц в ході проведення проби з реактивною гіперемією та нітрогліцеринової проби за методикою D.Celermajer та співавт. (1992) в модифікації О.В.Іванової та співавт. (1998). Визначали здатність артерії до ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної дилатації. Розширення артерії в ході проведених проб менше, ніж на 10% від початкового діаметру, або її звуження свідчило про наявність ендотеліальної дисфункції (D.Celermajer та співавт., 1992).
Для визначення середніх величин показників, стандартного відхилення та середньої помилки використовували програму Excel на персональному комп’ютері IBM PC. Обробку результатів досліджень проводили методами варіаційної статистики. За допомогою t-критерію Ст’юдента оцінювали достовірність розбіжностей при порівнянні середніх арифметичних величин; при порівнянні частоти ознаки використовували метод альтернативного варіювання (И.И.Елисеева та співівт., 2000; С.Н.Лапач та співавт., 2000).
Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз проведених нами досліджень показав наявність у хворих з АГ та МС особливостей структурно-функціонального стану серця у порівнянні з хворими з АГ без МС.
Середня величина частоти серцевих скорочень у хворих з АГ та МС була достовірно більша, ніж у хворих з АГ без МС та практично здорових осіб (відповідно на 11,0% та на 6,1%, р<0,001 та <0,05) що, ймовірно, відображає більшу активацію симпатичного відділу вегетативної нервової системи у таких хворих. Середні величини передньо - заднього розміру ЛП, ПШ та розміру аорти на рівні синусів у хворих з АГ та МС були достовірно більшими, ніж у хворих без МС (відповідно на 7,9%, 6,1% та 5,2%, р в усіх випадках <0,05).
Середні величини показників КДІ та КСІ в обох групах хворих з АГ достовірно не відрізнялись від контролю та між собою (р в усіх випадках >0,05).
Про наявність гіпертрофії ЛШ у хворих з АГ обох груп свідчили зміни середніх величин ІММ ЛШ, які перевищували норму у групі хворих з МС на 82,7% та у хворих без МС на 76,3% (в обох випадках р <0,001). Вірогідної різниці між цими показниками в групах хворих з МС та без такого виявлено не було
8-09-2015, 23:24