МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
КИСЕЛЬОВА ТЕТЯНА ЮРІЇВНА
УДК 612-005.4: 616-071.3: 616-008.9
-002: 616.132.2-005
МЕТАБОЛІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ, СИСТЕМНЕ ЗАПАЛЕННЯ ТА СТАН КОРОНАРНОГО КРОВООБІГУ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД МАСИ ТІЛА
14.01.11. – кардіологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Запоріжжя – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор Курята Олександр Вікторович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії №1 та профпатології.
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Сиволап Віктор Денисович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб 1;
доктор медичних наук, професор Коваль Сергій Миколайович ДУ “Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України”, завідувач відділу артеріальної гіпертензії.
Захист відбудеться 26.03. 2008 р. о “14” годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02. у Запорізькому державному медичному університеті МОЗ України (69095, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету МОЗ України (69095, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).
Автореферат розісланий 22.02. 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук, професор М.А. Волошин
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Розповсюдження хвороб системи кровообігу (ХСК) в Україні, які займають друге місце в структурі захворюваності і перше – серед чинників загальної смертності населення, спонукає до пошуку нових методів їх діагностики та лікування. Серед ХСК особливу увагу приділяють ішемічній хворобі серця (ІХС), тому що кількість хворих на ІХС за період з 1995-2005 рр. збільшилася в 2 рази [Дзяк Г.В., Коваль О.А., 2005; Коваленко В.М., 2006]. Наведені дані пояснюються наявністю відомих факторів ризику, до яких в останній час додаються: дисфункція ендотелію, гіперурикемія, системне запалення [Коваленко В.М., 2006]. Надлишкова маса тіла, ожиріння, особливо абдомінальне, за даними різних авторів, є пусковими механізмами в порушенні обміну жирів, вуглеводів, а в результаті – у формуванні атеросклеротичного ураження коронарних судин, а саме ІХС [Мітченко О.І., 2006; Паньків В.І., 2006; Romero-Caral А., SomersV. K. etall., 2007].
При підвищенні маси тіла адипоцити вісцеральної жирової тканини продукують вільні жирні кислоти, котрі у високих концентраціях пригнічують поглинання інсуліну печінкою. Це приводить до гіперінсулінемії, інсулінорезистентності, гіперглікемії, цукрового діабету, дисліпідемії, зокрема гіпертригліцеридемії. Велике значення для виникнення та розвитку ІХС має порушення обміну ліпідів, основними проявами якого є гіперхолестеринемія, підвищення ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та тригліцеридів (ТГ), зниження ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) [Лутай М.І., 2006]. Інсулінорезистентність може бути зв’язуючим моментом, котрий об’єднує такі фактори ризику ІХС, як порушення толерантності до глюкози, артеріальну гіпертензію (АГ), ожиріння, дисліпідемію, гіперінсулінемію. Виникає дисфункція ендотелію, яка є початковим етапом розвитку атеросклерозу та подальшого його прогресуванням [Визир В. А, Березин А.Е., 2003; Денисюк В.І., Валуєва С.В., 2006]. Сучасні дані підтверджують наявність взаємозв’язку між ендотеліальною дисфункцією та ІХС. В містах, де діляться судини, стабільно знижена продукція оксиду азоту (NO), послаблені протизапальні та фібринолітичні властивості ендотелію, що приводить до розвитку атеросклеротичного ураження. Цей ефект посилюється при поєднанні гемодинамічних факторів і прозапальних цитокінів, модифікованих ЛПНЩ [Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б., 2000]. При тяжкому ураженні ендотелію порушується його цілісність, в інтимі судин з’являються ділянки, позбавлені ендотеліальної вистілки (дезендотелізація інтими). Це приводить до того, що нейрогормони, минаючи ендотелій, безпосередньо зв’язуються з гладеньком’язовими клітинами, визиваючи їх скорочення. Виникає поступове виснаження та порушення компенсаторної “дилатуючої” властивості ендотелію і переважною відповіддю ендотеліальних клітин на звичайні стимули становляться вазоконстрикція та проліферація. Парадоксальна вазоконстрикція виникає найчастіше в проксимальних ділянках або у містах відходження гілок від основного стовбура коронарної артерії [NollJ., TscudiM. etal., 1997]. Для верифікації коронарного атеросклерозу використовується коронарографія - “золотий стандарт” діагностики ІХС [Амосова Е.Н., 1998].
Прогресування атеросклерозу, зокрема атеросклерозу коронарних судин, пов’язано з розвитком запального процесу в ураженій ділянці судинної стінки [Насонов Е.Л., 2002; BurkeA. P., TracyR. P., KolodgieF. etal, 2002]. В крові хворих серцево-судинними захворюваннями виникає підвищена концентрація маркера системної запальної відповіді С-реактивного протеїну. Має місце також імунна відповідь у вигляді цитокіна фактора некрозу пухлин-α з вираженим прозапальним ефектом [Маловичко Г.М., Коваль С.М., 2006; Сиволап В.Д., Михайлівська Н.С., 2007]. Патогенетично пов’язані такі механізми розвитку ІХС: надлишкова маса тіла, інсулінорезистентність, дисліпідемія, АГ, ендотеліальна дисфункція, системне запалення, маркерами якого є С-реактивний протеїн та фактор некрозу пухлин-α.
Алгоритм лікування хворих на ІХС: стабільну стенокардію напруження передбачає: негайну короткострокову допомогу і лікування, спрямоване на поліпшення прогнозу та усунення симптомів захворювання. Протокол лікування ІХС, клінічно значущої стенокардії, зокрема після інфаркту міокарда, включає призначення β-адреноблокаторів. Традиційні уявлення про негативний метаболічний профіль β-адреноблокаторів кардинально переглянуті [Жарінов О.Й., 2004]. В роботі вивчається вплив β-адреноблокаторів на інсулінорезистентність, ліпідний спектр крові, показники системного запалення, функцію ендотелію.
Проблема, якій присвячена представлена робота, торкається визначення метаболічних особливостей, стану системного запалення та коронарного кровообігу у хворих на ІХС в залежності від маси тіла, а також вивчення впливу метопрололу та карведілолу на перелічені додаткові фактори ризику ІХС.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії №1 та профпатології Дніпропетровської державної медичної академії "Клініко-патогенетичні механізми (нейрогуморальні, кардіогемодинамічні, мембранні) і терапевтичні аспекти гіпертонічної хвороби та ІХС на етапах розвитку серцевої недостатності у хворих різних вікових груп”. Державний реєстраційний номер 0199U002116. Автором проведено: клінічне обстеження хворих, визначення функції ендотелію в пробах з реактивною гіперемією та нітрогліцерином, оцінка результатів лабораторних та інструментальних методів дослідження, лікування хворих на ІХС.
Мета і задачі дослідження. Метою роботи є визначення метаболічних особливостей, системного запалення, стану коронарного кровообігу, показників кардіогемодинаміки, функції ендотелію в залежності від індексу маси тіла у хворих на ішемічну хворобу серця: стабільну стенокардію напруження ІІ-ІІІ функціональних класів та оцінка впливу на них β-адреноблокаторів.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі задачі:
1. Визначити рівень метаболічних порушень: гіперінсулінемії, інсулінорезистентності та особливості ліпідного профілю у хворих на ішемічну хворобу серця в залежності від маси тіла.
2. Визначити стан коронарного кровообігу, кардіогемодинаміки та функцію ендотелію судин у хворих на ішемічну хворобу серця з урахуванням індексу маси тіла.
3. Встановити взаємозв’язок між підвищенням маси тіла та інсулінорезистентністю, станом коронарного кровообігу, кардіогемодинаміки, ендотеліальною дисфункцією та показниками запалення у хворих на ішемічну хворобу серця.
4. Вивчити ступінь залежності між інсулінорезистентністю, станом коронарного кровообігу, ендотеліальною дисфункцією, кардіогемодинамікою та рівнем запалення у хворих на ішемічну хворобу серця.
5. Оцінити вплив лікування з використанням метопрололу та карведілолу на рівень інсулінорезистентності, функціональний стан ендотелію судин, системного запалення у хворих на ішемічну хворобу серця.
Об’єкт дослідження.81 хворий на ІХС: стабільну стенокардію напруження ІІ-ІІІ функціональних класів.
Предмет дослідження. Інсулінорезистентність, функціональний стан ендотелію судин, маркери запалення, ліпідний профіль, морфо-функціональний стан міокарда у хворих на ІХС в залежності від порушення жирового обміну та лікування з застосуванням β-адреноблокаторів.
Методи дослідження: загальноклінічні обстеження, біохімічні методи (загальний холестерин, ліпопротеїди низької щільності, ліпопротеїди високої щільності, тригліцериди); імуноферментні методи (інсулін плазми крові, С-реакти-вний протеїн, фактор некрозу пухлин–α); інструментальні методи: електрокардіографія (ЕКГ), коронарографія, ехокардіографія, допплерографія плечової артерії в стані спокою та при пробах з реактивною гіперемією і нітрогліцерином для визначення функціонального стану ендотелію судин; статистична обробка цифрових даних.
Наукова новизна одержаних результатів. У роботі вперше показано, що розвиток ішемічної хвороби серця у хворих з надлишковою масою тіла та ожирінням супроводжується метаболічними особливостями, підвищенням показників системного запалення (С-реактивного протеїну та фактора некрозу пухлин-α), погіршенням функції ендотелію та збільшенням кількості уражених коронарних судин. Визначено, що у хворих на ІХС при прогресуванні порушень жирового обміну зростають прояви інсулінорезистентності, дисфункції ендотелію та системного запалення. Виявлений кореляційний зв’язок між індексом маси тіла, функціональним станом ендотелію судин, рівнем С-реактивного протеїну та фактора некрозу пухлин-α.
Вперше встановлені: метаболічні особливості, показники системного запалення (С-реактивний протеїн і фактор некрозу пухлин-α), стан коронарного кровообігу у хворих на ішемічну хворобу серця в залежності від індексу маси тіла та способи запобігання прогресуванню ішемічної хвороби серця шляхом диференційованого призначення β-адреноблокаторів. Встановлено, що метопролол та карведілол позитивно впливають на клінічну картину ішемічної хвороби серця, нормалізують темп серцевих скорочень, рівень артеріального тиску, функцію ендотелію. Доведені переваги застосування карведілолу, який позитивно впливає на показники інсулінорезистентності, дисліпідемію, рівень С-реактивного протеїну та фактора некрозу пухлин-α, функцію ендотелію у хворих на ішемічну хворобу серця.
Практичне значення одержаних результатів. Доведено доцільність визначення індексу маси тіла у хворих на ішемічну хворобу серця для покращення якості діагностики. Показано прикладне значення вивчення рівня інсуліну у хворих на ішемічну хворобу серця з надмірною масою тіла та ожирінням з метою стратифікації ризику можливих ускладнень та поліпшення прогнозу захворювання. Рекомендовано дослідження рівня фактора некрозу пухлин-α у хворих на ішемічну хворобу серця з метою визначення характеру перебігу ішемічної хвороби серця та запобігання її прогресуванню. Доведено доцільність призначення карведілолу у хворих на ішемічну хворобу серця з надлишковою масою тіла та ожирінням при гіперінсулінемії, збільшенні рівня С-реактивного протеїну, фактора некрозу пух-лин-α. Отримані дані можуть бути корисними для лікування хворих на ІХС та профілактики її ускладнень, запобігання прогресуванню захворювання як в науковій роботі, так і в практиці терапевтів-кардіологів. Результати дослідження впроваджені у практичну роботу: кардіологічного відділення Дніпропетровської обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечнікова, терапевтичного відділення Дніпропетровського обласного госпіталю для інвалідів Великої Вітчизняної війни, кардіологічного відділення Дніпропетровської міської клінічної лікарні №7, терапевтичного відділення Дніпропетровської багатопрофільної клінічної лікарні №4, кардіологічного відділення Запорізької міської клінічної лікарні екстреної та швидкої медичної допомоги. Матеріали роботи використовуються у навчальному процесі кафедри госпітальної терапії №1 та профпатології Дніпропетровської державної медичної академії. За матеріалами дисертації отримано два деклараційних патенти: патент України № 27588 на корисну модель МПК (2006) G01N 33/49 “Спосіб оцінки порушень вуглеводного обміну” від 12.11.07; патент України № 27634 на корисну модель МПК (2006) А61Р 5/00, А61Р 9/00 “Спосіб корекції інсулінорезистентності на тлі ішемічної хвороби серця” від 12.11.07.
Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отримані результати є основним і полягає в проведенні патентно-інформаційного пошуку, аналізу наукової літератури з обраної теми, клінічного, біохімічного, імуноферментного, інструментального обстеження хворих на ІХС та їх лікування. Вивчення функціонального стану ендотелію судин виконано за участю автора. Автором самостійно проведена обробка отриманих результатів та їх аналіз. Самостійно проведена підготовка наукових даних до публікацій, написання та оформлення всіх розділів дисертаційної роботи. Дисертантом не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи обговорені на: науково-практичній конференції „Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики” (Харків, 2005), Українській науково-практичній конференції „Первинна та вторинна профілактика церебро-васкулярних ускладнень артеріальної гіпертензії” в рамках виконання Програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні (Київ, 2006), VI Міжнародній конференції студентів та молодих учених „Новини і перспективи медичної науки” (Дніпропетровськ, 2006), об’єднаному пленумі правлінь асоціацій кардіологів, серцево-судинних хірургів, нейрохірургів та невропатологів України в рамках виконання Державної програми запобігання та лікування серцево-судинних та судинно-мозкових захворювань на 2006-2010роки (Київ, 2006), ХІІІ научно-практической конференции с международным участием „Актуальные вопросы кардиологии” с симпозиумом „Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего Востока” (Тюмень, 2006), VIІ Міжнародній конференції студентів та молодих учених „Новини і перспективи медичної науки” (Дніпропетровськ, 2007), VIII Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2007).
Апробація дисертації проведена на спільному засіданні кафедр факультетської терапії та ендокринології, госпітальної терапії №1 та профпатології, госпітальної терапії №2, пропедевтики внутрішніх хвороб Дніпропетровської державної медичної академії (19.09. 2007 року).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових праць, у тому числі 5 – у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 3 статті без співавторів, одержані 2 деклараційних патенти України.
Структура та обсяг дисертації. Дисертацію викладено на 176 сторінках друкованого тексту. Дисертація ілюстрована 27 таблицями та 37 рисунками, складається із вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 130 джерела кирилицею та 152 – латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження. В зв’язку з поставленими задачами було обстежено 81 хворого на ІХС: стабільну стенокардію напруження ІІ-ІІІ функціональних класів (ФК) у віці від 38 до 72 років (середній вік 57,16±1,21 років). З них жінок було 16 (19,75%), чоловіків - 65 (80,25%). Контрольна група представлена 20 пацієнтами без ІХС, зіставлених за віком та статтю. Хворі знаходилися під наглядом в середньому 4,31±0,67 місяців. У 37 пацієнтів (45,7%) спостерігалася стабільна стенокардія напруження ІІ ФК, у 44 (54,3%) пацієнтів - ІІІ ФК. Хронічна серцева недостатність (ХСН) (за класифікацією Стражеска М.Д. та Василенка В. Х) І стадії виявлена у 55 хворих (67,9%), ІІ-А стадії - у 26 хворих (32,1%).45 пацієнтів (55,5%) мали в анамнезі ІМ від 6 місяців до 5 років, у 56 хворих (69,1%) діагностовано супутню АГ. Хворі були включені в дослідження згідно з критеріями діагностики ІХС: стабільної стенокардії напруження відповідно протоколу МОЗ України №436 від 03.07.06. про надання медичної допомоги за спеціальністю „Кардіологія”, 2006, з урахуванням методичних рекомендацій Європейської спілки кардіологів по діагностиці та лікуванню стабільної стенокардії (2006). Для верифікації діагнозу ІХС використовували дані скарг хворих, отримані за допомогою опитувальника Роуза [RoseG. A., 1968], дані анамнезу, об’єктивні дані, а також результати інструментальних методів дослідження (електро-кардіографії, ехокардіографії, коронарографії).
При аналізі клінічних проявів стенокардії вивчалися такі показники: наявність і локалізація болю, частота нападів, фактори, що впливають на виникнення нападу стенокардії та які сприяють зменшенню або припиненню болю, тривалість нападу стенокардії, кількість таблеток нітрогліцерину, які споживали хворі для припинення нападів стенокардії. Оцінювалися фактори ризику ІХС: вік, стать, наявність менопаузи, спадкове обтяження на ІХС, рівень артеріального тиску, дисліпідемія, паління, ожиріння, гіподинамія.
Всім хворим було проведено вимірювання об’єму талії та стегон, зросту, а також визначалася маса тіла. Розраховували індекс маси тіла (ІМТ) Кетле, який визначають за формулою: ІМТ = маса тіла (кг) / [зріст(м)] ². За нашими даними, об’єм талії у обстежених хворих корелював з ІМТ, тому в роботі при розподілі хворих на групи використовували розрахунок ІМТ, згідно з яким пацієнти були розподілені на три групи: І група - 15 хворих з нормальною масою тіла, ІМТ 18,5-24,9; ІІ група - 31 хворий з надлишковою масою тіла, передожирінням, ІМТ 25,0-29,9; ІІІ група – 35 хворих з ожирінням І ступеня, ІМТ 30,0-34,9. У пацієнтів контрольної групи ІМТ складав 19,3-26,1.
Обов’язкові дослідження пацієнтів включали: загальний аналіз крові та сечі, рівень глюкози крові натще, загального холестерину, ТГ, калію, натрію, креатиніну, аланінової трансамінази, аспарагінової трансамінази, білірубіну. Крім того, проводили визначення рівня інсуліну, ЛПНЩ, ЛПВЩ, С-реактивного протеїну та фактора некрозу пухлин-α.
Інсулін визначали в динаміці методом імуноферментного аналізу за допомогою наборів реактивів „DRGELISAKit” фірми DRGInstrumentsGmbH (Німеччина). Для оцінки стану чутливості тканин до інсуліну розраховували показник НОМА, який являє собою маркер інсулінорезистентності [Ковалева О.Н., Янкевич А.А. и соавт., 2005]. Показники ліпідного обміну крові (загальний холестерин, ЛПНЩ, ТГ, ЛПВЩ) визначали на біохімічному аналізаторі - роботі StatFax 1904 (Awarenesstechnologyinc). Дослідження проводилося з використанням тест-системи фірми “Human”. Рівень С-реактивного протеїну в сироватці крові досліджували шляхом напівкількісного визначення в нерозведеній сироватці методом аглютинації латексних частинок за допомогою наборів DRGELISA фірми DRGInternationalInc.,(USA). Для визначення фактора некрозу пухлин α використовувався набір HumanTNFαELISA фірми Diaclone (France), призначений для кількісного вимірювання “invitro”фактора некрозу пухлин-α (TNFα) в культурі клітин, плазмі, буферному розчині та сироватці.
Згідно зі стандартами, неінвазивна діагностика ІХС повинна включати: проведення електрокардіографії в 12 відведеннях, ехокардіографії (ЕхоКГ), вимірювання артеріального тиску, рентгенографії органів грудної клітки, коронарографії. Коронарографія проведена у 66 пацієнтів (81,48%) на апараті “Integris 3000” (Німеччина). В роботі вивчали тип коронарного кровообігу, а також судини: стовбур лівої коронарної артерії, передню міжшлуночкову гілку лівої коронарної артерії, діагональну артерію, огинаючу артерію, праву коронарну артерію. В кожній групі хворих, які були розподілені в залежності від індексу маси тіла, за даними коронарографії вивчалася кількість уражених артерій. Коронарографія виконувалась з топічною діагностикою уражених артерій. Крім коронарографії, всі дослідження проводили в динаміці до та після лікування β-адреноблокаторами - метопрололом та карведілолом.
Ехокардіографію (ЕхоКГ) проводили, використовуючи цифрову ультразвукову кардіоваскулярну систему “Vivid 3” (JeneralElectric, 2002, США) та „Sonos 7500” (Phyllips, 2004, США). Застосовували М-режим за стандартною методикою та визначали: кінцево-систолічний розмір (КСР) лівого шлуночка, кінцево-діастолічний розмір (КДР.), кінцево-систолічний об’єм (КСО), кінцево-діастолічний об’єм (КДО), ударний об’єм, фракцію викиду лівого шлуночка, товщину задньої стінки лівого шлуночка, товщину міжшлуночкової перетинки. Функцію ендотелію визначали в пробах з реактивною гіперемією та нітрогліцерином, використовуючи дуплексне ультразвукове сканування за методом CelermajerD. S. [CelermajerD. S. etal., 1992].
Пацієнти отримували терапію згідно зі стандартами лікування хворих на стабільну стенокардію (Наказ МОЗ України №436 від 03.07.06). До
8-09-2015, 22:24