МІНІСТЕРСТВООХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
ДУ “ІНСТИТУТГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ”
МИТРОХІНА ОЛЬГА СЕРГІЇВНА
УДК: 616.12-008.315-002: 616-008-071-08:615.22-053.84/.89
ЗАПАЛЕННЯ, ЕНДОТЕЛІАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ, ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНІСТЬ ТА ЛІКУВАННЯ ПРИ ХРОНІЧНІЙ СЕРЦЕВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ У ЛІТНІХ ХВОРИХ
14.01.11 – кардіологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидатамедичних наук
Дніпропетровськ – 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор КУРЯТА Олександр Вікторович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, м. Дніпропетровськ, завідувач кафедри госпітальної терапії №1 та профпатології
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор ФУШТЕЙ Іван Михайлович , Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри терапії, клінічної фармакології та ендокринології
доктор медичних наук, професор БАГРІЙ Андрій Едуардович, Донецький національний медичний університетім. М. Горького МОЗ України, кафедра внутрішніх хвороб загальної практики та сімейної медицини
Захист дисертації відбудеться “24” червня 2008 р. о 12.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 при Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України та ДУ “Інститут гастроентерології АМН України” (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044).
Автореферат розісланий “ 20 ” травня 2008 р.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук, професор М.Б. Щербиніна
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Серцева недостатність є найбільш поширеним та прогностично несприятливим ускладненням захворювань серцево-судинної системи (Г.В. Дзяк, 2000; Л.Г. Воронков, 2003). Згідно літературних даних, розповсюдження хронічної серцевої недостатності (ХСН) серед осіб старше 65 років сягає 6-17%
(M. Gheorghiade, R.O. Bonow, 1998) і залишається головним чинником смертності в цій віковій групі. На сьогодні приблизно 47% госпіталізованих хворих похилого віку мають збережену систолічну функцію, але при цьому спостерігається висока смертність в порівнянні із хворими без серцевої недостатності у популяції.
За останні десять років значно змінились погляди на структуру ХСН та проблему її лікування. Традиційно ХСН пов’язують з погіршенням скоротливої функції міокарду. За даними багатьох досліджень(Д.В. Преображенський та ін., 2001) у літніх пацієнтів структура серцевої недостатності зміщується в бік діастолічної дисфункції, і відсоток хворих на діастолічну ХСН становить від 30-40% серед пацієнтів старше 65 років, до 80% в групі 80-річних осіб (J.G. Cleland, M. Tendera, J. Adamusetal., 1999). Проте суттєвою особливістю ХСН у осіб похилого віку є те, що із збільшенням віку хворих значно підвищується поширеність ХСН з нормальною систолічною функцією ЛШ. За даними ехокардіографічного дослідження, у осіб з ХСН у віці 75-86 років у 50% усіх її випадків систолічна функція лівого шлуночку (ЛШ) була нормальною (Р.Я. Абдуллаевта ін., 1998; J.G.Cleland, M.Tendera, J.Adamus et al., 2002).
Неадекватність серцевого викиду метаболічним потребам тканин ініціює специфічні для ХСН адаптивні зміни з боку системної нейрогуморальної регуляції (ренін-ангіотензінова та симпатоадреналова системи), самого серця, судин, нирок, скелетних м’язів, які, взаємодіючи між собою за принципом порочного кола, зумовлюють постійне прогресування ХСН (Л.Г. Воронков, 2003; Г.В. Дзяк та ін., 1999). Слід зазначити, що на даний момент активно обговорюється вплив факторів запалення (фактор некрозу пухлини-Ь, інтерлейкін-6, С-реактивний протеїн (СРП)) і роль маси тіла на формування та перебіг ХСН. Вважається, що у хворих з підвищеною масою тіла, які страждають на ХСН, рівень цитокінів та маркерів запалення нижче, ніж у хворих з нормальною масою. Має місце припущення, що й очікувана смертність у цих хворих може бути меншою, проте роль впливу цих показників у хворих з ХСН потребує подальшого вивчення. Вивчення впливу інсулінорезистентності на прогресування ХСН є перспективним напрямком у дослідженні даної проблеми. Існує думка, що цей фактор може мати негативний вплив на перебіг ХСН (S.D. Anker, M. Rauchhaus, 2006).
Завдяки проведеним багатоцентровим дослідженням остаточно доведено ефективність в-блокаторів та інгібіторів ангіотензінперетворюючого ферменту (іАПФ) в лікуванні хворих на ХСН, але відкритим залишається ряд питань. По-перше, ефективність цих фармакологічних засобів є незаперечною для хворих з низькою фракцією викиду (ФВ) (<25-35%), у той час як серед хворих похилого та старечого віку переважна більшість саме зі збереженою систолічною функцією. Крім того, можливість в-блокаторів впливати на такі кінцеві точки як смертність та захворюваність доведена для досить високих цільових доз, досягнення яких, у більшості випадків в геронтології неможливо із-за значної кількості ускладнень. Дослідження SENIORS довело доцільність призначення в-блокаторів при ХСН у осіб похилого віку з різними показниками ФВ, включаючи помірно знижені та нормальні показники. Хворі у дослідженні SENIORS більш точно відповідають популяційним характеристикам осіб з ХСН, середній вік яких складає 76 років (В.З. Нетяженко, 2004). Статини на даний момент не розглядаються в якості базисного класу препаратів при лікуванні ХСН. Поки що немає даних значних рандомізованих досліджень, де на фоні прийому статинів частота ХСН аналізувалась би у якості одного з “первинних результатів” (“первинних кінцевих точок”). Пацієнти з ішемічною хворобою серця (ІХС) становлять значну частину серед хворих на ХСН: так, за даними досліджень MERIT-HF, COPERNICUS, ELITE-II, CHARM, Val-HeFT, “ішемічна” етіологія прослідковувалась у 57-79% хворих на ХСН (А.И. Дядик, А.Э. Багрий, 2005). Таким чином доведена ефективність статинів у хворих з ХСН при ІХС, проте питання, наскільки вони ефективні взагалі в лікуванні ХСН незалежно від нозології, залишається відкритим.
У зв’язку з недостатньою ефективністю та відсутністю єдиного протоколу лікування ХСН з ФВ>45% певну зацікавленість представляють нові мішені – ендотелій, маркери запалення, ліпідний профіль крові, інсулінорезистентність, – їх участь в прогресуванні та можливість корекції за допомогою базисних препаратів. Вважається, що комбінація іАПФ зі статинами зменшує ризик серцево-судинних випадків (за даними дослідження GREACE), однак це потребує подальшого вивчення.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідницької роботи кафедри госпітальної терапії №1 та профпатології Дніпропетровської державної медичної академії “Механізми розвитку серцевої недостатності у хворих на ІХС та артеріальну гіпертензію (АГ) (есенціальну і симптоматичну) та її лікування на підставі корекції гемодинамічних, гуморальних і метаболічних розладів” (№ держреєстрації 0104U005247). Дисертантом проведено вивчення маркерів запалення, ендотеліальної функції судин, кардіогемодинаміки, інсулінорезистентності, ліпідного профілю у хворих на хронічну серцеву недостатність зі збереженою систолічною функцією похилого і старечого віку.
Мета дослідження: підвищення ефективності медикаментозного лікування ХСН із збереженою систолічною функцією, обумовленою ІХС та АГ, у літніх хворих на підставі визначення маркерів запалення, ендотеліальної дисфункції, інсулінорезистентності при прогресуванні захворювання та використання в комплексній терапії статинів.
Задачі дослідження:
1. Визначити рівень маркерів запалення та стан функції ендотелію судин при прогресуванні ХСН із збереженою систолічною функцією у літніх хворих.
2. Визначити рівень інсуліну у сироватці крові та інсулінорезистентність при прогресуванні ХСН із збереженою систолічною функцією у літніх хворих.
3. Оцінити стан ліпідного профілю та кардіогемодинаміки при прогресуванні ХСН із збереженою систолічною функцією у літніх хворих.
4. Оцінити взаємозв’язок між маркерами запалення, функцією ендотелію судин, інсулінорезистентністю, ліпідним профілем, кардіогемодинамікою та масою тіла у літніх хворих.
5. Визначити вплив лікування на маркери запалення, функцію ендотелію судин, інсулінорезистентність, ліпідний профіль та кардіогемодинаміку у літніх хворих на ХСН.
Об'єкт дослідження: хворі на ХСН II-III функціонального класу (ФК) (NYHA) із збереженою систолічною функцією (ФВ>45%) похилого і старечого віку (60-85 років), у яких ХСН виникла внаслідок ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії.
Предмет дослідження: ХСН в старших вікових групах 60-89 років, функція ендотелію судин, кардіогемодинаміка, маркери запалення, ліпідний спектр крові, інсулінорезистентність, індекс маси тіла.
Методи дослідження: загально-клінічне обстеження та проведення тесту з 6-ти хвилинною ходьбою; електрокардіографія; ехокардіографія; допплерографія судин; визначення за допомогою імуноферментного аналізу рівня СРП (напівкількісний метод), загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), інсуліну, формульний розрахунок показників холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) та інсулінорезистентності (показник НОМА).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше у хворих на ХСН із збереженою систолічною функцією похилого і старечого віку виявлено діагностичну значимість рівня СРП, функції ендотелію, інсулінорезистентності та ліпідного профілю і доведено їх вплив на прогресування ХСН у даної категорії хворих.
На основі використання сучасних та адекватних методів дослідження підтверджено факт асоціації високого рівня СРП, дисфункції ендотелію, інсулінорезистентності та прогресування ХСН із збереженою систолічною функцією у хворих похилого і старечого віку.
Доведено прогностичну значимість високого рівня СРП, дисфункції ендотелію та інсулінорезистентності як додаткових маркерів несприятливого прогнозу при ХСН.
Знайшов подальший розвиток розгляд доцільності призначення низьких доз симвастатина для ранньої корекції запалення, ендотеліальної дисфункції та інсулінорезистентності у хворих на ХСН із збереженою систолічною функцією похилого і старечого віку. Переконливо показано, що призначення сучасної та адекватної комплексної медикаментозної терапії з використанням статинів надає сприятливий вплив при прогресуванніХСН із збереженою систолічною функцією.
Вивчено додаткові ефекти симвастатина, що дають підставу говорити про його сприятливий вплив на маркери запалення (шляхом зниження рівня СРП), функцію ендотелію та інсулінорезистентність при застосуванні при ХСН із збереженою систолічною функцією у літніх хворих. Прогностичним критерієм ефективності терапії симвастатинами служить поліпшення ФК на тлі зниження рівня СРП та покращенні ендотеліальної функції.
Практичне значення отриманих результатів. Отримані в ході дослідження дані є обґрунтуванням до зарахування СРП, ендотеліальної дисфункції та інсулінорезистентності до додаткових факторів ризику прогресування ХСН із збереженою систолічною функцією у літніх хворих. В практичному плані отримані дані свідчать про доцільність внесення до алгоритму обстеження хворих на ХСН із збереженою систолічною функцією визначення рівня СРП, ендотеліальної функції та інсулінорезистентності, як додаткових мішеней для для моніторингу та лікування, що сприяє підвищенню ефективності діагностики ХСН з ціллю запобігання прогресування даного захворювання у пацієнтів похилого і старечого віку. У хворих похилого і старечого віку в умовах компенсації ХСН як лікування корекція маси тіла при індексі маси тіла (ІМТ) >30 не несе додаткового ефекту на тлі підвищення рівня СРП. Використання симвастатину (10-20 мг/добу) в поєднанні зі стандартною терапією як профілактики прогресування ХСН ефективне у хворих із збереженою систолічною функцією похилого та старечого віку.
Впровадження в практику результатів дослідження. Результати даної роботи впроваджені в практику терапевтичного відділення Обласного госпіталю ветеранів Великої Вітчизняної війни м. Дніпропетровська (акт впровадження від 01.08.06), кардіологічного відділення Обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечнікова (акт впровадження від 01.08.07) та міської клінічної лікарні екстреної та швидкої медичної допомоги м. Запоріжжя (акт впровадження від 03.09.07).
Особистий внесок здобувача. Автор роботи проаналізував наукову літературу, разом з керівником сформульовано мету і задачі дослідження, розроблено програму досліджень. Автором особисто проведено патентний пошук, клінічне та інструментальне обстеження всіх пацієнтів, самостійно проводилися призначення статинів пацієнтам із ХСН і контроль в процесі динамічного спостереження. Лабораторні методи дослідження проведено за особистої участі автора. Самостійно проводилася статистична обробка результатів дослідження. Автором особисто сформульовані висновки, практичні рекомендації, відібрані дані, які стали основою для опублікованих статей, оформлена дисертаційна робота й автореферат.
Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на науково-практичній конференції “Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики” (Харків, 2005), Міжнародному форумі “Кардіологія вчора, сьогодні, завтра” (Київ, 2006), VIII Національному Конгресі Кардіологів Украини (Київ, 2007), 76th EuropeanAtherosclerosisSocietyCongress (Helsinki, Finland, 2007), регіональній конференції лікарів південно-східної України “Диференціація підходів до лікування ішемічної хвороби серця” (Запоріжжя, 2007), 77th EuropeanAtherosclerosisSocietyCongress (Istanbul, Turkey, 2008).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 робіт, серед них 4 статті у виданнях, затверджених ВАК України, та 6 тез в матеріалах вітчизняних і міжнародних наукових конгресів і конференцій.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 138 сторінках та включає вступ, огляд літератури, матеріали та методи дослідження, 5 розділів власних спостережень, аналіз та узагальнення результатів дослідження, висновки, практичні рекомендації. Список літератури містить 145 джерел. Робота вміщує 33 таблиці і 50 рисунків.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. До дослідження включено 50 хворих на ХСН ІІ-ІІІ ФК (згідно класифікації Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA))із збереженою систолічною функцією ЛШ (ФВ ЛШ більше 45%, середня –59,08±2,73%) у віці від 60 до 89 років (середній вік 74,80±2,66 роки). Чоловіки склали 46% (23 особи), жінки – 54% (27 осіб). У всіх хворих діагностовано ІХС та АГ. У 30 (60%) – АГ ІІ стадії, у 20 (40%) – ІІІ стадії; 12 пацієнтів (24%) мали в анамнезі (більше півроку) інфаркт міокарду, 8(16%) – порушення мозкового кровообігу. Тривалість спостереження складала 12 тижнів. Групу порівняння склали 26 хворих з АГ та ІХС без ознак ХСН, зіставлених за статтю і віком. Контрольну групу становили 12 осіб без анамнестичних та клінічних ознак за моніфестні серцево-судинні захворювання зіставлених за статтю і віком.
Не залучались у дослідження хворі на гострий коронарний синдром, гострий інфаркт міокарду, гостре порушення мозкового кровообігу, з аритміями, які обумовлюють порушення гемодинаміки та потребують корекції антиаритмічними засобами (шлуночкові екстрасистолії, миготіння та тріпотіння передсердь, пароксизмальні тахікардії, синдром брадисистолії), на ендокринні порушення (цукровий діабет, гіпотиреоз).
При проведенні клініко-діагностичних та лікувальних заходів спиралися на Рекомендації Української асоціації кардіологів і Європейського товариства кардіологів з діагностики та лікування ХСН, ІХС та АГ.
ХСН визначали при наявності об’єктивних та суб’єктивних ознак, властивих цьому клінічному синдрому, проводили збір анамнестичних даних, фізікальне обстеження та лабораторно-інструментальні методи. Для визначення функціонального класу пацієнтів використовували загальновідомі клінічні критерії Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA, 1964), також застосовували тест з 6-ти хвилинною ходьбою. АГ визначали при підвищенні артеріального тиску вище 140/90 мм. рт. ст.Використовували традиційний, стандартний план діагностики ІХС: збір скарг за Роузе та реєстрація електрокардіограми (ЕКГ) у всіх пацієнтів (100%).
Хворі на ХСН отримували іАПФ (100%), в-адреноблокатори (78%), антагоністи кальцію (22%), при необхідності додатково призначались пероральні нітрати (46%), діуретики (64%) та антиагреганти (84%). Для визначення впливу статинів та іАПФ на маркери запалення, дисфункцію ендотелію, інсулінорезистентність, стан кардіогемодинаміки та ліпідний спектр крові,обстежені пацієнти були розподілені на дві групи залежно від варіанту терапії: першу групу склали 20 хворих (40%), які отримували іАПФ в комбінації зі статинами, другу – 14 хворих (28%), які обов’язково отримували іАПФ. Таким чином досліджували вплив статинів, а саме додаткові ефекти, на даний варіант ХСН (із збереженою систолічною функцією (ФВ>45%)), тому що статини рекомендують як обов’язкові засоби вторинної профілактики при ІХС та допоміжні засоби в лікуванні ХСН, проте у дослідженні більший відсоток хворихне отримував статини, що пов’язано лише з однією причиною – економічною.
Всім хворим за допомогою ехокардіографічного дослідження на апараті “VIVID 3”, GEMedicalSystems – USA у B, М, 2D, CFM, PW - режиміімпульсним датчиком 3S (3,5 МГц) за стандартною методикою визначали товщину задньої стінки ЛШ та міжшлуночкової перетинки в періоди діастоли (відповідно ЗСЛШ та МШП), кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний розміри порожнини ЛШ (КДР та КСР), розмір лівого передсердя.Об’єми порожнини ЛШ розраховували за формулою L. Teichholtz, ударний і серцевий об’єми та індекси, ФВ, загальний периферичний опір судин, потовщення стінок ЛШ в систолу – за загальноприйнятими формулами. Масу міокарду ЛШ (ММЛШ) розраховували за формулою R.B. Devereux зі співав. (1977).Стан клапаного апарату серця оцінювали за стандартною методикою.
Фазовий аналіз серцевого циклу проводили в режимі імпульснохвильового та безперервнохвильового доплера з визначенням трансмітрального та транстрикуспідального потоків із чотирьохкамерної позиції при розміщенні контрольного об’єму на рівні стулок клапанів (мітрального та трикуспідального, відповідно). Реєстрували наступні показники: максимальну швидкість раннього шлуночкового наповнення лівого та правого шлуночків (Е), максимальну швидкість наповнення ЛШ у період систоли передсердя (А), час уповільнення швидкості раннього наповнення (DTE), період ізоволюметричного розслаблення ЛШ (IVRT), розраховували співвідношення швидкісних характеристик (Е/А). Діастолічну дисфункцію діагностували згідно з рекомендаціями робочої групи Європейського товариства кардіологів (1998). Оцінку трансмітрального діастолічного спектру проводили з врахуванням вікових нормативів.
Всім хворим за допомогою еходоплера у 2D, CFM-режимі імпульсним датчиком 12L (5-12 МГц) визначали функціональний стан ендотелію судин за результатами проби з реактивною гіперемією за методикою D. Celermajer (1997) та проводили нітрогліцеринову пробу.Післяішемічний приріст діаметра судини (∆d1 %) розцінювали як ендотелійзалежну вазодилятацію (ЕЗВД) судини, нормою вважалось приріст діаметру артерії на 10% і більше. Нітрогліцерин-індуковане зростання діаметру плечової артерії розглядалось як ендотелійнезалежна вазодилятація (ЕНЗВД) судини з приростом діаметру судини на 20% від початкового (∆d2 %).
Всім хворим досліджували ліпідний профіль, СРП у сироватці крові.Вміст ЗХС та ТГ у сироватці крові визначали імуноферментативними методами за допомогою колориметричного тесту наборів фірми “HUMAN” (Німеччина) на біохімічному аналізаторі “ChemistryAnalyzerRT-1904C”. Рівень ХС ЛПНЩ та ХС ЛПДНЩ розраховували за формулами А.Н. Клімова.ХС ЛПВЩ – імуноферментативним методом при додаванні до ХС ЛПНЩ та ХС ЛПДНЩ з наступним центрифугуванням преципітуючого реактива на основі фосфорно-вольфрамової кислоти “СholesterolliquicolorTestkit – HUMAN” (Німеччина). Рівень СРП в сироватці крові визначали шляхом напівкількісного визначення у нерозведеній сироватці методом аглютинації латексних часток за допомогою наборів HUMATEX фірми “HUMAN” (Німеччина) на півавтоматичному аналізаторі “ChemistryAnalyzerRT-1904C”. Для оцінки стану чутливості тканин до інсуліну розраховували показник НОМА, який являє собою маркер інсулінорезистентності за формулою Matthews та співав. Вміст глюкози в капілярній крові визначали глюкозооксидазним методом.Рівень інсуліну у плазмі крові визначали імуноферментним методом із застосуванням наборів InsulinELISA фірми “DRG” на апараті“StatfaxLabLine 002”.
Усім пацієнтам вимірювали зріст та масу. Коло талії (КТ) визначалось за допомогою сантиметрової стрічки. За норму вважалось коло
8-09-2015, 22:05