МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ̉Я УКРАЇНИ
ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
БЕРЕНФУС Вадим Яковлевич
УДК: 616.12-008.331.1-085.225.2
ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ У ЖІНОК В ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМУ ПЕРІОДІ: ОБҐРУНТУВАННЯ ПІДХОДІВ ДО МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ КОРЕКЦІЇ
14.01.11 – кардіологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Запоріжжя – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України.
Науковий керівник – доктор медичних наук, професор Нальотов Сергій Васильович, Донецький національний медичний університет ім. М.Горького, завідувач кафедрою клінічної фармакології, клінічної фармації та фармакотерапії.
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, доцент Березін Олександр Євгенович, Запорізький державний медичний університет, доцент кафедри внутрішніх хвороб №2;
доктор медичних наук, професор Яблучанський Микола Іванович, Харківський національний університету ім. В.Н. Каразіна, завідувач кафедрою внутрішніх хвороб.
Захист відбудеться 23 квітня 2008 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 при Запорізькому державному медичному університеті МОЗ України (69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).
З дисертацією можна ознайомитись убібліотеці Запорізького державного медичного університету МОЗ України (69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).
Автореферат розісланий 22 березня 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук, професор М.А. Волошин
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія виявляється у 25–30% дорослого населення в економічно розвинених країнах, включаючи Україну [H.R. Mogul, 1999; K.M. Newton, D.S. Buist, 2002]. Протягом тривалого часу артеріальну гіпертензію вважали захворюванням низького ризику для жіночої популяції. Проте епідеміологічні дослідження останніх років показали, що у жінок після настання менопаузи артеріальну гіпертензію виявляють частіше, ніж у чоловіків зіставного віку. Встановлено, що близько 50% всіх хворих з артеріальною гіпертензією складають жінки в період після настання менопаузи [М.В. Леонова, 2002; R.B. Duda, 2007].
У окремих дослідженнях було виявлено, що перехід з пре- в постменопаузальний стан супроводжується збільшенням концентрації в плазмі крові загального холестерину і тригліцеридів, підвищенням концентрації холестерину в ліпопротеїдах низької щільності і зниженні його рівня в ліпопротеїдах високої щільності [J. Drife, 2005]. З настанням менопаузи відбувається зменшення вмісту естрогену до 30% від пременопаузального рівня [S. Maffei, A. Mercuri, 2006]. Дефіцит жіночих статевих гормонів, що виникає при «виключенні» яєчників в постменопаузі, спричиняє множинний вплив на серцево-судинну систему шляхом зміни обміну холестерину та тригліцеридів, вуглеводів та функції ендотелію, тощо [M.V. Papavasiliou, 2005]. Недостатній рівень дофамінергічної активності гіпоталамуса індукує гіперальдостеронізм, внаслідок чого виникає затримка в організмі натрію (Na+ ) і знижується діурез [J.C. Barbato, 2007]. Збільшення маси тіла, що спостерігається у жінок після настання менопаузи, також може приводити до розвитку інсулінорезистентності [В.П. Сметнік, 2002]. Наслідком інсулінорезістентності є гіперінсулінемія, яка може розглядатися як реакція адаптації, яка спрямована на подолання тканинної нечутливості до інсуліну [J. Collins, 2006]. Гіперінсулінемія, що носить компенсаторний характер, приводить до цілого ланцюга негативних наслідків. Зокрема, гіперінсулінемія веде до активації симпато-адреналової і ренін-ангіотензинової систем з підвищенням вмісту в крові катехоламінів, реніну, ангіотензину ІІ [Яблучанский Н.И., 2002]. Саме ці зміни деякі автори розглядають як основні моменти виникнення, або посилення артеріальної гіпертензії в клімактеричному періоді [A. Butkevich, 2000; G.L. Gierach, 2006]. Останнім часом цей комплекс змін, що відбуваються у зв'язку з настанням менопаузи, прийнято називати «менопаузальний метаболічний синдром» [A.K. Brownley, 2004; N.E. Avis, 2005]. Вважають, що основним (або одним з основних) методів корекції цього синдрому є застосування замісної гормональної терапії протягом 5-7 років. Доведена дозозалежна гіпотензивна дія 2–4 мг естрадіолу при внутрішньовенному введенні в порівнянні з плацебо на систолічний і діастолічний артеріальний тиск при артеріальної гіпертензії у жінок [R. Lima, 2005]. Це є вагомим аргументом на користь призначення естрадіолу в даній клінічній ситуації, особливо у зв'язку з його позитивним впливом на дісліпідемію, функціональний стан ендотелію і антиоксидантною дією [B. Sing, X.D. Liu, 2005].
В даний час практично відсутні дані про застосування естрадіолу у жінок в постменопаузальному періоді, які одержували антигіпертензивну фармакотерапію.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота проводилася в рамках планової науково-дослідної роботи Донецького національного медичного університету «Попередження стресових ушкоджень міокарду» (№ держреєстрації 0102U0006785), яка направлена на вивчення стану серцево-судинної системи і попередження стресових пошкоджень серця при артеріальній гіпертензії. Дисертантом проведені підбір, обстеження хворих з ессенціальною артеріальною гіпертензією, лабораторні та клінічні дослідження, спостереження за перебігом захворювання.
Мета і задачі дослідження: обґрунтування доцільності включення естрадіолу в базисну фармакотерапію жінок з артеріальною гіпертензією, в періоді постменопаузи.
Відповідно до поставленої мети вирішувалися наступні завдання:
1. На підставі комплексного вивчення гемодинаміки і оцінки даних добового моніторування артеріального тиску провести порівняльну оцінку антигіпертензивної ефективності традиційної фармакотерапії і тієї, що включає естрадіолу валерат, у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі.
2. Оцінити вплив традиційної фармакотерапії і тієї, що включає естрадіолу валерат, на стан обміну вуглеводів і ліпідів у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі.
3. Оцінити динаміку функціонального стану нейро-гормональних систем (симпато-адреналової і ренін-ангіотензинової) при проведенні традиційної фармакотерапії і тієї, що включає естрадіолу валерат, у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі.
4. Виявити зміни функціонального стану ендотелію судин при проведенні традиційної фармакотерапії і тієї, що включає естрадіолу валерат, у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі.
5. Дати оцінку безпеки традиційної фармакотерапії і тієї, що включає естрадіолу валерат, у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі.
6. Оцінити переносимість традиційної фармакотерапії і тієї, що включає естрадіолу валерат, жінками з артеріальною гіпертензією в постменопаузі.
Об'єкт дослідження: жінки з артеріальною гіпертензією в періоді постменопаузи.
Предмет дослідження: ефективність і безпека застосування естрадіолу у складі фармакотерапії при артеріальній гіпертензії у жінок в постменопаузі.
Методи дослідження: клінічні – для оцінки ефективності медикаментозного лікування, що проводиться; лабораторні – для оцінки стану обміну ліпідів і вуглеводів, активності симпато-адреналової і ренін-ангіотензинової систем, безпеки терапії, що проводиться; інструментальні – для оцінки вазодилатуючей функції ендотелію і визначення добового профілю артеріального тиску.
Наукова новизна отриманих результатів
Вперше встановлено, що включення естрадіолу до складу антигіпертензивної фармакотерапії при артеріальній гіпертензії у жінок в постменопаузі ефективніше нормалізує показники добового моніторування артеріального тиску. Показано, що включення естрадіолу в антигіпертензивну фармакотерапію у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі, протягом восьми тижнів, сприяє поліпшенню стану обміну вуглеводів і ліпідів, а також вазодилатуючей функції ендотелію судин.Встановлено, що включення естрадіолу в антигіпертензивну фармакотерапію усуває гіперактивність симпато-адреналової та ренін-альдостеронової систем у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі. Вперше обґрунтовано, що включення естрадіолу в антигіпертензивну фармакотерапію у жінок в постменопаузі безпечно, добре переноситься хворими.
Практичне значення одержаних результатів
Клінічно доведена доцільність включення естрадіолу в базісну антигіпертензивну фармакотерапію у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі.Дані про вплив фармакотерапії, що включає естрадіолу валерат, на зниження рівня активності ренін-альдостеронової системи дозволяє використовувати її у хворих жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі з початково високим рівнем активності реніну плазми й альдостерону в крові. Встановлений позитивний вплив фармакотерапії, що включає естрадіолу валерат, на ліпідний спектр крові дозволяє використовувати цю комбінацію при дисліпопротеїдеміях з метою зменшення ризику атеросклеротичної поразки судин у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі. Результати дослідження впроваджені в навчальний процес кафедр внутрішніх хвороб №1, шпитальної терапії, загальної практики – сімейної медицини факультету післядипломної освіти Донецького національного медичного університету; кафедр внутрішньої медицини №1 та клінічної фармакології, фармації та фармакотерапії Луганського державного медичного університету; у клінічну практику кардіологічного відділення ЦМКЛ №1 м. Донецька, терапевтичного відділення Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання.
Особистий внесок дисертанта
Пошукувачем самостійно проведено вивчення наукової літератури, визначені методичні підходи, згідно з якими виконані всі заплановані дослідження, проведено обстеження хворих і спостереження за перебігом захворювання. Проведена статистична обробка отриманих результатів, виконаний аналіз результатів, сформульовані виводи роботи, опубліковані основні положення дисертації.При написанні роботи не використовувалися ідеї і результати досліджень співавторів.
Апробація роботи
Матеріали дисертаційної роботи доповідалися і обговорювалися на засіданні Донецького відділення асоціації фармакологів (2005, 2006 і 2007 рр.); Всеукраїнської конференції студентів і молодих вчених «Actual problems of fundamental medicine (in English)» (Луганськ, 2005); на української науково-практичній конференції «Первинна та вторинна профілактика церебро-васкулярних ускладнень артеріальної гіпертензії» (Київ, 2006); на III Національному з'їзді фармакологів України (Одеса, 2006); на VII Всеукраїнській науково-практичній конференції «Клінічна фармація в Україні» (Харків 2007). Апробація роботи проведена на спільному засіданні кафедр клінічної фармакології, клінічної фармації і фармакотерапії; внутрішніх хвороб №1; шпитальної терапії, загальної практики – сімейної медицини ФПО ДонНМУ МОЗ Україні 25 жовтня 2007 року.
Публікації
Матеріалі дисертації викладені в 16 наукових працях, з них 7 опубліковані у фахових виданнях, внесених до переліку ВАК Україні (1 без співавторів) та 1 монографія.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 141 сторінці друкованого тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку літературних джерел. Бібліографічний покажчик містить 237 джерел літератури (82 робіт написано кирилицею та 155 латиною). Робота ілюстрована 32 таблицями і 9 малюнками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Клінічна характеристика хворих і методи дослідження.Для реалізації поставлених задач було обстежено 136 жінок у віці 45–65 років. Середній вік хворих, що взяли участь в дослідженні, склав 57,6±3,14 років. Умовою включення в дослідження було: природна (не менше двох років) менопауза, ессенціальна (первинна) гіпертензія I–II стадії. Наявність і ступінь вираженості АГ встановлювали відповідно до Наказу МЗ України № 54 від 14.02.2002. Усі жінки до початку дослідження підписували форму інформованої згоди, в якій були ретельно відображені усі процедури лікування. Згідно з міжнародними нормами, пацієнтки мали достатньо часу для ознайомлення з матеріалами дослідження та отримали відповіді на усі запитання, які виникли. У дослідження не включали жінок з важкими супутніми захворюваннями печінки, нирок, шлунково-кишкового тракту, цукровим діабетом, захворюваннями щитоподібної залози, тромбофлебітом, алкоголізмом, за наявності протипоказань до призначення лікарських засобів, використовуваних в дослідженні; при відмові від участі в дослідженні з різних причин, включаючи економічні.
У дослідженні взяли участь 121 хвора з первинною АГ, що знаходяться в періоді постменопаузи. До початку проведення фармакотерапії хворі були поділені випадковим методом на 2 групи: 1 група складала 61 жінку і 2 група 60 жінок. Хворі 1 групи отримували базову фармакотерапію: небіволол в дозі 5 мг на добу (на один прийом, вранці) + спіронолактон в дозі 75 мг на добу (на три прийоми, по 25 мг на прийом). Хворі 2 групи у складі базової антигіпертензивної фармакотерапії (небіволол+спіронолактон) отримували замісну гормональну терапію (ЗГТ) у вигляді естрадіолу валерату в дозі 2 мг на добу (драже «Прогінова», Шерінг). Лікування здійснювалися впродовж 8 тижнів.
Жінки, що отримували ЗГТ, до початку лікування були обстежені гінекологом на предмет визначення протипоказань щодо призначення замісної терапії. Тим жінкам, що не мали клінічно значимого висновку маммографії (протягом 9 місяців) та мазку з цирвікального каналу (протягом 12 місяців), ці процедури були проведені.
Артеріальний тиск вимірювали непрямим аускультативним методом за допомогою ртутного сфігмоманометра (фірми «Ramed», Голландія) по методу Н.С. Короткова в положенні хворих сидячи (після п'ятихвилинного відпочинку). Вимірювання проводили тричі з інтервалом 2–3 хв., фіксували середню цифру трьох вимірювань; визначали систолічний і діастолічний артеріальний тиск. Розраховували значення середнього артеріального тиску (АТсер.) по формулі, запропонованій В.Ф. Антоновим та ін. (2000). Електрокардіографічно реєстрували ЧСС. Надалі розраховували ХОК по методу, запропонованому М.М. Савіцким (1974).Для статистичного аналізу використовувалися початкові значення цих показників, а також дані, отримані через 1, 2, 4 і 8 тижнів лікування.
У частини хворих (всього 36 жінок) 1 і 2 груп (по 18 жінок з кожної) до початку фармакотерапії і після 8 тижнів лікування було проведено добове моніторування АТ (ДМАТ) за допомогою портативного переносного монітора ABPM-04 («Meditech», Угорщина), в якому використовується осціллометричний метод вимірювання АТ. Манжета монітору наскладувалася на недомінантну руку з 7.00 до 10.00. Моніторування проводилося протягом не менш ніж 24 годин, з 6.00 до 22.00 вимірювання проводилися кожні 15, а з 22.00 до 6.00 – кожні 30 хвилин. У разі невдалого вимірювання, проводилося однократне автоматичне повторне через 2 хвилини. Процедура вважалася успішною, якщо більш ніж 80% вимірювань були вдалими, не було більш ніж 2 послідовні години та 6 годин протягом всієї процедури без вдалих вимірювань. Аналізувалися наступні показники ДМАТ: середній систолічний, діастолічний, середній артеріальний тиск за добу, варіабельність АТ (STD). Добовий («циркадний») ритм АТ оцінювали за ступенем нічного зниження АТ, який є різницею між рівнем АТ вдень і вночі (окремо для сАТ і дАТ). Визначались інтегральні показники перевантаження організму тиском: гіпертонічний часовий індекс (ГЧІ), який показує, в якому відсотку вимірювань АТ було вище за норму, та індекс площ (ІП), по якому можна судити про те, яке гіпертонічне навантаження діє на організм (тобто протягом якого часу спостерігається підвищене АТ і на скільки, в середньому, воно перевищує верхню межу нормального діапазону). Результати оцінювали згідно рекомендаціям Української асоціації кардіологів по профілактиці і лікуванню АГ (2004), а також Європейських товариств гіпертензії та кардіологів (2003).
Для оцінки стану вуглеводного обміну всім пацієнткам визначали рівень глюкози натщесерце в капілярній крові (кров з пальця) глюкозооксидазним методом та рівень інсуліну методом ІФА (ридер «PR2100 Sanofi diagnostic pasteur», Франція) за допомогою набору «Insulin ELISA». Очікувані діапазони значень в нормі: 2,0 – 25,0 мМЕ/мл. Після цього, задля виявлення інсулінорезистентності (ІР), розраховувався індекс HOMA-IR розроблений D. Matthews та J. Hosker (1985). В ході цього дослідження у 46 (38,0%) хворих була визначена інсулінорезистентність, а саме у 23 жінок з 1 групи і у 23 – з 2 групи. Такий високий ступінь поширеності інсулінорезистентності продиктував необхідність до початку лікування в 1 і 2 групах виділити хворих з інсулінорезистентністю в підгрупи (1ІР і 2ІР відповідно). Це було зроблено для диференційованої оцінки впливу фармакотерапії на вуглеводний і ліпідний обмін, функцію ендотелію судин і так далі залежно від наявності/відсутності ІР, оскільки саме ІР може впливати на динаміку цих показників. У хворих жінок з АГ в постменопаузі з виявленою ІР (підгрупи 1ІР і 2ІР) визначали початкові значення глюкози натщесерце, глікемії через 2 години після навантаження глюкозою і рівня інсуліну. Надалі ці показники оцінювалися через 4 і 8 тижнів лікування. Хворі 1 і 2 груп, у яких не була виявлена інсулінорезистентність, склали підгрупи 1.0 та 2.0 відповідно.
Для оцінки стану обміну ліпідів визначали рівень ЗХС в сироватці крові по методу Ілька, заснованому на реакції Ліберманна-Бурхардта; рівень тригліцеридів (ТГ); вміст ЛПВЩ визначали по методу Бурштейна, потім розраховували показники ЛПНЩ, ЛПДНЩ. Розраховували індекс атерогенності (ІА). Динаміка стану обміну ліпідів у хворих з АГ в постменопаузі здійснювалася через 4 і 8 тижнів медикаментозного лікування і аналізувалася залежно від лікування, що проводилося.
Для вивчення вазорегулюючей функції ендотелію використовувався метод, запропонований D.Celermajer etal. (1992), заснований на оцінці здатності ендотелію викликати дилатацію судин у відповідь на прискорення кровотоку. У дійсному дослідженні використовувалася дана методика в модифікації, розробленої в ІНВХ АМН України (раціоналізаторська пропозиція, посвідчення № 103 від 30.09.1999), відповідно до якого час оклюзії складає 2,5 хвилини. Аналіз функціонального стану ендотелію судин у жінок з АГ в постменопаузі проводився залежно від наявності/відсутності інсулінорезістентності та в кожної підгрупі хворих (1.1, 1ІР, 2.1 і 2ІР) брало участь по 15 жінок. Група контролю включала здорових добровольців та складалася з 30 жінок. Стан функції ендотелію оцінювався до початку лікування, а надалі через 4 і 8 тижнів дослідження.
Для оцінки функціонального стану САС у всіх хворих з АГ в постменопаузі, які приймали участь в дослідженні, визначали добову екскрецію норадреналіну з сечею шляхом колоночної хроматографії на окислі алюмінію по методу Е.Ш. Матліна і інші. Надалі добову екскрецію норадреналіну з сечею визначали через 4 і 8 тижнів після початку медикаментозного лікування. Добова екскреція норадреналіну у здорових людей визначається в діапазоні 47,3 – 591,0 нмоль на добу.
Функціональний стан РАС у всіх хворих оцінювали по рівню активності реніну плазми (АРП) за допомогою набору «Immunotech renin RIA kit». Рівень АРП надалі оцінювали через 4 і 8 тижнів після початку медикаментозної терапії. Очікувані діапазони значень в нормі: 1,9 – 6,0 (нг/мл)/год. Рівень альдостерону в плазмі крові визначали за допомогою набору «Аldosterone RIA kit» (cat # 1664) по базовій методиці. Очікувані діапазони значень в нормі: 50,0-500,0 пкмоль/л.
Безпеку лікування контролювали шляхом визначення впливу традиційної терапії і терапії, що включала естрадіол, на наступні показники крові: еритроцити, лейкоцити, гемоглобін, ШОЕ, креатинін, загальний білірубін і електроліти (натрій, калій). Кількісне визначення еритроцитів і лейкоцитів здійснювалося традиційним методом за допомогою камери Горяєва, ШОЕ реєстрували за Панченковим. Вміст натрію і калію в плазмі крові визначали уніфікованим методом фотометрії полум'я. Нормальні величини вмісту натрію в плазмі 130-156 ммоль/л, вміст калію 3,4-5,5 ммоль/л. Білірубін в сироватці крові визначали калориметричним методом по Ван ден Бергу і Мюллеру. Визначення креатиніну в сироватці крові здійснювалося
8-09-2015, 22:38