Клініко-патогенетичні аспекти профілактики та лікування постоваріоектомічного синдрому

Державний вищий навчальний заклад

"ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМені І.Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО"

Берегуляк Олеся Олександрівна

УДК: 618.11-089.87-06-008.6]-092

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ПРОФІЛАКТИКИ ТА

ЛІКУВАННЯ ПОСТОВАРІОЕКТОМІЧНОГО СИНДРОМУ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Тернопіль – 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Державному вищому навчальному закладі "Тернопільському державному медичному університеті іменіІ.Я.Горбачевського" МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Бойчук Алла Володимирівна,

Державний вищий навчальний заклад "Тернопільський державний медичний університет іменіІ.Я.Горбачевського" МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства і гінекології факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Пирогова Віра Іванівна,

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти;

доктор медичних наук, професор Нагорна Вікторія Федорівна,

Одеський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри акушерства і гінекології №1

Захист дисертації відбудеться 12 травня 2008 року об 11⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 58.601.02 у Державному вищому навчальному закладі "Тернопільському державному медичному університеті імені І.Я. Горбачевського" МОЗ України за адресою 46001, м. Тернопіль, Майдан Волі, 1.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державного вищого навчального закладу "Тернопільського державного медичного університету іменіІ.Я.Горбачевського" МОЗ України за адресою 46001, м. Тернопіль, вул. Січових Стрільців, 8

Автореферат розіслано 7 квітня 2008 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Синицька В.О.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. У зв’язку з подовженням тривалості життя проблема здоров'я жінок періоду перименопаузи набуває все більшої актуальності (Я.П. Сольський, Т.Ф. Татарчук, 1997; В.П. Сметник, 2001). Більше третини життя сучасної жінки припадає на період клімактерію. Фізіологічним та клінічним аспектам перименопаузи присвячено багато досліджень (Г.А. Савицький, 1999; С.І. Жук, 2000; Л.Ю. Шиляєв, 2005), однак дана проблема залишається недостатньо вивченою.

Незважаючи на появу нових методів хірургічного лікування фіброміоми матки (В.І. Кулаков і співавт., 1999; В.І.Чередниченко і співавт., 2005), що полягають у проведенні консервативної міомектомії та емболізації маткових артерій, кількість жінок з фіброміомою матки, яким виконується радикальна операція, не зменшується. Часта супутня патологія придатків (В.В. Сімрок, 1998; В.І. Пирогова, 2004) та вік жінок з міомою матки старше 45 років обумовлює проведення гістероваріоектомії.

Видалення яєчників призводить у 60-80 % випадків до розвитку постоваріоектомічного синдрому (В.Ф. Нагорна, 1998; В.П. Сметник, 2003). У результаті хірургічного виключення функції яєчників в клімактеричному періоді розвивається яскрава симптоматика постоваріоектомічного синдрому (нейровегетативні, психоемоційні, обмінно-ендокринні зміни). Залишається актуальною проблема лікування та профілактики посткастраційних змін в нейровегетативній та ендокринній системах (Б.М.Венцківський, Є.В. Коханевич, 2000; В.М. Запорожан, 2002).

Доведено високу ефективність замісної гормонотерапії у профілактиці і лікуванні проявів постоваріоектомічного синдрому (В.В. Поворознюк і співавт., 2002; В.В. Камінський, 2006), вивчення ефективності застосування фітоестрогенів продовжується (О.В. Грищенко, Ю.П. Вдовиченко, 2004).

Однак тривале призначення естрогенвмісних препаратів жінкам після оваріоектомії в безперервному режимі може індукувати надмірну проліферативну активність в естрогенчутливих органах-мішенях, а сталість вмісту естрогенів утруднює перехід гормонального статусу жінки на рівень природної менопаузи (Т.Ф. Татарчук, 1997; А.Ф. Урмачеєва і співавт., 2001). Тому виникає необхідність пошуку нових ефективних комплексів гормональної терапії, що базуються на принципах індивідуального підходу й послідовного етапного застосування гормональної та фітоестрогенотерапії для адаптації гіпоталамо-гіпофізарної функції до хірургічної менопаузи.

Зв’язок роботи з науковими проблемами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідної роботи Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського і є фрагментом комплексної теми ”Вторинний остеопороз: патогенетичні механізми формування та прогресування, клініко-інструментальні та біохімічні маркери ранньої діагностики, профілактики і лікування”, № держреєстрації 0104U004523. Здобувач є співвиконавцем даної науково-дослідної роботи. Тема дисертації затверджена експертною комісією АМН і МОЗ України з акушерства та гінекології 24.09.04 року (протокол №5).

Мета дослідження . Знизити частоту розвитку та ступінь прояву постоваріоектомічного синдрому шляхом розробки етапного методу замісної гормональної та фітотерапії на основі вивчення гормонального статусу, ліпідного, кальцієво-фосфорного обміну, гемостазу, стану кісткової системи та урогенітального тракту.

Для досягнення мети були поставлені наступні завдання :

1. Вивчити особливості клінічного перебігу постоваріоектомічного синдрому в ранньому та віддаленому періодах хірургічної менопаузи (через 1, 3, 6 місяців) та встановити їх взаємозв’язок з даними кольпоцитологічного дослідження, змінами гормонального статусу, системи гемостазу, ліпідного та кальцієво-фосфорного обміну, мінеральною щільністю кісткової тканини та урогенітальними порушеннями.

2. Дослідити ефективність застосування традиційної гормональної терапії протягом шести місяців післяопераційного періоду та її вплив на систему гемостазу, ліпідний та кальцієво-фосфорний обмін, гормональний статус та мінеральну щільність кісткової тканини у жінок після гістероваріоектомії.

3. Розробити та впровадити патогенетично обгрунтований етапний метод профілактики та лікування постоваріоектомічного синдрому шляхом послідовного застосування естрогенного, естроген-гестагенного та фітоестрогенного препаратів.

4. Оцінити переваги розробленого методу у порівнянні з традиційною гормональною терапією протягом шести місяців спостереження за динамікою змін гормонального статусу, системи гемостазу, ліпідограми, кальцієво-фосфорного обміну, за ранніми та пізніми проявами посткастраційного синдрому, станом мінеральної щільності кісткової тканини, урогенітальними порушеннями (кольпоцитограма, індекс “вагінального здоров’я”).

Об’єкт дослідження: постоваріоектомічний синдром, гормонотерапія.

Предмет дослідження: гормональний статус, кольпоцитологія, кольпоскопія, система гомеостазу, мінеральна щільність кісткової тканини поперекового відділу хребта у здорових жінок та у жінок з фіброміомою матки після гістероваріоектомії.

Методи дослідження: клінічні показники (індекс Куппермана, індекс “вагінального здоров’я”), біохімічні (кальцієво-фосфорний обмін, ліпідограма), коагулограма, гормональні (визначення концентрації фолікулостимулюючого, лютеїнізуючого гормонів, пролактину та естрадіолу), кольпоцитологічні, кольпоскопічні, рентгенологічні (денситометричне обстеження поперекового відділу хребта), математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Розширено дані про особливості перебігу післяопераційного періоду (зміни гормонального статусу, системи гомеостазу, кісткової тканини та урогенітального тракту) у жінок з фіброміомою матки після гістероваріоектомії та встановлено чітку залежність від методу гормонального лікування.

Запропоновано етапний підхід до застосування естрогенвмісного, естроген-гестагенного та фітоестрогенного препаратів, що дозволяє максимально наблизити адаптацію гіпоталамо-гіпофізарної функції до вікової менопаузи.

Вивчено взаємозв’язок між клінічним перебігом постоваріоектомічного синдрому та динамікою показників гормонального статусу, кольпоцитологічного дослідження, змінами мінеральної щільності кісткової тканини у порівняльній оцінці традиційного та розробленого методів лікування.

Практичне значення одержаних результатів. У результаті проведених досліджень розроблений, науково обґрунтований та впроваджений в клініку акушерства та гінекології новий ефективний спосіб профілактики та лікування постоваріоектомічного синдрому, що призначається з першої доби після гістероваріоектомії протягом шести місяців та полягає в етапному застосуванніестрогенного, естроген-гестагенного та фітоестрогенного препаратів (естрожель, клімодієн та клімадинон) (Деклараційний патент на корисну модель України 7174 (UA) МКВ 7А61К35/78, А61К38/00).

Впроваджений метод лікування у обстежених хворих має позитивний вплив на гормональний баланс, гемостаз, ліпідограму та кальцієво-фосфорний обмін, запобігає розвитку урогенітальних порушень, остеопенічним змінам мінеральної щільності кісткової тканини, що підтверджено результатами лабораторних досліджень; позитивно впливає на клінічний перебіг раннього та віддаленого післяопераційного періоду, знижує тривалість лікування та попереджує виникнення рецидивів.

За матеріалами дослідження видано інформаційний лист № 257-2005 “Етапний спосіб лікування постоваріектомічного синдрому і його профілактики”.

Розроблений спосіб профілактики та лікування постоваріоектомічного синдрому впроваджено в роботу жіночої консультації та гінекологічного відділення Тернопільської кому­нальної міської лікарні №2, консультативно-лікувального центру Тернопільського державного медичного університету, Тернопільської комунальної міської лікарні №3, Рівненської обласної комунальної лікарні, Бучацької центральної районної лікарні, Збаразької центральної районної лікарні, гінекологічного відділення Львівського міського пологового будинку №1, Самбірської центральної районної лікарні, Дрогобицького районного територіального медичного об’єднання.

Теоретичні положення та практичні рекомендації дисертаційної роботи використовуються у навчальному процесі при викладанні відповідних розділів гінекології на кафедрі акушерства та гінекології факультету післядипломної освіти Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є власною науковою працею здобувача. Дисертантом самостійно розроблена дослідницька програма, проведений патентний пошук та аналіз літератури за темою, визначені основи теоретичного та практичного напрямку роботи, сформульована мета та завдання дослідження. Автором самостійно проведено підбір хворих, формування груп, клінічне спостереження, виконано денситометричне обстеження, забір матеріалу для кольпоцитологічного дослідження. Дисертант брала активну участь у проведенні досліджень гормонального статусу, системи гемостазу, ліпідного профілю та кальцієво-фосфорного обміну хворих.

Клінічне обстеження та забір матеріалу проводились на базі гінекологічного відділення та жіночої консультації Тернопільської міської комунальної лікарні №2. Біохімічні дослідження крові (з визначенням концентрації кальцію, фосфору та концентрації лужної фосфатази), ліпідограма, коагулограма, бактеріоскопічне дослідження вмісту піхви, кольпоцитологічне дослідження проводились на базі клінічної лабораторії Тернопільської міської комунальної лікарні №2. Визначення рівнів гонадотропних гормонів, пролактину та естрадіолу в сироватці крові імуноферментним методом та денситометричне дослідження поперекового відділу хребта здійснювали на базі міжкафедральної наукової клінічної лабораторії Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського.

Самостійно дисертантом проведено статистичну та математичну обробку отриманих даних, аналіз та узагальнення результатів дослідження, сформульовано висновки та практичні рекомендації, забезпечено їх застосування в медичній практиці та відображено в опублікованих працях. Оформлення роботи виконано автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації оприлюднені на підсумкових науково-практичних конференціях ”Здобутки клінічної та експериментальної медицини’’ (Тернопіль, 2006, 2007), VII з’їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Тернопіль, 2003), міжнародних науково-практичних конференціях “Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2004, 2006, 2007), “Новини року в акушерстві та гінекології”( Тернопіль, 2005), науковій конференції молодих вчених з міжнародною участю “Актуальні проблеми геронтології та геріатрії” присвяченій пам’яті академіка В.В.Фролькіса (Київ, 2006), пленумах Асоціації акушер-гінекологів (Київ, 2005; Донецьк, 2006; Одеса, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14наукових праць: з них 7 – в журналах та збірниках, затверджених переліком ВАК України, 2 статті – у наукових журналах,4 – у мате­ріалах наукових конференцій і конгресів,з’їздів, один Деклараційний патент на корисну модель.

Структура та об’єм дисертації. Дисертація викладена на 160сторінках машинописного тексту (основний обсяг складає 122 сторінки до списку використаних джерел ) та складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, п’яти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, що включає 260 праць вітчизняних та зарубіжних авторів, додатків. Дисертація ілюстрована 14таблицями і 4 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Робота виконана на базі Тернопільської комунальної міської лікарні №2. Комісією з питань біоетики Тернопільського державного медичного університету МОЗ України (протокол № 13 від 18.04.2007) не виявлено порушень етичних норм при проведенні науково-дослідної роботи.

Під нашим спостереженням за період з 2003 по 2007 роки знаходилось 139 жінок, які були розділені на 5 клінічних груп. Контрольну групу склали 30 практично здорових жінок у менопаузальному періоді віком (53,55±0,75) років. Основну групу склали 109 хворих на фіброміому матки віком (46,85±4,25) років. З них 90 жінок були прооперовані в об’ємі гістероваріоектомії та розділені на три групи залежно від призначеного лікування після операції.

Першу групу склали 30 жінок, яким з об’єктивних та суб’єктивних причин не призначалась специфічна гормонотерапія постоваріоектомічного синдрому у віддаленому післяопераційному періоді (обтяжений генетичний анамнез, наявність протипоказань до гормонотерапії, негативне ставлення до гормонального лікування).

Другу групу становили 30 жінок, яким з третьої доби після операції з метою профілактики розвитку постоваріоектомічного синдрому, призначали традиційну гормонотерапію двофазним естроген-гестагенним препаратом (протягом перших 9 днів 1 таблетка містить 2 мг естрадіолу валеату, а наступні 12 днів – 2 мг естрадіолу валету та 0,15 мг левоноргестрелу) в безперервному режимі протягом шести місяців по схемі.

До третьої групи увійшло 30 жінок, яким з першої доби після операції призначали естрожель по 2,5 г трансдермально один раз на добу протягом 14 днів. З 15-го дня після операції впродовж трьох місяцівзастосовували клімодієн по 1 таблетці (2 мг естрадіолу валету і 2 мг дієногесту) один раз на добу. З третього по шостий місяць призначали клімадинон по 30 крапель двічі на добу. Термін спостереження після операції становив 6 місяців.

Включені в обстеження жінки були попередньо консультовані ендокринологом з метою виключення ендокринної патології.

При поступленні, через один, три та шість місяців проводили загальноклінічні аналізи та додатково досліджували концентрацію кальцію, фосфору, лужної фосфатази, ліпідограму (холестерин, ліпопротеїди високої та низької щільності, тригліцериди), гемостазіограму (протромбіновий індекс, тромбіновий час, концентрація фібриногену, кількість тромбоцитів, спонтанна агрегація тромбоцитів), екскрецію кальцію з сечею, концентрацію гонадотропних гормонів (фолікулостимулюючого, лютеїнізуючого гормонів), пролактину та естрадіолу в сироватці крові імуноферментним методом за допомогою наборів фірми “HumanElisa” (Німеччина), “Хема-медіка” (Росія). Кольпоцитологічне, кольпоскопічне дослідження проводили при поступленні хворих у стаціонар та через шість місяців після операції.

Для оцінки ступеня вираженості менопаузального та постоваріоектомічного синдрому в обстежених жінок та динаміки його розвитку здійснювали анкетування та підрахунок менопаузального індексу Куппермана в модифікації Уварової (В.И. Кулакова, Е.М. Вихляева, 1996) через один, три, шість місяцівпісля операції.

Мінеральну щільність губчастих кісток поперекового відділу хребта та стан кісткової тканини перед операцією та через шість місяців визначали методом двофотонної (рентгено­ло­гіч­ної) денситометрії поперекового відділу хребта в зоні L1– L4 на апараті DPX-А №2589 фірми "LUNAR" у консультативно-лікувальному центрі Тернопільського державного медичного уні­вер­ситету. Отримані результати дослідження порівнювали із даними контрольної групи, показники якої співпадали з референтною базою даних фірми “Lunar Corp.”(США) (С.І. Сміян, 2000).

Статистична обробка отриманих даних проводилась на персональному комп’ютері “Sam­sung” з використанням пакету статистичних програм Microsoft Office Excel 2003, Statistica 6.0.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ

У обстежених жінок основної групи у порівнянні з жінками контрольної групи виявлено несприятливий преморбідний фон, що, можливо, сприяло розвитку порушень нейроендокринної регуляції та виникненню пухлин. Діагностовано підвищення захворюваності на дитячі інфекції (кашлюк, скарлатина, вітряна віспа, хронічний тонзиліт – у 50,4 %), більш часті хірургічні втручання (тонзилектомія, апендектомія – в 28 % в анамнезі), наявність залізодефіцитної анемії (у 91%). У дорослому віці у жінок основної групи в порівнянні з контрольною переважали захворювання шлунково-кишкового тракту та печінки, серцево-судинної системи, рідше опорно-рухового апарату та сечовидільної системи.

Аналіз менструальної функції виявив достовірні відмінності у жінок контрольної та основної груп: у 7 % контрольної групи встановлено пізнє менархе, тоді як у жінок основної групи цей показник становив 28 %, мено- та метрорагії діагностували в 3 % контрольної та в 61 % основної групи. Гіперменструальний синдром у 61 % жінок основної групи був пов’язаний з основним захворюванням (фіброміомою матки та супутньою патологією додатків).

У структурі гінекологічного анамнезу жінок основної групи на відміну від контрольної виявлено вищу частоту штучних абортів (53 %), мимовільних викиднів (33 %), хронічних сальпінгоофоритів (40 %), перенесених гінекологічних операцій (37 %) та обтяжений спадковий анамнез (30 %).

Наявність фіброміоми матки у обстежених хворих часто поєднувалась з доброякісними пухлинами яєчників (49 %), гіперпластичними процесами ендометрія (44 %), патологічними змінами шийки матки (87 %) та супроводжувалась виснажливими кровотечами з анемізацією (50 %), вираженим больовим синдромом (37 %), великими розмірами пухлини (33 %), швидким ростом пухлини (16 %), ішемією та некрозом фіброматозного вузла (7 %), порушенням функції сечового міхура (4 %).

Аналізуючи отримані нами дані, можна стверджувати, що хірургічне видалення матки та яєчників порушує механізм негативного зворотного зв’язку в системі гіпофіз-яєчники і призводить до глибоких змін у рівні гонадотропних гормонів (ЛГ та ФСГ), індексу ЛГ/ФСГ та концентрації естрадіолу в обстежених жінок (табл.1). Впродовж шести місяців післяопераційного періоду концентрація пролактину у всіх групах в динаміці спостереження змінювалась незначно та знаходилась в межах норми.

Гістероваріоектомія веде до зростання рівня ФСГ до (37,32±2,83) МО/л через один місяць спостереження в першій групі обстежених, тоді як у жінок, що отримували гормонотерапію двофазним естроген-гестагенним препаратом, цей показник був незначно нижчим і становив (31,53±2,01) МО/л, а в третій групі достовірно (p<0,05) нижчим – (28,76±1,76) МО/л (табл. 1). Через три та шість місяців рівень ФСГ продовжував зростати (від доопераційного) в першій групі хворих у 3,2 та 4,1 рази відповідно. Тоді як застосування традиційної гормонотерапії сповільнювало ріст цього показника: ФСГ зростав у 2,4 та 2,9 рази (від доопераційного) через три та шість місяців спостереження відповідно. У третій групі хворих, яким призначали розроблений комплекс гормональної терапії, рівень ФСГ через шість місяців після операції становив (41,02±2,11) МО/л і достовірно не відрізнявся від показника природної менопаузи.

Результати наших досліджень свідчать про достовірні коливання рівня ЛГ в динаміці спостереження, спричинені хірургічним виключенням оваріальної секреції. Так, рівень ЛГ через місяць після операції достовірно зростав і становив в порівнянні з доопераційними показниками 156, 145 і 136 % відповідно у жінок першої, другої та третьої груп. Через три та шість місяців після операції продовжувалась тенденція до зростання цього показника, але достовірних відмінностей у жінок другої та третьої груп з рівнем ЛГ у менопаузі не спостерігалось.

За рахунок швидкого зростання концентрації ФСГ у порівнянні з концентрацією ЛГ впродовж всього спостереження у всіх групах обстежених індекс ЛГ/ФСГ достовірно зменшувався у порівнянні з доопераційним показником. Через шість місяців цей показник був достовірно вищим у жінок третьої групи у порівнянні з першою та другою групами хворих.

Таблиця 1

Показники гормонального статусу в обстежених жінок в динаміці

спостереження ( M ± m )