МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПИКА

ВИГІВСЬКА ЛІЛІЯ МИКОЛАЇВНА

УДК: 618.14-002-085+618.14б-085

ДЕЯКІ АСПЕКТИ ПАТОГЕНЕЗУ, ДІАГНОСТИКИ, ЛІКУВАННЯ ЕНДОМЕТРІОЗУ ШИЙКИ МАТКИ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Медичному інституті Української асоціації народної медицини МОЗ України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

Сенчук Анатолій Якович,

Медичний інститут Української асоціації народної медицини МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології

Офіційні опоненти :

доктор медичних наук, професор

Карнацька Алла Григорівна,

Державна установа «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України», завідувач відділення реабілітації репродуктивної функції

доктор медичних наук, професор

Товстановська Валентина Олександрівна,

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології № 1

Захист дисертації відбудеться “_25___”квітня___2008 р. о 14.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розіслано “_19___” березня_____2008 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

д. мед. н., професор Т.Г. Романенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Актуальність обраного автором наукового напрямку полягає в тому, що субепітеліальний ендометріоз шийки матки (ЕШМ) – це поширена патологія, яка обумовлює порушення репродуктивного здоров’я жінок та знижує якість їхнього життя (В.І.Грищенко, 1997; О.В.Бесєдін, 2000; Ю.П.Вдовиченко и соавт., 2005). На сьогодні ні в кого не викликає сумнівів той факт, що субепітеліальний ЕШМ – це поліетіологічне захворювання, патогенез якого не достатньо вивчений і на сьогоднішній день відсутні достатньо ефективні методи лікування (В.П.Баскаков, 1990, 2000; С.Д.Павлушенко, Н.А.Апанасенко, 2006; J.Jimbo et al., 2003). Незважаючи на велику кількість досліджень, присвячених діагностиці та лікуванню даної патології, частота захворювання лишається високою, а результати лікування не задовольняють практичних лікарів (Л.В.Адамян, М.В.Бобкова, 1995; Е.В.Коханевич, О.А.Берестовой, 2003; S.G.Prough et al., 2000).

Існує велика кількість підходів до діагностики й лікування даної патології (гормональна терапія, хімічна й електрокоагуляція, лазерна терапія та кріохірургічне лікування). На жаль, усі діагностичні підходи й методи лікування не мають достатньої клінічної ефективності, а частота віддалених рецидивів становить від 23,0% до 47,0% (Л.В.Адамян, В.И.Кулаков, 1990; В.П.Баскаков и соавт., 2002; У.А.Абдуллаева и соавт., 2004; В.А.Бенюк, И.А.Усевич, 2007).

Залишається предметом дискусії роль ендокринних змін, факторів місцевого імунітету, екосистеми піхви та значення факторів апоптозу в етіології та патогенезі субепітеліального ЕШМ.

Удосконалення та впровадження у клінічну практику єфективних та нешкідливих методів лікування даної патологій залишається на сьогоднішній день актуальним завданням сучасної гінекології. Тому актуальності набуває й завдання підвищення ефективності діагностики, профілактики та лікування субепітеліального ЕШМ на підставі результатів вивчення клініко-ехографічних, допплерометричних, ендокринологічних, мікробіологічних досліджень, а також розробки комплексу лікувально-профілактичних заходів.

Зв ¢ язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана науково-дослідна робота є фрагментом наукової роботи кафедри акушерства та гінекології МІ УАНМ “Клінічне та експериментальне обґрунтування ефективності деяких біологічно-активних речовин”, № державної реєстрації 0199U003850.

Метою наукового дослідження єпідвищення ефективності лікування та реабілітації хворих із субепітеліальним ендометріозом шийки матки на підставі вивчення результатів клініко-ехографічних, ендокринологічних, імунологічних і морфологічних особливостей, удосконалення і впровадження у клінічну практику методів лікування цієї патології.

Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:

1. Вивчити стан соматичного та репродуктивного здоров’я хворих із субепітеліальним ЕШМ.

2. Вивчити стан репродуктивних органів у хворих з даною патологією.

3. З’ясувати основні особливості гормонального гомеостазу, стану місцевого імунітету та екосистеми піхви у пацієнток з екзоцервікальним ендометріозом.

4. Дослідити морфологічні, імуногістохімічні особливості епітелію шийки матки за ендометріозу.

5. Удосконалити, впровадити в клінічну практику та оцінити ефективність методів лікування субепітеліального ЕШМ.

Об'єкт дослідження : хворі на субепітеліальний ЕШМ.

Предмет дослідження : гормональний гомеостаз, місцевий імунітет, морфологічні та імуногістохімічні зміни шийки матки та стан екосистеми піхви у хворих із субепітеліальним ЕШМ.

Методи дослідження : клініко-лабораторні, ендоскопічні, морфологічні (цитологічний, гістологічний, імуногістохімічні), ультразвукові, імуноферментний аналіз (визначення рівня гормонів гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи), бактеріоскопічне, бактеріологічне дослідження, статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Автор визначив наявність та вплив негативних факторів соматичного та репродуктивного здоров’я на виникнення субепітеліального ЕШМ.

Уперше встановлені особливості клінічних, ехографічних, ендокринологічних, імунологічних і бактеріологічних показників на організмовому та місцевому рівні у пацієнток з ЕШМ.

Уперше вивчено значення апоптозу та онкомаркерів в етіології та патогенезі субепітеліального ЕШМ.

Це дало змогу розширити наявні дані про етіопатогенез ЕШМ у даної категорії жінок, а також науково обґрунтувати, удосконалити та впровадити у клінічну практику лікувально-профілактичні заходи, спрямовані на підвищення ефективності лікування та реабілітації хворих із ЕШМ.

Практичне значення отриманих результатів. Визначені й уточнені фактори ризику виникнення екзоцервікального ЕШМ. Розроблено й апробовано в клінічних умовах необхідний обсяг обстеження пацієнток, удосконалено ефективні, патогенетично обґрунтовані підходи до лікування хворих з субепітеліальним ЕШМ, які складаються з кріохірургічного або лазерного лікування патології з наступним профілактичним інтравагінальним прийомом натурального прогестерону.

Особистий внесок здобувача. Планування і проведення всіх досліджень виконані за період з 2004 по 2007 рр. Дисертант особисто обрав тему, визначив мету, завдання та напрямки проведення досліджень, провів патентний пошук, огляд і узагальнення сучасних літературних даних за темою дисертації.

Автором проведений ретроспективний та проспективний аналіз особливостей репродуктивного та соматичного анамнезу в 200 хворих з субепітеліальним ЕШМ. Усі вони були проліковані в 2003-2006 рр. на базі кафедри акушерства та гінекології МІ УАНМ.

Самостійно виконано забір і підготовку біологічного матеріалу. Автором написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки, розроблені практичні рекомендації щодо підвищення ефективності лікування та зниження частоти рецидивів субепітеліального ЕШМ. Автором виконана статистична обробка отриманих результатів. Матеріали дисертації викладені в наукових працях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення, висновки та практичні рекомендації викладені й обговорені на науково-практичних конференціях: “Актуальні питання акушерства та гінекології” (Тернопіль 2005, 2006); “Народна та нетрадиційна медицина” МІ УАНМ (Київ, 2005), а також на спільному засіданні проблемної комісії “Акушерство та гінекологія” Медичного інституту УАНМ та Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (4 грудня 2007 р.).

Результати досліджень впроваджені в практику роботи Київського Центру репродуктивного здоров’я, жіночих консультацій м.Києва, у навчальний процес кафедри акушерства та гінекології МІ УАНМ.

Публікації. За темою кандидатської дисертації опубліковано 4 наукових статті, усі в журналах та збірниках, затверджених переліком ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 149 сторінках, складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, розділу, який містить аналіз та обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, що складається з 263 джерел, з них 166 кирилицею і 97 латинкою. Робота ілюстрована 33 таблицями та 18 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи дослідження

Дослідження ґрунтуються на матеріалах обстеження й лікування 250 пацієнток. Згідно мети і задач дослідження пацієнток розподілено на 3 репрезентативні групи. До I-ої групи увійшли 100 хворих із субепітеліальним ЕШМ, до II-ої групи – 100 пацієнток з ЕШМ у сполученні з іншими доброякісними захворюваннями шийки матки (ектопія призматичного епітелію, папілярна ерозія, простий ендоцервікоз), закінчена (фолікулярна ерозія, ендоцервікоз, що епідермізується, ретенційні кісти) й незакінчена зона (залозиста ерозія, проліферативний ендоцервікоз) доброякісної трансформації. До контрольної групи увійшли 50 здорових жінок, які звернулися з метою індивідуального підбору засобів контрацепції та були обстежені.

Для порівняльного вивчення ефективності застосованих методів лікування було проліковано 100 хворих із субепітеліальним ЕШМ, які залежно від основного метода лікування розподілені на дві групи. Перша об’єднує 50 хворих, для лікування яких застосували кріохірургічний метод, друга – 50 пацієнток, яких лікували лазерним опроміненням. З метою профілактики рецидивів ЕШМ після операції жінки обох груп приймали інтравагінально мікронізований прогестерон. Науковим обґрунтуванням необхідності вживання прогестерону стали результати наших ендокринологічних досліджень, а саме: вивчення особливостей синтезу гонадотропних та статевих гормонів у хворих із ЕШМ, а також стан органа-мішені – слизової піхви.

Діагноз субепітеліального ЕШМ встановлювали на підставі результатів комплексного обстеження, яке складалося з клінічних, інструментальних, апаратних та клініко-лабораторних досліджень. Передусім ми детально збирали дані про скарги пацієнток, особливості менструальної, статевої, дітородної функції (кількість вагітностей і пологів, аборти та їх ускладнення). Вивчали дані про гінекологічні захворювання, операції. Докладно визначали наявність соматичної патології та сімейний анамнез (спадкова патологія у батьків і близьких родичів). За наявності екстрагенітальної патології усі жінки були обстежені відповідними спеціалістами. У подальшому рекомендації суміжних спеціалістів брали до уваги під час лікування гінекологічної патології.

Соматичне та гінекологічне обстеження проводили за загальноприйнятими методиками і схемами. Під час бімануального гінекологічного обстеження визначали розміри матки, стан суміжних органів. Усі отримані дані ми заносили до спеціально розробленої реєстраційної карти.

Мікроскопію мазків здійснювали після їх фарбування за Грамом. Мікробіологічне обстеження вмісту піхви проводили шляхом посіву виділень на елективні середовища: тіогліколевий і м’ясопептонний бульон, на кров’яний агар та ін., а потім натверді диференційно-діагностичні поживні середовища: 0,3% агар ЕНДО, агар САБУРО,МРС-2, Блаурока, КАБ, КДС, Левіна, Плоскірєва, жовточно-сольовий агар та ін. (В.С.Камышников, 2005).

Ідентифікацію анаеробів проводили на збагаченому кро­в’яному агарі +0,5 твін-80 в умовах анаеробного культування в анаеростаті.Для виділення бактероїдів у присутності факультативно-анаеробнихбактерій були використані композиції з канаміцином и гентаміцином (Н.М.Подзолкова, 2006).

Виділення чистих культур та їхню ідентифікацію про­водили за допомогою загальноприйнятих тестів і відповідно показника Берджі (Г.И.Назаренко, 2002).

Ультразвукове обстеження органів малого тазу ми здійснювали за допомогою ультразвукового апарату HDI 1500 з вагінальним (3,5 МГц) та конвексним (7 МГц) датчиками з блоком кольорової допплерометрії.

Мікробіологічне дослідження складалося з оцінки результатів бактеріоскопії й бактеріологіч­ного методу. Матеріал піхвового, цервікального та уретрального вмісту паралельно засівали на поживні середовища стандартного набору і фіксували на скельцях з наступним фарбуванням їх за Грамом та Романовським-Гімзою для дослідження клітинних елементів та визначенням основних бактеріальних морфотипів (Г.И.Назаренко, 2002).

Вивчаючи гормональний стан обстежених жінок, ми застосовували радіоімунологічні методи для визначення рівнів статевих гормонів прогестерону (Пр) та естрадіолу (Е₂ ) й імуноферментні (з використанням наборів Алкор-Біо, Росія, Санкт-Петербург) – для визначення рівнів гонадотропних гормонів фолікулостимулювального гормону (ФСГ), лютеїнізувального гормону (ЛГ) у сироватці периферичної крові (Ю.А.Малова и соавт., 2006; Г.Н.Минкина, 2001). Кров для дослі­дження у всіх жінок брали в той самий час доби (з 9 до 10 години ранку).

Для вивчення реакції епітеліальних клітин на рівень статевих стероїдів засто­совували метод гормональної кольпоцитології (Н.М.Подзолкова, 2006). Проводили морфологічну характеристику парабазальних (ПБ), проміжних (ПР) та поверхневих (ПВ) клітин, кількісний аналіз їхнього співвідношення (визначення КПІ – каріопікнотичного індексу, ІЗ – індексу зрілості та ЕІ – еозинофільного індексу).

Концентрації імуноглобулінів (IgIg) класів А, М, G і sIgA у змивах секрету з цервікального каналу шийки матки визначали методом простої радіальної імунодиффузії за Mancini et al. (1965) зі стандартними вітчизняними антісироватками до IgIg відповідих класів. Окремо ставили реакцію з антісироватками до sIgA.

Патогістологічні дослідження матеріалу проводили за допомогою загальноприйнятих методів фарбування препаратів гематоксиліном-еозином та пірофуксином за Ван-Гізоном. Для імуногістохімічних досліджень застосований непрямий стрептавідин-пероксидазний метод виявлення канцерембріонального антигену (СЕА) та антигену (Apo-1/CD95) Fas (Ю.Г.Антипкин, Т.Д.Задорожная, 2007).

Результати досліджень та їх обговорення. Зважаючи на той факт, що етіопатогенез даного захворювання, як і ендометріозу загалом, остаточно не вивчений (Я.А.Гончарова, Е.В.Коханевич, 2002; А.Ф.Куперт, 2001; N.Koyama et al., 1998), ми вирішили передусім дослідити стан соматичного та репродуктивного здоров’я хворих із субепітеліальним ЕШМ.

Усі хворі, які перебували під нашим наглядом, – це жінки репродуктивного й активного працездатного віку (від 22 до 43 років). ЕШМ переважно був діагностований у пацієнток після 30 років життя (більше 80% хворих). Ці хворі мали досить високий інфекційно обтяжений анамнез за частотою дитячих інфекцій (26,0% ). З екстрагенітальних захворювань переважає ендокринна патологія: ожиріння (20,0% ), дифузний еутиреоїдний зоб (27,0% ), анемія (8,0% ), хвороби серця (10,0% ) й гіпертензія (12,0% ). Переважання серед соматичної патології ендокринної вказує на наявність у цієї категорії пацієнток ендокринопатій.

Вивчення особливостей гінекологічного анамнезу в пацієнток із ЕШМ показало, що велике значення в етіопатогенезі субепітеліального ЕШМ має несвоєчасний початок менструацій (раннє і пізнє менархе – 55,0% випадків) і порушення менструального циклу (нерегулярні менструації – 44,0% ). Клінічними проявами екзоцервікального ендометріозу і генітальний ендометріоз (аденоміоз) є висока частота альгоменореї (56,0% ) і кровомазань (30,0% ) у перед- та постменструальному періоді. Хворі на субепітеліальний ендометріоз досить часто страждають синдромом передменструального напруження і порушеннями сексуальної функції (25,0% і 55,0% відповідно).

Без сумніву, провідне місце в етіопатогенезі субепітеліального ЕШМ належить штучним абортам (більше 80,0% хворих), мимовільним викидням (16,0% ) та запальним захворюванням жіночих статевих органів (близько 70,0% хворих). Це ми трактували як провідне значення травмування (механічна, запальна травма та ін.) епітелію шийки матки та гормональних порушень (мимовільні викидні) в етіопатогенезі ЕШМ. Ендометріоз інших локалізацій діагностовано у більш ніж третини хворих з ЕШМ.

Доброякісні та передпухлинні захворювання шийки матки в анамнезі були приблизно у 80% хворих із субепітеліальним ЕШМ і тільки у 24,0% здорових жінок.

Вивчено також акушерський анамнез у пацієнток із субепітеліальним ЕШМ і зроблено висновок про те, що у хворих із субепітеліальним ЕШМ мають місце троє і більше пологів (30,0% ), ускладнені пологи (40,0% ) та оперативні розродження через природні статеві шляхи (акушерські щипці, вакуум-екстрація плода) – 14,0% , проти 2,0% у здорових жінок.

За даними багатьох дослідників (В.І.Грищенко, М.О.Щербіна, Л.В.Потапова Л.В., 1997; В.О.Каверина, 2002), вірогідно простежується залежність виникнення ЕШМ від перенесених хірургічних втручань (діатермоелектрокоагуляції, гістеросальпінгографії та пластичних операцій на шийці матки), травм шийки матки під час пологів і абортів; від стресів і запальних захворювань.

Ми спробували також визначити залежність ЕШМ від наявності інвазивних маніпуляцій на шийці та тілі матки. За нашими даними, захворювання шийки матки були у 80% хворих. Серед застосованих методів частіше за все розвиток ЕШМ спричиняє електрокоагуляція – близько 90% випадків.

На нашу думку, подальшого дослідження потребують питання стану репродуктивних органів (матки, ендометрію) у хворих на субепітеліальний ЕШМ за даними ультразвукових та морфологічних методів дослідження. У пацієнток із субепітеліальним ЕШМ діагностована сполучна генітальна патологія (у 47,0% випадків). У структурі патології матки аденоміоз переважав над лейоміомою матки (відповідно 34,0% і 13,0% ).

Дані ультразвукового і наступного гістологічного дослідження матеріалу після діагностичного вишкрібання стінок матки виявили гіперпластичні захворювання ендометрію в 17 (50,0% ) пацієнток з аденоміозом й у 4 (30,8% ) хворих із лейоміомою матки. Поліпи у сполученні з гіперпластичними захворюваннями ендометрію діагностовано у 7 пацієнток (14,9% ) з 47, у яких ми виявили патологію матки у сполученні з субепітеліальним ЕШМ. Висока частота виявлення гіперпластичних процесів ендометрію за наявності субепітеліального ЕШМ підтверджує провідну роль гормональних порушень в їхньому виникненні.

Ми вважали за доцільне вивчення стану гормонального гомеостазу. Дослідження на 5-7-й день менструального циклу вказували на певне зниження конце­нтрації ФСГ у хворих із ЕШМ порівняно з групою пацієнток, які увійшли до Контрольної групи (р>0,05). Слід відзначити, що, за даними наших досліджень, рівні ЛГ у сироватці крові хворих на ЕШМ були достовірно вищими, ніж у здорових жінок (р>0,05). При цьому співвідношення концентрацій ЛГ/ФСГ у Контрольній групі становить 2,2, а в групі хворих на субепітеліальний ендометріоз – 3,8, що свідчить про значні порушення продукції гонадотропних гормонів у хворих жінок вже на початку менструального циклу.

В Основній групі пацієнток ми спостерігали тенденцію до підвищення в їхній крові концентрації пролактину (12,12±2,13 нг/мл), хоча достовірних значень (р>0,05) різниця не досягала.

У пацієнток із субепітеліальним ендометріозом в овуляторну фазу ми спостерігали значне зниження концентрацій гонадотропних гормонів (ЛГ та ФСГ) порівняно зі здоровими жінками. Про відносну недостатність естрогенової фази менструального циклу свідчить також співвідношення ЛГ/ФСГ: у хворих Основної групи вона більша (3,8) порівняно із Контрольною групою (2,2).

Концентрація пролактину в хворих на субепітеліальний ендометріоз на
12-14-й день менструального циклу була також незначно підвищеною порівняно з жінками у Контрольній групі.

Найвираженіші зміни концентрацій гонадотропних гормонів у хворих із субепітеліальним ЕШМ ми виявили у прогестеронову фазу менструального циклу. Різниця у концентраціях ЛГ у здорових жінок і у хворих із ЕШМ (відповідно 10,12±0,27 ІU/L 17,38±1,52 ІU/L) має достовірні (р<0,05) значення. Ми також спостерігали підвищення співвідношення ЛГ/ФСГ у пацієнток Основної групи порівняно з групою контролю (3,4 і 2,2 відповідно).

За нашими даними, у першу фазу менструального циклу відсутні достовірні зміни у продукції статевих гормонів. На 12-14-й день менструального циклу характерним для пацієнток із ЕШМ є достовірне зниження концентрації прогестерону (р<0,05). Про значний дефіцит прогестерону в хворих із субепітеліальним ЕШМ свідчить значна різниця у показниках співвідношення Е₃ /Пр між пацієнтками Контрольної й Основної груп (відповідно 169,3 і 303,2).

У прогестеронову фазу в хворих із субепітеліальним ЕШМ наявна абсолютна недостатність прогестерону (р<0,05) й підвищена продукція естрадіолу. Співвідношення Е₂ /Пр становить 16,9 у Контрольній групі і 101,1 в Основній групі пацієнток, що відповідає різниці між групами майже у 6 разів (табл. 1).

Таблиця 1

Концентрації статевих гормонів у сироватці крові на 21-24 дні менструального циклу

Примітка. * – відмінність показників достовірна порівняно з Контрольною групою (р<0,05).

Після вивчення стану гормонального гомеостазу ми вирішили визначити, як його зміни відбиваються на органах-мішенях (шийка


8-09-2015, 22:00