ДУ «ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ»
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
БУЛАВЕНКО ОЛЬГА ВАСИЛІВНА
УДК 618.11-008.64:618.111:616-071:616-008
недостатність лютеїнової фази: клініка,
діагностика та лікування
14.01.01 – акушерство та гінекологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ – 2008
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність дослідження . Недостатність лютеїнової фази (НЛФ) менструального циклу – одне з серйозних порушень репродуктивного здоров’я жінок, яке, незважаючи на зростаючу актуальність, залишається дискусійним. Частота НЛФ серед причин безплідності за даними різних авторів становить від 15% до 25,2% (Юзько О.М., 2007; Leung P. et al., 2006; Stocco C., 2007), а у жінок зі звичним невиношуванням - діагностується в 85% випадків (Сидельникова В.М., 2002; Niswender G.D., 2002). На сьогоднішній день відсутні дані про поширеність НЛФ та її місце в структурі безплідності і невиношування. Також не досліджено вікові особливості розвитку НЛФ, хоча деякі автори (Olive D.I., 2005)вказують на наявність фізіологічної НЛФ в критичні періоди репродуктивного віку при становленні та інволюції репродуктивної функції.
Існують поодинокі повідомлення щодо зміни тривалості менструального циклу у жінок з НЛФ (Татарчук Т.Ф., 2004; Castelbaum A., 2002), однак не описані її клінічні прояви, що не дозволяє проводити своєчасне адекватне обстеження даного контингенту жінок з метою попередження в них порушень репродуктивного здоров’я.
Досі не має консенсусу відносно поняття, тригерних факторів розвитку, діагностичних критеріїв та методів корекції НЛФ, незважаючи на те, що даний стан є однією з найбільш поширених форм дисфункції яєчників (Венцківський Б.М., 2006; Castelbaum A., 2002). Розвиток новітніх технологій та вдосконалення методів діагностики дозволили виявити багаточисельні складні механізми контролю фоллікуло- та лютеогенезу, а також секреторні зміни в ендометрії (Niswender G.D., 2002; Stocco C. et al., 2007), однак існуючі дані щодо механізмів розвитку НЛФ залишаються суперечливими.
На сьогодні питання порушення та відновлення рецепції ендометрію до стероїдів при різних фізіологічних та патологічних станах репродуктивної системи вивчаються досить активно, однак, публікацій, що висвітлюють результати порівняльних досліджень експресії рецепторів до статевих стероїдних гормонів та факторів росту при НЛФ досить нечисленні, і носять дискусійний характер (Devoto L. et al, 2002; Tabibzadeh S., 2002). Результати дослідження експресії антигенів TGF-в, TNF-б та тромбоспондину при НЛФ в доступній літературі взагалі відсутні. Недостатньо описані ультразвукові параметри оцінки стану яєчників та ендометрію при НЛФ та не визначені принципи їх моніторингу в ході лікування цієї патології.
Таким чином, на даний час немає чітко визначених критеріїв діагностики, факторів ризику виникнення НЛФ, і, відповідно, не розроблені принципи проведення профілактичних заходів. Залишається предметом дискусії тактика лікування даної патології (Вовк И.Б., 2001, Прилепская В.Н, 2004, Messinis I.E. et al., 2001,). Так, одні автори (Friedler S. et al. 2007) надають перевагу мікронізованому прогестерону, інші – пероральному застосуванню гестагенів (Маркин Л.Б., 2006; Wren B.G., 2000; Bourgain C., 2003). В той же час відсутні рекомендації щодо проведення комплексних заходів, котрі спрямовані не лише на усунення гестагенної недостатності, але й на корекцію інших порушень гомеостазу в організмі. Це зумовлює доцільність поглибленого вивчення особливостей патогенезу та морфофункціональних змін в репродуктивній системі жінок з НЛФ з метою подальшого вдосконалення методів профілактики та корекції порушень репродуктивного здоров’я.
Зв’язок роботи з планом наукових праць установи. Дисертаційне дослідження є фрагментом планових науково-дослідних робіт Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова «Прогнозування, профілактика та лікування морфофункціональних порушень у жінок з ускладненим перебігом вагітності та обмеженим соматичним та гінекологічним анамнезом» (№ державної реєстрації 0106U000258).
Мета дослідження: обґрунтування системи надання лікувально-профілактичної допомоги жінкам з недостатністю лютеїнової фази менструального циклу шляхом розробки алгоритму діагностики, принципів і методів її профілактики та лікування на основі встановлення взаємозв’язків гормонального гомеостазу, стану центральної та вегетативної нервової систем, ультразвукових характеристик та особливостей ангіогенезу матки та яєчників, а також морфофункціонального стану ендометрію.
Завдання дослідження:
1. Встановити місце НЛФ в структурі причин неплідності та невиношування.
2. Проаналізувати клінічні прояви НЛФ у жінок різних вікових груп.
3. Дослідити особливості гормонального гомеостазу у жінок з НЛФ у різні вікові періоди.
4. Оцінити ультразвукові особливості структури ендометрію, яєчників та стан регіональної гемодинаміки у даного контингенту жінок.
5. Провести порівняльну характеристику морфофункціональних особливостей та стану рецепції ендометрію в середню лютеїнову фазу у жінок з НЛФ та у здорових.
6. Виявити особливості функціонального стану центральної і вегетативної нервової системи та проаналізувати їх взаємозв’язок з показниками стрес реалізуючої системи (КРГ, АКТГ, кортизол, пролактин).
7. Визначити фактори ризику розвитку НЛФ і розробити математичну модель прогнозування її виникнення.
8. Розробити комплекси лікування різних клініко-патогенетичних варіантів НЛФ та провести їх клінічну апробацію.
Об'єкт дослідження – недостатність лютеїнової фази менструального циклу у жінок репродуктивного віку.
Предмет дослідження – клінічні прояви, гормональний гомеостаз, стан центральної та вегетативної нервової системи, ультразвукові характеристики та особливості ангіогенезу яєчників та матки, морфофункціональний стан ендометрію.
Методи дослідження – клінічні, біохімічні, інструментальні, морфологічні та імуногістохімічні – для визначення морфофункціонального стану ендометрію та функціонального стану яєчників; імуноферментні та радіоімунні – для визначення гормонального гомеостазу у жінок; математично-статистичні – для обробки отриманих результатів та побудови моделі.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше обґрунтовано виділення п’яти провідних етіопатогенетичних варіантів НЛФ: трьох, що зумовлені екстрагенітальними порушеннями (тиреоїдна дисфункція, гіперпролактинемія та інсулінрезистентність з гіперандрогенією) та двох, що спричинені оваріальною дисфункцією (нормогонадотропною, переважно стресіндукованою та гіпергонадотропною, переважно як наслідок запальних процесів та виснаження фолікулярного апарату яєчників). Вперше описано клінічні прояви НЛФ, встановлено їх вікові особливості та виявлена їх однотипність незалежно від етіопатогенетичного варіанту НЛФ.
Шляхом системної оцінки показників карбогідратного метаболізму та функціонального стану яєчників вперше обґрунтовано виділення овуляторної форми полікістозу яєчників як окремого етіопатогенетичного варіанту НЛФ.
Вперше на основі багатофакторного аналізу стану центральної та вегетативної нервової системи та показників гормонального гомеостазу (АКТГ, КРГ, кортизол, ФСГ, ЛГ, пролактин, прогестерон) доведена роль стресу в ґенезі НЛФ.
На підставі виявленої симпатикотонії, зниження кровотоку в оваріальних та маткових судинах, а також підвищення вмісту в ендометрії антиангіогенних факторів (тромбоспондин, TGF-в, TNF-б) доведена роль ангіоспазму як однієї з ключових ланок патогенезу НЛФ та обґрунтована доцільність системної вазокорекції в комплексному лікуванні даної патології.
Вперше, на основі виявлення високої експресії та розповсюдженості антигенів до тромбоспондину в ендометрії, наявності вогнищ стромальної гіперплазії на тлі десинхронізації ендометрію, зокрема в пізньому репродуктивному віці, сформована концепція про НЛФ, як фактор ризику розвитку гіперпроліферативної патології ендометрію.
Вперше сформована математична модель прогнозування розвитку НЛФ та встановлені фактори ризику розвитку даної патології. Обґрунтована доцільність двохетапного лікування НЛФ, першим етапом котрого є етіотропна терапія, а другим – призначення індивідуального комплексу диференційованих патогенетично обґрунтованих заходів, що спрямовані на відновлення повноцінного лютеогенезу.
Практичне значення отриманих результатів. Створено алгоритм діагностики провідного етіопатогенетичного варіанту НЛФ та моделі прогнозування розвитку недостатності лютеїнової фази циклу, що дає можливість вчасно формувати групи ризику виникнення цього патологічного стану і проводити індивідуалізовані профілактичні заходи, розроблені з урахуванням механізмів його розвитку. Виявлено особливості гормональних змін у жінок з НЛФ, які обумовлюють необхідність індивідуального вибору корекції порушень гормонального гомеостазу при різних етіопатогенетичних варіантах НЛФ.
Обґрунтована доцільність та розроблено схеми застосування адаптогенів в комплексній терапії НЛФ, що значно підвищує ефективність лікування та знижує рівень психологічної дезадаптації пацієнток. Розроблено принципи диференційованого вибору гормональних препаратів у жінок з НЛФ.
Особистий внесок здобувача. Самостійно проводилось клінічне обстеження хворих з застосуванням методів УЗД, кольпоскопії, забір матеріалу для бактеріологічних, ендокринологічних, біохімічних, морфологічних та імуногістохімічних досліджень, оцінювався психоемоційний стан пацієнток з застосуванням психодіагностичних методик.
Проводилось анкетування жінок, створення алгоритмів та моделей для прогнозування НЛФ, проведено статистичну обробку даних із застосуванням комп’ютерних програм та узагальнення отриманих результатів.
Особисто розроблені схеми диференційованого лікування та здійснена їх наступна клінічна апробація.
Узагальнено, проаналізовано та викладено отримані результати, сформульовано висновки, обґрунтовано практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на: науково-практичній конференції «Фармакологические особенности и клинические аспекты применения прогестинов при прогестерон-дефицитных состояниях у женщин» (Київ, 2002), ХІІ з’їзді акушерів гінекологів України «Репродуктивне здоров’я в ХХІ столітті» (Донецьк, 2006), науково-практичній конференції «Здоровое развитие – ради будущих поколений» (Київ, 2006); III Міжнародних Пироговських читаннях (Вінниця, 2006), семінарі „The Luteal phase and beyond in infertility” (Утрехт, Нідерланди 2006), науковій конференції студентів та молодих вчених «Молодь та медична наука на початку ХХІ століття» (Вінниця, 2006), науково-практичній конференції „Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Судак, 2007), конференції „Досягнення та перспективи репродуктивних технологій у лікуванні безпліддя” (Київ, 2007), конференції „Актуальні проблеми ендокринної гінекології” (Київ, 2008).
Результати дослідження використовуються в практичній роботі гінекологічних відділень та жіночих консультацій № 1 та №2 м. Вінниці, Центру матері та дитини (м. Вінниця), гінекологічному відділенні обласної лікарні ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця), гінекологічних відділеннях клінічних лікарень № 9 та №16 (м. Київ), Центрі репродуктивної медицини „Ремеді” (м. Одеса та м. Вінниця).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 31 наукова праця, у тому числі: 1 глава у монографії; 23 – у наукових фахових виданнях, що рекомендовані ВАК України; 1 патент України на винахід; 6 ‑ у матеріалах та тезах наукових конференцій.
Структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 341 сторінці і складається із вступу, огляду літератури, загальної методики і основних методів дослідження, 7 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку літературних джерел. Робота ілюстрована 93 рисунками, що займають 39 сторінок машинопису та 81 таблицею, що займають 42 сторінки машинопису. Список літературних джерел містить 462 роботи вітчизняних та зарубіжних авторів, що займають 40 сторінок.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проведено ретроспективний аналіз 1827 амбулаторних карток жінок репродуктивного віку з безпліддям (732 картки) та зі звичним невиношуванням (1095 карток) в анамнезі. В подальшому на основі аналізу кривих базальної температури, вмісту прогестерону в сироватці крові в лютеїнову фазу циклу та ультразвукової оцінки стану ендометрію відібрано 520 жінок (з них 180 з безпліддям та 340 зі звичним невиношуванням), які підлягали детальному обстеженню протягом трьох менструальних циклів. В результаті цього діагноз НЛФ був підтверджений у 342 жінок (118 з безпліддям та 234 зі звичним невиношуванням), що склали основну групу дослідження та були розподілені за віком на 3 групи: І група – 90 пацієнток раннього репродуктивного віку (18-24 роки), ІІ група – 147 жінок активного репродуктивного віку (25-34 роки) та ІІІ групу склали 105 жінок пізнього репродуктивного віку (35 та більше років). Контрольна група включала в себе 112 практично здорових жінок репродуктивного віку без соматичної та гінекологічної патології з тривалістю лютеїнової фази більше 11 діб та нормальним рівнем прогестерону, які також були розподілені за віком – Ік, ІІк та ІІІк.
Обстеження жінок проводилось на базі центрів репродуктивної медицини „REMEDI” (м. Одеса та м. Вінниця), Клініки „ИСИДА – IVF” (м. Київ), жіночої консультації №2 м. Вінниці та Центру планування сім’ї Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І.Пирогова, клінічних лікарень № 9 та №16 м. Києва. Основним джерелом інформації, окрім облікової медичної документації, була спеціально розроблена анкета, що передбачала поглиблене вивчення соціального, психосоматичного, гінекологічного та ендокринного статусу обстежених жінок, морфофункціональних особливостей ендометрію та яєчників.
Обстеження жінок проводилося з урахуванням п’ятиланцюгової системи регуляції репродуктивної функції (кора головного мозку-гіпоталамус-гіпофіз-яєчники-матка).
Загальне обстеження пацієнток проводилось з визначенням антропометричних даних – росту, ваги, та обчислення індексу маси тіла (ІМТ) – співвідношення маси тіла в кілограмах і довжини тіла в метрах, зведеної в квадрат. Вміст жирової тканини визначали методом біоімпедансного аналізу (Kottler D., 1997) за допомогою вагів Tanita-TBF-543. Ріст волосся оцінювали на 11 ділянках тіла в балах за шкалою Феррімана-Галвея (1961).
Об’єм менструальних крововтрат оцінювали за допомогою методу візуальної оцінки, що запропонований Янсенем (клінічні протоколи). Дослідження психологічного статусу проводили шляхом визначення рівня особистісної та реактивної тривожності за шкалами С.Д. Спілбергера (1978). Для визначення емоційного стану у жінок обстежених груп та їх самооцінки використовували методику САН (Самопочуття ‑ Активність – Настрій). Стан вегетативної нервової системи (ВНС) оцінювався за допомогою системи експрес-аналізу варіабельності серцевого ритму «Кардіо-Спектр» (АОЗТ «Солвейг»).
Для клінічної оцінки гормональної функції яєчників та підтвердження факту овуляції протягом трьох менструальних циклів використовували тести функціональної діагностики.
Для визначення гормонів використовувався імуноферментний та радіоімунний методи. Базальні рівні фолікулостимулюючого (ФСГ), лютеїнізуючого (ЛГ) гормонів, естрадіолу та пролактину, визначалися на 2-4 день менструального циклу. Рівень прогестерону визначали двічі з інтервалом в один день в середню лютеїнову фазу, починаючи з 7 дня від становлення факту овуляції або 8 дня від піку ЛГ. Пік ЛГ гормону встановлювали за допомогою тест-смужок SOLO mini з точністю 99,9%.
Рівень адренокортикотропного гормону (АКТГ), ДГЕА, ДГЕАС, кортизолу та кортикотропін-рилізінг гормону визначали в плазмі крові за допомогою методу імуноферментного аналізу. Таким же чином визначали рівень тиреотропного гормону (ТТГ), трийодтиронину (Т3 ) та тироксину (Т4 ).
Стан карбогідратного метаболізму визначали за рівнем глюкози натще, рівнем С-пептиду та проводили тест толерантності до глюкози.
Функціональний стан матки та яєчників оцінювали за допомогою сонографічного дослідження разом з доплерівським картуванням, яке проводилося на апараті Voluson-730 pro з використанням абдомінального та вагінального трансдьюсерів відповідно фазам менструального циклу (на 5-6 день, на 12-14 день, та тричі після підтвердження факту овуляції в лютеїнову фазу). Характер кровотоку в спіральних артеріях визначався в пізню проліферативну фазу менструального циклу та оцінювався за класифікацією Апплебаума (1993).
Кровообіг в маткових артеріях оцінювався тричі: протягом проліферативної фази, напередодні овуляції та в середині лютеїнової фази шляхом вимірювання індексів резистентності (ІР) та пульсаційних індексів (ІП).
З метою оцінки рецептивності матки, в середині лютеїнової фази проводилось визначення її біофізичного профілю за бальною шкалою Апплебаума (1995). Основою метода є оцінка суми показників ультразвукового та допплерівського дослідження. Визначалися: 1) товщина ендометрію; 2) поділ ендометрію на шари; 3) скорочення міометрію; 4) ехогенність міометрію; 5) кровоток в матковій артерії (індекс пульсації); 6) кровоток в ендометрії та 7) кровоток в міометрії в В-режимі.
Морфологічний стан ендометрію оцінювали за комплексним гістологічним, гістохімічним, морфометричним та імуногістохімічним дослідженням біоптатів ендометрію на 7 добу після овуляції або 8 добу після піку ЛГ, а також від жінок групи порівняння (без гінекологічної та соматичної патології), що отримували штриховими зішкрябами ендометрію та методом аспіраційної біопсії.
Експресію антигену TNF-б, TGF-B, рецепторів естрогенів, прогестерону, тромбоспондину та інтерлейкіну-4 визначали непрямим стрептавідин-пероксидазним методом. Всі мікрофотографії виконані за допомогою фотоцифрової апаратури Olympus DP50 і зберігаються в базі даних. Морфологічне та морфометричне дослідження препаратів проведено на базі морфологічної лабораторії Інституту педіатрії, акушерства і гінекології (зав. відділом доктор медичних наук, професор Задорожна Т.Д.) та кафедрі патологічної анатомії ВНМУ ім. М.І. Пирогова (зав. кафедрою, доктор медичних наук, професор Біктіміров В.В.).
Для аналізу ролі окремих факторів ризику у виникненні НЛФ ми використали логістичну регресію. Основне рівняння логістичної регресії для такого плану має вигляд:
Prob(Y=1)=(1+Exp(-(b0 +b1 x 1 +b2 x 2 +…+bp x p )))-1
Prob(Y=0)=1 - Prob(Y=1),
де х – незалежні змінні (фактори ризику, діагностичні дані),
Y-бінарна залежна змінна,
Prob(Y=1)-функція вірогідності того, що Y приймає ціле значення 1,
Prob(Y=0)-функція вірогідності того, що Y приймає ціле значення 0,
Exp – експонента,
bі – коефіцієнт регресії на і-й змінній.
Знаходження параметрів моделі здійснювалось на основі методу максимальної правдоподібності за методом квазі-Ньютона з функцією втрат виду
å [YlnŶ+(1-Y)ln(1-Ŷ)], де
Y- виникнення НЛФ,
Ŷ- модельна оцінка вірогідності виникнення НЛФ.
Оцінка параметрів моделі, як і тестування гіпотез щодо їх властивостей здійснювалось в середовищі пакету Mathcad 2000 Professional s/n EN902006DS2125B (персональна версія, ліцензована Dan Kirshner & Oleksandr Ocheredko, US).
Отримані дані опрацьовані з використанням класичних методів варіаційної статистики, при груповому порівнянні відносних та середніх величин використаний критерій Стьюдента з поправкою Бонферроні. Ефекти вважали достовірними при р<0,05. Кореляційний зв’язок оцінений за коефіцієнтом Пірсона.
Результати дослідження та їх обговорення.
При проведенні ретроспективного аналізу на етапі формування груп виявлено, що питома вага НЛФ в структурі невиношування складає 21,36%±2,68%, а в структурі безпліддя – 16,12%±3,38%.
Проведений анамнестичний аналіз показав, що жінки з НЛФ достовірно частіше вказували на ранній або пізній початок менархе та більш тривалий термін його встановлення (1,5-3 роки). Так, на пізнє менархе (після 16 років) вказували 17 жінок І групи (18,88%±4,12%), 26 жінок ІІ групи (17,68%±3,15%) та 19 жінок ІІІ групи (18,10%±3,76%), що вірогідно вище за показники у здорових жінок контрольної групи (відповідно 0%±0,09%, 2,22%±1,39% та 0%±0,09%, р<0,05). Крім того, жінки основної групи частіше вказували на наявність стресових ситуацій та соматичних захворювань в період становлення менструальної функції. Так, стресові ситуації в цей період відмічали 38 жінок (42,22%±5,21%) раннього репродуктивного віку, 65 жінок (44,21%±4,10%) активного репродуктивного віку та 46 жінок (43,8%±4,84%) пізнього репродуктивного віку, що достовірно перевищувало відповідно показники у здорових жінок (18,75%±3,69%, 24,44%±4,06% та 20,0%±3,78%, р1-4,2-5,3-6
<0,05). Соматичні захворювання в період пубертату мали місце у 39 (43,3%±5,22%) жінок раннього, 63 (42,85%±4,08%) – активного та 48 (45,71%±4,86%) – пізнього репродуктивного віку з НЛФ, що вірогідно перевищувало показники груп здорових жінок (відповідно, в ранньому, активному
8-09-2015, 22:29