Контроль ефективності лікування проводився після закінчення другого етапу терапії, тобто через 6 місяців лікування. В результаті проведеного двохетапного лікування за схемою А відбувалось відновлення секреторної фази циклу (за даними біопсії) у 56%±4,48% жінок та вірогідне покращення ангіогенезу яєчників у 46,34%±4,50% пацієнтки та ангіогенезу матки у 59,34%±4,43%. Водночас, незважаючи на достовірне зниження показників індексу резистентності та зростання максимальної систолічної швидкості в преовуляторний період, ці показники ще не відповідали таким, як у здорових жінок (згідно наших, а також літературних даних, в нормі в периовуляторний період показники індексу резистентності становлять 0,44±0,001, а максимальна систолічна швидкість - 17,47± 0,027 см/с).
Дані результати також підтверджуються і ультразвуковими характеристиками в середину лютеїнової фази, де також спостерігалось вірогідне покращення показників індексу резистентності, максимальної систолічної швидкості перифолікулярного кровотоку, а також покращення показників кровотоку гілок маткових артерій, однак середні показники біофізичного профілю матки не перевищували 18 балів, хоча і спостерігалось вірогідне покращення показників з 15,4±0,3, 15,5±0,026, 15,36±0,025, 15,4±0,023, 15,28±0,012 та 15,26±0,014 відповідно в групах А1, А2, А3, А4, А5 та А6 до 17,7±0,02, 17,71±0,023, 17,85±0,018, 17,84±0,012, 17,61±0,015 та 17,71±0,018 балів після двохетапного лікування (р<0,05).
Аналізуючи отримані результати застосування терапії комплексу А, та порівнюючи його ефективність з традиційною схемою лікування (група порівняння, дідрогестерон 3 місяці), нами відмічено вірогідне зростання кількості жінок з відновленням лютеїнової фази циклу за результатами морфологічного дослідження ендометрія з 41%±6,30% в групі порівняння до 56%±4,48% при використанні комплексної терапії етіопатогенетичного лікування на І етапі та проведенні стандартної терапії дідрогестероном на ІІ етапі, а також за результатами доплерометричного дослідження кровопостачання яєчників та ендометрію – покращення кровопостачання у 31,15%±5,93% жінок в групі порівняння та 46,34%±4,50% при використанні комплексу терапії А (р<0,05).
З метою вдосконалення гормональної корекції нами запропоновано алгоритм лікування В, згідно якого ми вважаємо доцільним врахування етіопатогенетичного чинника при виборі комплексної терапії не лише на І етапі терапії, але й на етапі прегравідарної підготовки. Комплекс В на І етапі терапії був ідентичним комплексу А. На ІІ етапі лікування ми продовжували враховувати ланки патогенезу конкретного варіанту НЛФ (табл. 7).
Аналізуючи недостатню ефективність щодо відновлення кровопостачання яєчників та ендометрію при проведенні комплексної терапії А, а також доведену нами роль ангіоспазму в ґенезі неповноцінних/нерівномірних секреторних змін, всім пацієнткам було призначено вазоактивний препарат з антитромботичними властивостями (актовегін 1 т х 3 рази в день).
Індивідуальна гормональна та патогенетична корекція на ІІ етапі для 158 пацієнток з НЛФ по підгрупах була наступною. Схема В1 включала вобензим 5 т х 3 рази в день, дідрогестерон 10 мг х 2 рази з 16 по 25 день МЦ 3 міс. Схема В2 складалась з циклодінону 1т х 3 рази 3 міс, крінону інтравагінально з 16 по 25 день МЦ 3 міс, трибестану 1 т х 3 рази 3 міс. Схема В3 включала призначення вобензиму 5т х 3 рази 3 міс та крінону інтравагінально з 16 по 25 день МЦ 3 міс. За схемою В4 пацієнтки отримували гомеопатичний препарат мукоза 2,2 мл в/м на 5, 8, 10, 12 та 15 день МЦ, та препарат, що містить 2 мг 17-в естрадіолу та 10 мг дідрогестерону (фемостон 2/10).
Схема В5 складалась з фітоестрогену феміналу 1 т х 3 рази 3 міс., оваріуму композитуму 2,2 мл в/м на 5, 8, 10 та 12 день МЦ 3 міс. та дідрогестерону з 16 по 25 день МЦ 3 міс. Схема В6 включала призначення вобензиму 5 т х 3 рази 1 міс., препарату, що містить 1 мг 17-в естрадіолу та 10 мг дідрогестерону (фемостон 1/10) та геларіуму гіперікуму 1 т х 3 рази 3 міс.
Кількість пацієнток по підгрупах В1, В2, В3, В4, В5 та В6 відповідно становила 14, 43, 29, 31, 23 та 18 жінок. При оцінці клінічної ефективності методів лікування ми порівнювали результати застосування комплексу А з результатами застосування комплексу В (табл. 8).
Аналіз динаміки клінічних проявів (мастодинія, масталгія, галакторея) показав високу ефективність як комплексної терапії за схемою А, так і комплексної терапії за схемою В. Однак, вдосконалена диференційована двохетапна терапія за схемою В була набагато ефективнішою щодо відновлення секреторної фази циклу (у 86,0%±2,76% проти 56,0%±4,48% при застосуванні комплексу А та 41,0%±6,30% при використанні стандартної терапії) та відновлення ангіогенезу як в яєчниках (81,64%±3,08% проти 46,34%±4,50% та 31,15%±5,93% відповідно схема В, схема А та стандартна терапія, р<0,05), так і в матці (84,17%±2,90%, 59,34%±4,43% та 39,35%±6,25% відповідно схема В, схема А та стандартна терапія, р<0,05).
При використанні комплексу В відмічалась найвища частка жінок з відновленням секреторного ендометрію, при цьому показник кількості цих пацієнток вірогідно перевищував не лише відповідний показник в групі стандартної терапії, але й в групі жінок, що отримували двохетапну комплексну терапію А (86%±2,76% в групі В проти 56%±4,48% в групі А та 41%±6,30% в групі порівняння, р1-2,1-3,2-3 <0,05).
Слід відмітити, що до лікування відсутність кровотоку в гілках спіральних артерій реєструвалась у 56(45,5%±4,49%) з 123 пацієнток, що отримували комплексну терапію А та у 65(41,13%±3,91%) з 158 жінок, яким призначалось лікування за схемою В, тоді як після ІІ етапу терапії відсутність кровотоку в спіральних артеріях реєструвалась у 50(40,65%±4,43%) з 123 пацієнток підгруп А та 25(15,82%±2,90%) з 158 пацієнток підгруп В.
Отриманий клінічний ефект двохетапного лікування підтверджується і динамікою показників, що відображають типи кровопостачання ендометрію. Позитивна динаміка визначених при доплерографії показників маткового кровообігу відмічалась при лікуванні у всіх групах жінок. Однак у жінок, що отримували стандартну терапію, залишалась низькою частка жінок з кровотоком 4 типу (13%±4,31%), в той час як у пацієнток, що отримували в якості лікування комплекс А – 20%±3,61%, а комплекс В – 26%±3,49%. Також в групі жінок, що отримували комплексну терапію за схемою В, відмічалось вірогідне зниження частки жінок з 2 типом кровопостачання ендометрію (з 22%±3,30% до 7%±2,03%; р<0,05) та значне зменшення пропорції жінок з 1 типом кровопостачання ендометрію (з 16%±2,92% до 7%±2,03%).
Призначене лікування було високоефективним не лише по відношенню до нормалізації циклу та відновлення секреторних змін в ендометрії. Корекція гормонального дисбалансу та психопатологічних зрушень призвела до нормалізації статевого життя, стабілізації стану центральної та вегетативної нервової систем.
При визначені динаміки рівня реактивної тривожності в ІІ фазу менструального циклу (за шкалою Спілбергера) виявлено, що в усіх жінок, які отримували диференційовану терапію (як комплексу А, так і комплексу В) наприкінці лікування цей показник відповідав низькому рівню. А обчислення індексу Кердо показало стабілізацію стану вегетативної нервової систем та зростання питомої частки жінок з ейтонією (до 61%±4,40% в комплексній терапії А та до 73%±3,53% в комплексній терапії В).
Висока ефективність розроблених індивідуальних комплексів лікування з використанням преформованих фізичних чинників обумовлена взаємопотен-ціюючою дією гормональних, негормональних та фізіотерапевтичних засобів на ендокринний стан, систему кровозабезпечення матки та яєчників, а також на стан центральної та вегетативної нервової системи.
ВИСНОВКИ
В дисертаційній роботі науково обґрунтовано вирішення проблеми зменшення частоти недостатності лютеїнової фази у жінок репродуктивного віку шляхом розробки диференційованих методів їх лікування на основі вивчення гормонального гомеостазу, сонографічного дослідження, імуногістохімічного дослідження морфо-функціонального стану ендометрію, а також стану центральної та вегетативної нервової системи.
1. Недостатність лютеїнової фази циклу – це поліетіологічне порушення функціонального стану яєчників та ендометрію, що спричиняє невиношування у кожної п’ятої жінки (21,36%±2,68%), та є причиною безплідності у 16,12%±3,38% пацієнток. Найвища питома частка цієї патології в структурі невиношування та безплідність відмічається в ранньому репродуктивному віці (відповідно 32,43%±4,93% та 30,0%±4,83%)
2. Проведені дослідження дозволили виділити окремі етіопатогенетичні варіанти НЛФ: НЛФ, як наслідок екстрагенітальної патології (на тлі тиреоїдної дисфункції, гіперпролактинемії та інсулінрезистентності з гіперандрогенією) та НЛФ, як прояв яєчникової дисфункції (нормогонадотропної та гіпергонадотропної). При цьому всім жінкам, незалежно від етіопатогенетичного варіанту притаманні симптоми відносної естрогенної домінантості, основними з яких є мастодинія (у 69,0%±2,50%), масталгія (57,89%±2,67%), набряки та затримка рідини (у 85,96%±1,88%). Менструальний цикл більшості пацієнток з НЛФ має регулярний характер з передменструальними кровомазаннями у третини жінок (38,59%±2,63%), здебільшого подовжений із збільшенням тривалості кров’яних виділень в ранньому репродуктивному віці, та переважно скорочений із збільшенням обсягу крововтрати – в пізньому.
3. Аналіз показників гормонального гомеостазу виявив, що пацієнткам з НЛФ притаманна вірогідна гіпогестагенія в лютеїнову фазу менструального циклу, при цьому у 35,38%±2,59% відмічається збільшення вмісту пролактину, у 18,71%±2,11% – гіперандрогенія, у 9,06%±1,55% – гіпотиреоз, у 10,5%±1,66% – гіперкортизолемія, та у 33,9%±2,56% – зниження індексу фертильності (ФСГ/ЛГ>1,3). Незважаючи на притаманну даній патології полікомпонентність гормональних порушень, для кожного етіопатогенетичного варіанта характерна провідна ланка гормонального дисбалансу, адекватна корекція якої відновлює гіпофізарно-яєчникову регуляцію і забезпечує адекватний лютеогенез.
4. Дослідження стану карбогідратного метаболізму показало, що у 22,22%±2,25% жінок з НЛФ виявлена інсулінорезистентність, переважній більшості з яких (84,2%±4,18%) були притаманні надмірний вміст жирової тканини та розподіл жиру за вісцеральним типом, гіперандрогенія (84,2%±4,18%), наявність мультифолікулярної структури яєчників (39,47%±5,61%), що дозволяє розглядати овуляторну форму полікістозу як один з етіопатогенетичних варіантів НЛФ.
5. Дослідження стану центральної та вегетативної нервової системи виявило, що для пацієнток з НЛФ характерним є зниження ступеня психологічної адаптації, підвищення рівня тривожності, а також десинхронізація ВНС по типу симпатікотонії, що з врахуванням притаманної даному контингенту жінок активації стресреалізуючої системи (підвищення вмісту кортизолу, пролактину, АКТГ) вказує на суттєве значення стресорного чинника в генезі даної патології.
6. Ультразвуковий аналіз перифолікулярного кровотоку виявив, що у жінок з НЛФ, на відміну від здорових, при переході від фолікулінової до лютеїнової фази не відбувається зниження величин судинного опору та зростання максимальної швидкості кровотоку в інтраоваріальних судинах домінуючого яєчника. Дослідження реґіонарної гемодинаміки матки у жінок з НЛФ виявило достовірне підвищення індексів пульсації та резистентності в усіх гілках маткової артерії в порівнянні з відповідними показниками у здорових жінок, а також відсутність кровотоку в спіральних артеріях.
7. Гістологічне дослідження біоптатів ендометрію у жінок при недостатності лютеїнової фази циклу виявило гетерогенність морфологічних змін, котрі стосуються як поверхневого маткового епітелію (дисхроноз епітелію), залозистого апарату (відсутність секреції та звуження просвіту залоз), так і стромально-судинного компоненту (недорозвинутість «клубочків», відсутність спіральних судин), а також дисбаланс рецепторної активності ендометрію (нерівномірність експресії естрогенових і прогестеронових рецепторів на тлі вираженої недостатності рецепторів до прогестерону як в залозах, так і в стромі), підвищення рівня експресії та розповсюдженості антиангіогенних факторів (TNF-б, TGF-Я, тромбоспондін) та зміною цитокінового профілю ендрометрію, що є проявом місцевої реакції на ішемію.
8. Значна питома вага дисгормональних захворювань молочних залоз у пацієнток з НЛФ (54,4%±2,69%) та виявлені на тлі неповноцінних секреторних змін ендометрію вогнища стромальної гіперплазії, а також висока розповсюдженість та експресія антигенів до тромбоспондину та TGF-в в ендометрії дає підстави припустити, що тривала гіпогестагенія при НЛФ служить підґрунтям для розвитку гіперпроліферативних естроген-залежних захворювань матки і молочних залоз і обґрунтовує доцільність її адекватної корекції не лише з метою лікування безплідності та невиношування, а й для запобігання розвитку пухлинних та передпухлинних захворювань репродуктивної системи.
9. На основі логістичної регресії встановлено, що ризик НЛФ достовірно (p<0,05) зростає із гормональними порушеннями, а саме зменшенням рівню прогестерону в першій (c2 =9,1) і другій (c2 =7,7) фазах МЦ, наявності ЗЗОТ в анамнезі (c2 =8,5), зі збільшенням рівню пролактину (c2 =7,9), зі збільшенням тривалості першої фази МЦ (c2 =7,5), із зменшенням тривалості лютеїнової фази МЦ (c2 =7,4), із відхиленнями в початку менархе (c2 =6,9), наявності мастопатії (c2 =5,9). Доведено, що погіршення кровотоку в судинах матки і додатків теж достовірно підвищує ризик виникнення НЛФ, а саме ризик збільшується зі збільшенням IП маточної артерії (c2 =6,6), зі збільшенням ІР (c2 =3,8) та зменшенням МСШ (c2 =3,1) в фолікулярній фазі, наявності паління (c2 =5,5). Вік старше 34 років суттєво (c2 =6,4) збільшує ризик розвитку НЛФ (СШ=74,5 рази). Отримані відповідні співвідношення шансів та критичні градації факторів ризику.
10. Застосування диференційованих комплексів двохетапного лікування різних етіопатогенетичних варіантів недостатності лютеїнової фази переконливо доводить їх високу ефективність, що проявляється відновленням повноцінної секреторної фази менструального циклу у 86,0%±2,74% пацієнток з настанням бажаної вагітності у третини пацієнток раннього та активного репродуктивного віку.
Практичні рекомендації
1. З метою адекватної діагностики НЛФ на етапі прегравідарного консультування необхідно обстежувати жінок на предмет виявлення проявів відносної естрогенної домінантності (мастодинія, масталгія, набряки, безсоння, втомлюваність, головний біль, алергічні прояви, переміни настрою, холодність рук та ніг, наявність ПМС тощо), а також з метою визначення етіопатогенетичного варіанту НЛФ проводити оцінку функціонального стану центральної та вегетативної нервової системи, щитоподібної залози, тест на виявлення інсулінрезистентності та визначати вміст пролактину та прогестерону в лютеїнову фазу циклу (див. схему діагностики).
2. Виходячи з результатів прогнозування, факторами ризику розвитку НЛФ слід вважати: стресові ситуації, запальні захворювання геніталій та аборти, паління, патологічне становлення менархе, неадекватні фізичні та розумові навантаження, несприятливі екологічні фактори тощо, та відносити жінок з наявністю згаданих факторів до групи, яка підлягає детальному обстеженню на предмет виявлення патології на доклінічному етапі.
3. При ультразвуковому обстеженні органів репродуктивної системи з метою адекватної діагностики НЛФ, окрім визначення розмірів жовтого тіла та товщини і структури ендометрію в лютеїнові фазу циклу, слід проводити оцінку стану регіонарної гемодинаміки та визначення біофізичного профілю матки.
4. Виходячи з виявлення при прогнозуванні факторів ризику виникнення НЛФ та доведеної ролі стресу та ангіоспазму в ґенезі цієї патології, лікування НЛФ слід проводити на тлі нормалізації режиму праці та відпочинку, дозованих фізичних навантажень і раціонального, збагаченого вітамінами та мікроелементами харчування та застосування природних факторів, спрямованих на усунення наслідків хронічного стресу.
5. Визначення етіопатогенетичного варіанту НЛФ, а також особливостей ангіогенезу яєчників та матки, обумовлюють доцільність двохетапної комплексної медикаментозної терапії з застосуванням преформованих фізичних факторів згідно алгоритму диференційованого лікування.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Булавенко О.В. Сахарный диабет и беременность / О.В. Булавенко, А.Н. Гайструк, Н.А. Гайструк // Неотложные состояния в акушерстве. - Вінниця, 2006.- С. 132-162. (Здобувачем особисто отриманий, оброблений та підготовлений до друку матеріал).
2. Булавенко О.В. Недостаточность лютеиновой фазы и репродуктивные нарушения у женщин / О.В. Булавенко, Т.Ф. Татарчук // Biomedical and Biosocial Anthropology.- 2004.- №3.- С. 14-17. (Здобувачем особисто отриманий матеріал, оброблений матеріал та описані вступ, матеріали і методи, результати і обговорення)
3. Булавенко О.В. Клинико-патогенетические варианты, диагностики и лечения дисфункциональных маточных кровотечений у женщин репродуктивного возраста / Т.Ф. Татарчук, О.І. Бодрягова, О.В. Булавенко // Здоровье женщины. - 2004. - Т.2, №18. - С. 65-73. (Здобувачем особисто проведено набір матеріалу, обробка матеріалу, аналіз отриманих даних, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку).
4. Булавенко О.В. Морфологічні критерії недостатності лютеїнової фази / О.В. Булавенко // Biomedical and Biosocial Anthropology.- 2006.- №7.- С. 184-186.
5. Булавенко О.В. Гістологічні та імуногістохімічні особливості ендометрію у жінок в лютеїновій фазі менструального циклу / О.В. Булавенко, Т.Ф.Татарчук, Т.Д. Задорожная // Здоров’я жінки. - 2007. - №3 ( 31) .- С. 114-117. (Здобувачем особисто проведено набір матеріалу, обробка матеріалу, аналіз отриманих даних, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку).
6. Булавенко О.В. Рецепторна особливість та цитокіновий профіль ендометрію при недостатності лютеїнової фази / О.В.Булавенко, Т.Ф. Татарчук, Т.Д. Задорожная // Репродуктивное здоровье женщины. - 2007.- №5 (34) .- С. 142-146. (Здобувачем особисто отриманий матеріал, оброблений матеріал, та описані вступ, матеріали і методи, результати і обговорення).
7. Булавенко О.В. Клінічні прояви недостатності лютеїнової фази у жінок в різні вікові періоди / О.В. Булавенко // Медицина сьогодні та завтра. - 2007.- №4.- С. 34-38.
8. Булавенко О.В. Прогностичне моделювання недостатності лютеїнової фази на базі логістичної регресії / О.В. Булавенко // Університетська клініка.- 2007.- Т. 3, №2.- С. 95-98.
9. Булавенко О.В. Недостатність лютеїнової фази: епідеміологічні особливості розвитку / О.В. Булавенко // Biomedical and Biosocial Anthropology. - 2008. - №10. - С. 66-70.
10. Булавенко О.В. Доплерометричні характеристики функціонального стану яєчників при недостатності лютеїнової фази / О.В. Булавенко // Здоров’я жінки. - 2008.- №1.- С.- 131-133.
11. Булавенко О.В. Цитокінсинтезуюча активність ендометрія при недостатності лютеїнової фази / О.В. Булавенко // Вісник морфології. - 2008. - Т.14, №1. - С. 36-39.
12. Булавенко О.В. Імуногістохімічна оцінка тромбоспондину ендометрія при недостатності лютеїнової фази / О.В. Булавенко, Т.Ф. Татарчук, Т.Д. Задорожная, В.В. Біктіміров // Репродуктивное здоровье женщины. - 2008.- №1.- С. 181-183. (Здобувачем особисто проведено набір матеріалу, обробка матеріалу, аналіз отриманих даних, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку)
13. Булавенко О.В. Оцінка морфо-функціонального стану ендометрія у жінок з недостатністю лютеїнової фази / О.В. Булавенко // Репродуктивное здоровье женщины. - 2008.- № 2.- С. 140-143.
14. Булавенко О.В. Особливості прегравідарної підготовки жінок з недостатністю лютеїнової фази після перенесених запальних захворювань геніталій / О.В. Булавенко, О.В. Бурлака, О.Л. Льовкіна // Буковинський медичний вісник. - 2008.- Т. 12,
8-09-2015, 22:29